黑色素瘤 (Melanoma) 重點精華
定義與分類
- 黑色素瘤 (melanoma) 是源自黑色素細胞 (melanocytic cells) 的惡性腫瘤，可發生於任何有此類細胞之處；最常見為皮膚黑色素瘤 (cutaneous melanoma)，亦可見於黏膜 (mucosal)、葡萄膜 (uveal)、腦膜。
- 百分之十的黑色素瘤以淋巴結轉移、即「原發部位不明 (unknown primary)」被偵測，可能源自結內痣 (nodal nevi)。
- 若早期診斷與手術治療可治癒，診斷太晚則具潛在致命性。
流行病學
- 全球發生率持續上升；最高為澳洲/紐西蘭（每年每 100,000 人約 35 例），其次北歐、北美（美國 21.8 例）、歐洲（13.5 例）。
- 診斷中位年齡 63 歲，15% 小於 45 歲；死亡中位年齡 69 歲。
- 黑色素瘤僅占皮膚癌診斷的 4%，卻造成 75% 的皮膚癌死亡。
臨床亞型
- 表淺擴散型黑色素瘤 (superficial spreading melanoma, SSM)：最常見（約 70%），間歇曝曬部位（女性下肢、男性上背），最符合 ABCD 準則，最常與既存痣相關，病程數月至數年緩慢變化。
- 結節型黑色素瘤 (nodular melanoma, NM)：第二常見（15%–30%），軀幹好發，快速演變（數週至數月），常缺乏輻射狀生長期、多為從頭新生 (de novo)；典型深藍黑/藍紅隆起，5% 為無色素型。SSM 與 NM 的 BRAF 突變率最高（達 56%）。
- 惡性小痣 (lentigo maligna, LM) / 惡性小痣黑色素瘤 (LMM)：LM 為原位黑色素瘤、輻射狀生長期長，侵襲後成 LMM（占 10%–15%）；好發七、八十歲慢性日曬臉部；亞臨床側向生長廣、復發率高；與 c-KIT 異常相關（達 28% vs BRAF 6%）。
- 肢端小痣型黑色素瘤 (acral lentiginous melanoma, ALM)：白人僅占 2%–8%，深色素族群最常見（非裔 60%–72%、亞洲 29%–46%）；好發足底，其次手掌、甲下；不與日曬相關。甲下黑色素瘤源自甲基質，可見縱向黑甲 (melanonychia striata) 與 Hutchinson 徵象 (Hutchinson sign)（近端甲褶色素）。
- 促結締組織增生性黑色素瘤 (desmoplastic melanoma, DM)：第六、七十年日曬頭頸部，堅實硬化、半數無色素，傾向神經周圍生長；>90% 帶 NF1 突變，無 BRAF/NRAS 突變。
- 黏膜黑色素瘤 (mucosal melanoma)：占 1.3%，頭頸、生殖器、肛門直腸黏膜；女性較常見（生殖道為主），鼻腔為兩性最常見部位；分子上以 RAS、c-kit 突變較多，<10% 帶 BRAF。
- 痣樣黑色素瘤 (nevoid melanoma)、Spitz 樣黑色素瘤 (spitzoid melanoma)：組織學易誤診；Spitz 樣可達 >1 cm、Breslow >2 mm、有絲分裂多者較支持惡性。
- 葡萄膜黑色素瘤 (uveal melanoma)：約占 5%，最常見原發性眼內惡性腫瘤；第 3 號染色體單體 (monosomy 3) 預後差（5 年疾病特異性死亡率 75.1% vs 雙體 13.2%），主要轉移至肝。
圖 116-2：黑色素瘤臨床亞型（A、B 表淺擴散型，C 無色素結節型，D 色素結節型，E 惡性小痣黑色素瘤，F 肢端小痣型，G 甲下，H 促結締組織增生性）。
病因與發病機轉
- 兩大最重要因子：日曬與遺傳。
- 日曬 (UV)：間歇性強烈曝曬（尤其童年青春期）較長期持續曝曬更重要（間歇性曝曬假說）；童年一次起水泡曬傷使日後黑色素瘤風險增加超過一倍。PUVA、UVB、助曬床均增加風險（助曬床勝算比 1.69）。澳洲試驗顯示每日防曬乳使原發黑色素瘤發生率減半（11 vs 22 例）。
- 皮膚表型：淺膚色、金/紅髮、藍/綠眼、雀斑、Fitzpatrick I–II 型風險增加 2–3 倍；V–VI 型少見。
- 黑色素細胞痣：>100 顆典型痣成人、>50 顆典型痣兒童、任何非典型痣者皆有風險；單一發育不良痣使風險加倍，≥10 顆非典型痣風險升 12 倍。巨大先天性痣（成年 >20 cm）一生黑色素瘤風險 2%–10%。
- 家族史：占 5%–12%；一位一等親加倍風險，≥3 位升 35–70 倍。
- 遺傳基因：CDKN2A（編碼 p16 與 p14ARF）生殖細胞系突變約占遺傳性病例 40%，帶因者一生風險 76%（美國）、91%（澳洲）、58%（英國），並增胰臟癌風險（約 15%）；CDKN2A、CDK4、POT1、TERT 突變賦予 60%–90% 一生風險。
