組織球增生症 (Histiocytosis)
總論與分類
- 組織球增生症分為蘭格罕細胞組織球增生症 (Langerhans cell histiocytosis, LCH) 與非蘭格罕細胞組織球增生症 (non–Langerhans cell histiocytosis, N-LCH)，為一組罕見的腫瘤性與反應性疾病，特徵為骨髓系細胞 (myeloid cells) 在多種器官增生，以皮膚為好發處。
- N-LCH 再分為全身性（Rosai-Dorfman 病、噬血球性淋巴組織球增生症）與皮膚性（幼年黃色肉芽腫、良性頭部組織球增生症、成人黃色肉芽腫、丘疹性黃色瘤、廣泛性發疹性組織球瘤、播散性黃色瘤、多中心網狀組織球增生症、Erdheim-Chester 病、壞死性黃色肉芽腫等）。
表 117-1：蘭格罕細胞與非蘭格罕細胞組織球增生症的分類
蘭格罕細胞組織球增生症 (LCH)
定義與致病機轉
- 新定義為罕見、異質性的骨髓樹突狀細胞 (myeloid-dendritic cells)（多為克隆性 clonal）發炎性腫瘤 (inflammatory neoplasia)。
- 浸潤細胞為 CD1a/S100B/CD207 陽性、具腎形 (bean-shaped) 細胞核的單核細胞，類似皮膚蘭格罕細胞，但屬不成熟骨髓標記，與骨髓衍生前驅樹突狀細胞關係較近。
- 約 60% 的 LCH 帶有 BRAF（v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B）的 V600E 突變；33% 的 BRAF 野生型帶有 MAP2K1 突變，導致 MEK 與 ERK 活化。2010 年發現 BRAF-V600E 體細胞突變後確立其為克隆性腫瘤性疾病。
- 「誤導的骨髓樹突狀細胞前驅物模型」：ERK 活化發生的分化階段決定疾病範圍——在造血幹細胞/未分化細胞活化導致多系統疾病，在較分化前驅物活化僅造成多灶或單灶疾病。
圖 117-1：LCH 中報告的突變 (A) 與「誤導的骨髓樹突狀細胞模型」(B)
流行病學
- 罕見。小於 15 歲兒童年發生率約每百萬人口 0.7–4.1 例，診斷中位年齡 30.2 個月至 5.9 歲；成人每年僅 1–2 例/百萬。
- 黑人發生率較低，西班牙裔 (Hispanic) 略高。
臨床分類（新）
- 傳統四型分類（Hashimoto-Pritzker 病、嗜酸性肉芽腫、Hand-Schüller-Christian 病、Letterer-Siwe 病，合稱組織球增生症 X）已棄用。
- 新分類依器官侵犯範圍：
- 單一系統 LCH (single-system)：約 55%–65%，僅 1 個器官系統受侵（骨、皮膚、淋巴結、肺、CNS）。
- 多系統 LCH (multisystem)：超過 1 個器官系統受侵；須區分是否有高危險器官（造血系統、肝、脾）侵犯。肺已不再視為高危險器官。
皮膚表現
- 超過三分之一 LCH 有皮膚侵犯，為骨之後第二常見部位，常是最早徵象。小於 1 歲多為僅皮膚 LCH，大於 18 個月者多系統風險較高。
- 最典型：軀幹、間擦區與頭皮上小型半透明玫瑰黃色結痂丘疹或丘疹水疱，伴濕疹樣脫屑，類似念珠菌間擦疹或脂漏性皮膚炎。也可見出血性丘疹結節伴瘀點、水疱膿疱、甲侵犯（甲溝炎、甲剝離、甲下角化過度等）。
- 黏膜病灶多為結節潰瘍性（口周、生殖器周、肛周、牙齦），與外耳道中耳炎一樣與較高多系統風險相關。常被誤診為濕疹、疥瘡、水痘、脂漏性皮膚炎、念珠菌病等。
圖 117-3：廣泛性 LCH 嬰兒腹部的玫瑰黃色丘疹
非皮膚表現
- 最常侵犯骨（77%）、淋巴結（19%）、肝（16%）、脾（13%）、肺（10%）、CNS（6%）。
- 骨：好發顱骨、頜骨、股骨、肋骨、椎骨、肱骨，呈「穿鑿狀」溶骨；兒童頸椎受侵可致扁平椎；顏面骨與前/中顱窩病灶屬「CNS 風險」病灶（CNS 疾病風險增 3 倍）。
- 肝脾：膽汁鬱積與硬化性膽管炎為最嚴重併發症之一，多對化療無反應，肝移植為唯一選擇。
- 肺：成人較常見，吸菸為主要危險因子，可致自發性氣胸。
- CNS：「CNS 風險」病灶有 25% CNS 侵犯風險；尿崩症最常見。
- 內分泌：尿崩症為最常見內分泌病變；已診斷 LCH 者發展尿崩症風險約 24%，多持續不可逆。
