黑色素瘤 (Melanoma)
PART 20
腫瘤學 (NEOPLASIA)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 在以白人為主要居民的國家，全球發生率持續上升，發生率最高者為澳洲（每年每 100,000 人口 35 個新病例），其次為北美（每 100,000 人口 21.8 個新病例）與歐洲（每 100,000 人口 13.5 個新病例）。
■ 危險因子包括：曬傷史和/或大量日曬、藍色或綠色眼睛、金髮或紅髮、白皙膚色、超過 100 顆典型痣 (typical nevi)、任何非典型痣 (atypical nevi)、先前個人或家族的黑色素瘤病史，或 p16 突變。
■ 診斷的平均年齡為 63 歲，其中 15% 小於 45 歲。
■ 最常見的部位在男性為背部，在女性為下肢、其次為軀幹，但可發生於皮膚表面任何部位。
■ 用於黑色素瘤辨識的特徵：A（不對稱 asymmetry）、B（邊緣 border）、C（顏色 color）、D（直徑 diameter，最常用為 >5 mm）與 E（演變 evolution）。
■ 病程變異極大，為一種異質性疾病；若於早期診斷與治療可經手術治癒，但若診斷與治療太晚則具潛在致命性、風險增加。
■ 在近數十年間，轉移性黑色素瘤已有全新且有效的治療選擇獲得核准，包括免疫療法（immunotherapies）如免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade，anti-CTLA4、anti-PD-1 抗體）以及標靶治療（targeted therapies）如 BRAF/MEK 抑制劑，使第 IV 期黑色素瘤的中位整體存活期達 2 年，並有長期腫瘤控制的機會。
前言 (INTRODUCTION)
定義 (DEFINITIONS)
黑色素瘤（melanoma，此字源自希臘文 melas [暗黑] 與 oma [腫瘤]）是一種源自黑色素細胞 (melanocytic cells) 的惡性腫瘤，因此可發生於任何有這類細胞存在的部位。最常見的類型為皮膚黑色素瘤 (cutaneous melanoma)，但黑色素瘤也可發生於黏膜 (mucosal)、葡萄膜 (uveal)，甚至腦膜 (meningeal membrane)。百分之十 (Ten percent) 的黑色素瘤是以淋巴結轉移、即所謂「原發部位不明 (unknown primary)」被偵測出來的，且可能是由淋巴結內既存的結內痣 (nodal nevi) 發展而來。¹
歷史觀點 (HISTORICAL PERSPECTIVE)
癌症大概是一種從人類生命最初便伴隨我們的疾病。黑色素瘤最早的實體證據來自秘魯 Chancay 與 Chingas 的前哥倫布時期木乃伊骨骸中發現的瀰漫性黑色素轉移（melanotic metastases），其年代（放射性碳定年）約為 2400 年前。然而，本病最早的描述見於西元前 5 世紀科斯島的希波克拉底 (Hippocrates of Cos) 的著作中。²
直到數年前，唯一的治癒方式仍是在早期階段以手術切除。第一例有文獻記載的黑色素瘤手術由蘇格蘭外科醫師 John Hunter 於 1787 年完成。該保存下來的腫瘤至今仍存放於倫敦 Lincolns Inn Fields 的 Hunterian Museum。² 直到近期，在無法切除的轉移情境下，仍無任何可延長病人存活的治療。這在過去十年間被免疫療法（即所謂的免疫檢查點阻斷劑 immune checkpoint blockers）以及針對常見 BRAF 突變的標靶治療的核准所徹底改變。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