圖 116-5：腫瘤抑制基因 CDKN2A 突變導致細胞週期控制喪失與抗細胞凋亡。
診斷
- 早期偵測為改善預後關鍵；無單一臨床特徵可確診或排除。
- ABCDE 準則：A 不對稱、B 邊緣、C 顏色、D 直徑（>5 mm）、E 演變；敏感度高、特異度低；不適用於結節型與促結締組織增生性。另有「醜小鴨」徵象 (“ugly duckling” sign)。
- 臨床診斷可在約 80%–90% 病例做出。
- 皮膚鏡 (dermoscopy)：改善敏感度與特異度；型態分析 (pattern analysis) 最廣泛使用；序列性數位皮膚鏡改善早期診斷。
- 組織學：首選窄切緣切除性切片 (excisional biopsy with narrow margins)，避免寬切緣以利後續 SLNB；主要特徵為不對稱、界限不良、體積大（>5–6 mm）、巢缺乏成熟、佩吉特樣擴散 (pagetoid spread)。免疫組化：S100、Sox10 幾乎全表現；HMB-45 特異度高；Melan-A 比 HMB-45 敏感、比 S100 特異；DM 僅表現 S100、Sox10。組織學另提供 Breslow 厚度與潰瘍狀態（AJCC 分期所需）。
- 實驗室：LDH 為遠端轉移病人 AJCC 分類所需；S100B 較特異但敏感度低，用於追蹤。
- 影像：皮膚與淋巴結超音波最敏感；CT/MRI/PET 僅用於高風險（>4 mm Breslow）與已知轉移者，原發階段不建議（偽陽性 8%–15%）。
- 前哨淋巴結切片 (SLNB)：強大分期與預後工具，建議用於 Breslow ≥1 mm；較薄者（0.8–1 mm 或 <0.8 mm）若有高有絲分裂指數、淋巴血管侵犯或年輕亦可考慮。鎝-99 標記放射性膠體加藍染劑可 >98% 偵測 SLN。MSLT-I：SLN 陰性 5 年存活 90.2% vs 陽性 72.3%。DECOG-SLT 與最終分析顯示僅顯微結節疾病者立即 CLND 無存活益處，已不再建議。
表 116-3：ABCDE 檢核表。
圖 116-7：診斷演算法。
臨床病程與預後
- 初次表現：約 85% 局限性、10% 區域轉移、5% 遠端轉移。
- 第 I/II 期：Breslow <1 mm 局限性薄原發者 5–10 年存活 >90%；多數復發在 5 年內，晚期復發（≥10 年）約 1%–5%。
- 第 III 期：整體 5 年存活 38%–78%，主要取決於陽性淋巴結數量（最重要）、腫瘤負荷、年齡、潰瘍、Breslow 厚度。
- 第 IV 期：可轉移至任何器官；常見內臟部位為肺（18%–36%）、肝（14%–20%）、腦（12%–20%）、骨（11%–17%）、胃腸道（1%–7%）。未治療中位存活約 6 至 9 個月，標靶與免疫療法可增至 2 年。
- 原發部位不明轉移 (MUP)：占 2%–5%，約 60% 牽涉淋巴結（可能源自結內痣）；轉移至淋巴結 5/10 年存活 46%/41%，轉移至內臟中位存活 6 個月。
- AJCC 2017 分期：取自 >46,000 病人；TNM 系統為骨幹。
- 預後因子：女性優於男性；年齡增加預後差（>60 歲男性死亡率最高）。原發病灶最重要因子為腫瘤厚度 (Breslow index)（從顆粒層頂端量至最深侵襲，mm）；Clark 分級已不用於常規分期。潰瘍 (ulceration) 為獨立預後因子（<1 mm 為 6%、>4 mm 為 63%），有潰瘍者預後較差並使分期上升。有絲分裂率在新分類已非獨立因子。顯微衛星病灶 (N1c) 即屬第 III 期。腫瘤浸潤淋巴球 (TILs) 分級越高（brisk）預後越好。區域：淋巴結狀態最強，淋巴結數量最顯著；中途/衛星轉移 (N1c/N2c/N3c) 5 年存活 <50%。遠端：內臟轉移較非內臟差，升高 LDH 預後差。
表 116-6：黑色素瘤 TNM 分類（AJCC 2017）。
治療
原發黑色素瘤手術
- 標準為廣泛局部切除 (wide local excision, WLE)。切緣依 Breslow 厚度：原位黑色素瘤 0.5–1 cm；<1 mm 為 1 cm；1–2 mm 為 1–2 cm；>2 mm 為 2 cm。高達 5 cm 的較寬切除無益處。原則為腫瘤清除優先、重建其次。
區域轉移手術
- 選擇性淋巴結廓清 (ELND) 今日已無作用。顯微結節疾病者立即 CLND 無存活益處（DECOG-SLT：3 年 OS 81.2% vs 81.7%；僅降低區域復發 8.3% vs 14.6%），不再建議。巨觀（IIIB/C）結節疾病標準為對受累盆 CLND。