診斷
- 基於受侵器官的臨床病理與影像特徵；組織病理為最可靠的確定診斷工具。
- 組織學：乳突真皮緻密帶狀浸潤的 LCH 細胞，卵圓形、嗜酸性細胞質、腎形（咖啡豆樣）細胞核，比淋巴細胞大 4 至 5 倍；常見明顯表皮趨向性與表皮內微膿瘍。標記 CD1a、S100B、CD207（Langerin）、fascin 陽性，stabilin-1 與 CD34 陰性。
- 伯貝克顆粒 (Birbeck granules)（網球拍狀、拉鍊樣胞器）曾為診斷黃金標準；現以 CD207 免疫染色為最敏感標記，電子顯微鏡已非必須。
預後
- 異質性疾病；多器官侵犯者最重要預後因子為最初 6 週對全身治療的反應。多中心第 III 期試驗（長春花鹼 vinblastine + 培尼皮質醇 prednisolone 治療 12 個月）顯示完全緩解、中間反應、疾病進展者 5 年存活率分別為 95%、83%、57%。
- 危險器官（肝、脾、骨髓）侵犯與不良結局相關。造血系統侵犯分輕度型（血紅素 10–7 g/dL，血小板 20,000–100,000/mm³）與重度型（血紅素低於 7 g/dL，血小板少於 20,000/mm³）。
- 小於 2 歲或肺侵犯已不再視為不良結局危險因子；尿崩症尚無證據為不良預後因子。LCH 與其他惡性腫瘤（實體腫瘤、淋巴瘤、白血病）相關。
治療
- 取決於疾病範圍、位置與年齡。侷限於骨或皮膚者通常不全身治療（「特殊部位」病灶除外，如齒突、伴脊髓內延伸的椎體病灶）。
- 皮膚侷限（兒童）：以觀察與等待 (watch-and-wait) 為最佳策略；局部類固醇療效甚微（對局部類固醇無反應為 LCH 線索）。其他局部選擇：imiquimod、tacrolimus、病灶內類固醇注射、CO2 雷射、切除。成人皮膚病灶可用氮芥藥膏 (nitrogen mustard ointment)。窄頻紫外線 B (narrowband ultraviolet B) 對丘疹與濕疹樣病灶可能有效（有結節時否）；光化學治療 (photochemotherapy) 對某些成人有效。
- 局部無效時可試全身性糖皮質素、沙利竇邁 (thalidomide，有神經毒性與疲勞；皮膚為唯一器官時不用於育齡女性)、低劑量甲氨蝶呤 (low-dose methotrexate)。一篇病例報告口服異維 A 酸 (oral isotretinoin) 1.5 mg/day 持續 8 個月達完全緩解。
- 單一骨病灶：觀察等待、單純刮除、小病灶（直徑 <2 cm）完全切除、病灶內類固醇注射。
- 多系統疾病：應全身治療 12 個月（僅 6 個月者早期復發較高）。方案為 6 週誘導化療（長春花鹼 6 mg/m² 每週靜脈推注 + 培尼皮質醇 40 mg/m²/day 口服 4 週後 2 週內減量），後續依反應與危險器官侵犯給予含或不含巰基嘌呤 (mercaptopurine) 的長春花鹼/培尼皮質醇。6 週後無危險器官侵犯者 86%、有侵犯者 66% 有反應。搶救藥物：阿糖胞苷 (cytarabine)、克拉屈濱 (cladribine)、氯法拉濱 (clofarabine)；高風險者可考慮同種異體骨髓移植（87 例中 77% 存活 3 年）。新型選擇：BRAF 與 MAPK 抑制劑、抗 PD-1/PD-L1 治療。
非蘭格罕細胞組織球增生症 (N-LCH)
- 一組以蘭格罕細胞以外組織球增生為特徵的疾病；免疫組化 CD68 陽性，S100B 與 CD1a 陰性。Stabilin-1 可區分 N-LCH 與 LCH 及肉芽腫性疾病。
- 全身型為典型活化巨噬細胞 (Mφ1) 累積；皮膚型以替代活化巨噬細胞 (Mφ2) 為特徵。
- 局部皮膚病灶可用切除、雷射、病灶內類固醇注射、放射治療；內臟病灶用全身性糖皮質素、化療，部分用標靶治療（甲磺酸伊馬替尼 imatinib mesylate、BRAF 與 MEK 抑制劑）。
Rosai-Dorfman 病（伴大量淋巴結病變之竇組織球增生症, RDD）
- 特發性，常於感染後發生（可能病毒病因：EB 病毒、HHV-6、parvovirus B19、polyomavirus）。淋巴結病變為主要表現，頸部淋巴結最常見；皮膚與其他器官（乳房、腎、甲狀腺、睪丸、CNS）可受侵。