黑色素瘤的發生率在過去數十年間於全球顯著上升。它主要是來自較已開發地區、膚色白皙者的腫瘤。在全世界人口中，每年發生率偏低，為每 100,000 人口 3.0 個新病例——因此它並非全球前 10 大癌症之一。³ 黑色素瘤發生率最高的地區為澳洲/紐西蘭，每年每 100,000 人口約 35 個新病例，其次為北歐與北美（圖 116-1）。在 2016 年，美國預估將診斷出 76,380 個黑色素瘤新病例，換算為每年每 100,000 人口 21.8 個新病例的發生率。⁴ 在歐洲，發生率較低，每年每 100,000 人口 13.5 個新病例，且歐洲各國差異很大，男性以瑞士最高、女性以丹麥最高。⁵ 中歐與東歐國家是歐洲報告的發生率最低者。在美國，發生率每年約上升 2.6%，使 2002 至 2006 年間男性增加 33%、女性增加 23%。⁶ 在所有癌症中，黑色素瘤的發生率在男性增加最快，在女性則僅次於肺癌。皮膚的侵襲性黑色素瘤（invasive melanoma）在男性是癌症發生第四常見的部位，在女性則是第六常見的部位。
圖 116-1：黑色素瘤的估計癌症發生率世界地圖。ASR = 年齡標準化率 (age-standardized rate)。（經許可重製自 Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. 取自 http://globocan.iarc.fr，於 2016 年 9 月 13 日存取。）
到了 2015 年，估計每 50 位美國人中將有 1 人在一生中發展出黑色素瘤。⁶
黑色素瘤診斷的中位年齡為 63 歲，其中 15% 小於 45 歲。發生率隨年齡上升，在 55 至 74 歲之間達到最高峰。死亡率資料與發生率資料平行，死亡的中位年齡為 69 歲。⁴ 即使黑色素瘤在美國每年僅占所有皮膚癌診斷的 4%，它卻造成 75% 的皮膚癌死亡。目前每小時就有一位美國公民死於黑色素瘤。然而，即使黑色素瘤發生率快速上升、從 1980 到 2003 年增為三倍，卻未伴隨黑色素瘤死亡的相應增加。這大概是基於更早的偵測，因而黑色素瘤的預後較佳。⁶
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)
皮膚黑色素瘤的不同亞型在臨床上可加以區別。然而，這些亞型本身並無預後意義，例如結節型 (nodular) 或無色素型 (amelanotic) 黑色素瘤的預後可能比表淺擴散型黑色素瘤 (superficial spreading melanoma) 差，但這最可能是基於診斷較晚而導致較高的腫瘤厚度。⁷ 然而，黑色素瘤的臨床異質性或許可由對紫外線敏感性不同、基因上彼此有別的黑色素瘤類型來解釋。⁸
表淺擴散型黑色素瘤 (SUPERFICIAL SPREADING MELANOMA, SSM)
SSM 是最常見的亞型，約占所有皮膚黑色素瘤的 70%。它最常於間歇性曝曬部位被診斷，最常見於女性的下肢以及男性的上背部。其典型的臨床外觀最符合 ABCD 準則（見「做出診斷」一節），有不規則邊緣與不規則色素分布，但也可能以既存痣內一處離散、局灶的變黑區域而隱微呈現。SSM 的外觀範圍很廣（圖 116-2A、B 與圖 116-3）。雖然多數黑色素細胞病變以不同深淺的棕色為典型，但黑色素瘤中也可發現深棕至黑色、藍灰、紅色與灰白色（可能代表退行 regression）等顯著的色調。SSM 是最常與既存痣相關的黑色素瘤亞型。SSM 的病史常為一個病灶在數月至數年間緩慢變化。它可能被誤認為非典型痣 (atypical nevus) 或脂漏性角化症 (seborrheic keratosis)。
結節型黑色素瘤 (NODULAR MELANOMA, NM)
NM 是第二常見的黑色素瘤亞型，約占所有黑色素瘤的 15% 至 30%。軀幹是最常見的部位。NM 以快速演變著稱，常於數週至數月內出現。NM 較常缺乏明顯的輻射狀生長期 (radial growth phase)。NM 較常為從頭新生 (de novo) 而非源自既存痣。NM 典型呈現為均勻深藍黑色或藍紅色的隆起病灶，但有 5% 為無色素型（圖 116-2C、D）。早期病灶常缺乏不對稱性、有規則邊緣，且為均勻顏色。無色素型病灶可能被誤認為基底細胞癌 (basal cell carcinoma)、化膿性肉芽腫 (pyogenic granuloma) 或血管瘤 (hemangioma)，而有色素的病灶則可能被誤認為藍痣 (blue nevi) 或色素性基底細胞癌。SSM 與 NM 在 BRAF 基因的突變率最高，高達 56% 的黑色素瘤帶有此種變異。⁸ 此外也與多發性黑色素細胞痣 (multiple melanocytic nevi) 有關。