輔助治療
- 干擾素-α (interferon-α)：高劑量 (HDI) 與低劑量 (LDI)。HDI 誘導期 20 million units/m²/day 靜脈注射、每週 5 天、4 週，維持期 10 million units/m²/day 皮下、每週 3 次、48 週；LDI 為 3 million units、每週 3 次皮下、1.5 年。Cochrane 統合分析顯示改善無病存活（HR 0.83）與整體存活（HR 0.91）；HDI 因有更有效藥物已不再建議。
- 免疫檢查點阻斷劑：第 III 期 ipilimumab（10 mg/kg 每 3 週共 4 劑，後每 3 個月最多 3 年）使中位無復發存活從 17.1 延至 26.1 個月。nivolumab、pembrolizumab（抗 PD-1）更有效、耐受性更佳，已 FDA 核准（Checkmate 238、Keynote-054）。
- 輔助放射治療：CLND 後控制結節盆轉移；風險因子為 ≥3 個淋巴結轉移、包膜外擴散、淋巴結 >3 cm；提升局部區域控制但無存活益處。
衛星/中途轉移
- 盡量手術切除。其他選擇：放射（加高溫療法）、病灶內介白素-2（小型表淺轉移，每週 2–3 次反應率 >80%）、溶瘤病毒 T-VEC（不可切除 IIIB/C 或 M1a）、電化學療法 (ECT，bleomycin 或 cisplatin 加電脈衝，單一轉移反應率 80.6%)、隔離肢體灌流 (ILP，melphalan，反應達 80%)。
不可切除轉移性疾病
- 手術/放射：可考慮轉移切除術、腦轉移立體定位放射、緩和性放射。
- 免疫療法：ipilimumab（抗 CTLA-4）為首個對第 IV 期 OS 有顯著益處者，反應率約 10% 但 >20% 達 >3 年長期控制。抗 PD-1（nivolumab、pembrolizumab）30%–40% 顯著縮小、2 年 OS 約 60%。ipilimumab + nivolumab 組合（Checkmate 067）反應率 58%、中位 PFS 11.5 個月（單藥 ipilimumab 19.0%、2.9 個月）；3 年 OS 組合 58%、nivolumab 52%、ipilimumab 34%。副作用為免疫相關不良事件 (irAEs)：皮膚、肝、胃腸道、內分泌，組合治療嚴重副作用達 55%。眼部黑色素瘤免疫療法成效有限（中位 OS 6.8 個月）。
- irAEs 處置：第 1 級症狀治療；第 2 級口服 1 mg/kg prednisolone 並中斷治療；第 3/4 級住院、IV 2 mg/kg methylprednisolone，2 天無改善加 mycophenolate mofetil 3 g 口服/日（肝炎）或 infliximab 5 mg/kg IV（結腸炎）。
- 過繼性 T 細胞療法 (ACT/TIL)、高劑量 IL-2（單藥反應率 16%，持久反應 5%–8%；現一般不再全身性使用）。
標靶治療
- BRAF V600E 突變可見於約 50% 黑色素瘤。選擇性 BRAF 抑制劑 vemurafenib、dabrafenib（FDA 核准），約 50% BRAF V600 突變者反應且極快速，中位 PFS 7–8 個月、中位 OS 16–18 個月；多數日後出現抗藥性。BRAF + MEK 抑制劑（trametinib、cobimetinib）組合反應率達 70%、中位 PFS 10–11 個月、中位 OS 約 2 年，為 BRAF 突變病人照護標準。皮膚副作用含皮疹、過度角化、鱗狀細胞癌（矛盾性 MAPK 活化）；vemurafenib 光敏感、dabrafenib 發燒；MEK 抑制劑可致心臟與眼部副作用。NRAS 突變者 binimetinib 療效有限（反應率 15%、PFS 2.8 個月）。
- c-KIT 抑制：肢端與黏膜黑色素瘤帶 KIT 突變者，imatinib、nilotinib 反應率 16%–23%（exon 11 之 L576P 反應最高）。
化療
- dacarbazine (DTIC) 為唯一 FDA 核准化療，反應率約 10%、中位反應 4–6 個月；temozolomide (TMZ) 口服、療效與 DTIC 相當。組合化療無存活益處且毒性高。免疫與標靶治療核准後化療退居次要。
圖 116-14：治療演算法。
預防與追蹤
- 初級預防：安全日曬、限制 UV、防曬（兒童青春期最重要）；次級預防：早期診斷。
- 規律追蹤；NCCN 建議終身至少每年一次，診斷後 1–3 年每 3–6 個月，之後依分期每年。強家族史或胰臟癌家族史應轉介遺傳諮詢。