- 組織學：細胞 S100B+、CD1a−，也對 CD68、CD163、stabilin-1 等陽性；標誌為伸入現象 (emperipolesis)。S100B 可作血清標記監測病情。
- 病程：可自發消退。口服培尼皮質醇對淋巴結侵犯反應佳；化療一般令人失望。酪胺酸激酶抑制劑（甲磺酸伊馬替尼）對某些病人有效。
噬血球性淋巴組織球增生症 (HLH)
- 70% 為小於 1 歲兒童。特徵為持續發燒、伴血球減少的脾腫大、高三酸甘油脂血症、低纖維蛋白原血症；高達 65% 有皮膚表現（紅皮症、廣泛性紫癜性斑與丘疹、麻疹樣疹）。屬細胞激素風暴症候群。
- 分原發性（家族性 HLH，基因 HPLH1、perforin、UNC13D、STX11、STXBP2）與繼發性（感染如 EB 病毒、自體免疫、惡性腫瘤如非何杰金氏淋巴瘤）。
- 預後不佳，整體死亡率 50%；合併惡性腫瘤為不良因子。治療：高劑量皮質類固醇、環孢素、依託泊苷、甲氨蝶呤、長春新鹼、靜脈注射免疫球蛋白，必要時免疫化療與造血幹細胞移植。
幼年黃色肉芽腫 (JXG)
- 良性自癒性，主要侵犯小於 1 歲嬰兒；單發或多發（寡病灶）丘疹結節，好發顏面、頸部、上軀幹。早期病灶紅棕色，成熟病灶紅黃色。眼部病灶見於高達 10% 兒童。常伴第 1 型神經纖維瘤病與幼年慢性骨髓性白血病。
- 組織學：早期為單形性、不含脂質組織球浸潤；成熟期見泡沫細胞、Touton 巨細胞、異物巨細胞。stabilin-1 陽性，S100B 與 CD1a 陰性（可與 LCH 區別）。
- 通常 1 至 5 年內自發消退；眼部病灶需治療（手術切除、CO2 雷射、病灶內類固醇、冷凍、低劑量放射）。
圖 117-14：幼年黃色肉芽腫——A 早期紅色丘疹，B 成熟期紅黃色調
其他皮膚性 N-LCH（要點）
- 良性頭部組織球增生症：幼童頭頸部小型黃紅/黃棕色丘疹，超微結構有蠕蟲樣小體 (worm-like bodies)；CD68 陽性、CD1a/CD207 陰性；多自發消退（CO2 雷射）。
- 兒童期廣泛性發疹性組織球瘤：廣泛、對稱紅斑性丘疹，自發消退留色素沉著；可視為 JXG 變異型。
- 成人黃色肉芽腫：顏面、頸部、下臂的黃橙色丘疹，不自發緩解；無全身關聯；組織學近似 JXG（巨細胞較多）。
- 丘疹性黃色瘤：血脂正常 (normolipemic) 病人單發黃色丘疹；組織學見 Touton 型巨細胞與黃色瘤化巨噬細胞；通常自發消退。
- 廣泛性發疹性組織球瘤 (GEH)：成人多發、無症狀、對稱棕色紅斑性丘疹，侵犯軸向區，大屈側不受侵；組織學有特徵性 Grenz 帶、缺乏巨細胞；CD68/stabilin-1 陽性。因可能發展急性單核球性白血病，建議密切追蹤。
- 播散性黃色瘤：好發男童，小型黃紅至棕色丘疹結節散布於屈側與間擦區及黏膜；可伴中樞性尿崩症與副蛋白血症（多發性骨髓瘤）。2-氯去氧腺苷 (2-chlorodeoxyadenosine) 似有效。
- 多中心網狀組織球增生症 (MRH)：約 50 歲、女性兩倍；手指與手腕關節上方堅實黃棕色丘疹結節，可致獅面與對稱性發炎性多關節炎，常侵黏膜結膜；25% 伴惡性腫瘤（血液、乳房、胃）。CD68/HLA-DR 陽性。治療：手術切除、脈衝染料雷射、口服類固醇、甲氨蝶呤、cyclophosphamide、托珠單抗、抗腫瘤壞死因子。
- Erdheim-Chester 病：中年發病，長骨侵犯幾乎普遍（雙側對稱）；六分之一有黃斑瘤與黃色瘤；約 50% 帶 BRAF 突變。一線治療為干擾素-α（提高存活率）；BRAF 抑制劑在所有治療病例皆有效。
- 壞死性黃色肉芽腫：較年長成人，可潰瘍的黃色斑塊結節，好發軀幹、四肢、顏面（眼眶周圍）；80% 有血清單株丙種球蛋白病（多為 IgG κ 與 λ）。組織學見壞死區域與 Touton 巨細胞。預後不良，治療結果不一。
- 遺傳性進行性黏液性組織球增生症：罕見、可能體染色體顯性；十歲前鼻、手、前臂、大腿出現膚色至紅棕色丘疹；組織學有黏液產生 (mucin production) 特徵；消融性雷射為一選擇。
- 進行性結節性組織球增生症：廣泛散在黃色至紅棕色丘疹結節，顯著顏面侵犯；與慢性骨髓性白血病及下視丘腫瘤相關；CO2 雷射手術消融為選擇。