惡性小痣 (LENTIGO MALIGNA, LM) 與惡性小痣黑色素瘤 (LENTIGO MALIGNA MELANOMA, LMM)
LM 是一種原位黑色素瘤 (melanoma in situ)，有延長的輻射狀生長期，最終變成侵襲性後即稱為 LMM。LMM 占皮膚黑色素瘤的 10% 至 15%。LM 與 LMM 最常於七、八十歲（第七到八個十年）的較年長族群被診斷，較其他類型黑色素瘤的族群年長——在 40 歲之前並不常見。最常見的位置在慢性日曬的臉部，尤以雙頰與鼻子為甚；在男性則為頸部、頭皮與耳朵。其發病機轉被認為與累積性日曬有關，而非間歇性曝曬。臨床外觀為一個初期扁平、緩慢擴大、棕色、雀斑樣的斑（macule），形狀不規則，棕色與棕褐色（tan）深淺不一，通常出現於有光老化 (photodamage) 的背景上（圖 116-2E）。LM 與 LMM 兩者臨床上常邊界不清，可能被背景的日光性損傷（包括雀斑樣痣 lentigines、色素性日光性角化症 pigmented actinic keratoses 或雀斑 ephelides）所遮蔽。LM 與 LMM 有顯著較高的廣泛性亞臨床側向生長率，導致在標準建議切緣下有較高的復發率，且無法完全切除病灶。LM 與 LMM 與痣相關的比例最低，僅 3% 的病例，但與促結締組織增生性黑色素瘤（desmoplastic melanoma, DM，見下文）相關的比例則最高。在分子層面，發生於曬傷皮膚的黑色素瘤帶有 c-KIT 異常（突變與複本數變化）的頻率高於 BRAF 突變，分別可達 28% 對 6%。⁹
肢端小痣型黑色素瘤 (ACRAL LENTIGINOUS MELANOMA, ALM)
ALM 是一種在不同族群間頻率有明顯差異的黑色素瘤亞型。ALM 在白人僅占黑色素瘤的 2% 至 8%，但在深色素個體中卻是最常見的形式（在非裔美國人為 60% 至 72%，在亞洲人為 29% 至 46%）。雖然 ALM 在深色素個體中所占比例較高，但 ALM 的發生率在白人與其他族裔之間其實相近。ALM 較常於較年長族群被診斷，發病的中位年齡為 65 歲。ALM 最常見的部位是足底，其次為手掌與甲下（subungual）位置（圖 116-2F）。ALM 的臨床外觀主要為棕至黑色，但也可出現顏色雜駁、邊緣不規則的紅色。ALM 常一開始被誤診為足底疣 (plantar wart) 或血腫 (hematoma)，導致診斷時病灶較為進展、預後較差。ALM 不被認為與日曬有關。甲下黑色素瘤（subungual melanoma）被視為 ALM 的一種變異型，一般源自甲基質 (nail matrix)，最常見於大腳趾或拇指（圖 116-2G）。它呈現為甲床（nail bed）內的棕至黑色變色或贅生物（表 116-1）。可能可見變寬、深色或不規則色素的縱向甲帶（縱向黑甲 melanonychia striata），伴或不伴甲營養不良（nail dystrophy）與甲板抬高。在甲下黑色素瘤可能注意到 Hutchinson 徵象 (Hutchinson sign)，即在近端甲褶（proximal nail fold）出現色素的發現。模擬甲下黑色素瘤的良性病變包括良性縱向黑甲（benign longitudinal melanonychia）、甲下血腫（subungual hematoma）、化膿性肉芽腫，甚至伴有色素或出血的甲癬（onychomycosis）。在肢端黑色素瘤，最常見的可標靶突變為 BRAF 突變（21%），其次為 c-KIT 突變（13%）¹⁰——c-KIT 異常中包含複本數變化者比例更高，可達 36%，但臨床意義仍存疑。⁹
表 116-1：何時應對色素性指甲病變考慮惡性病變 (When to Consider Malignancy in Pigmented Nail Lesions)
■ 病灶孤立於單一指（趾）
■ 發生於第四到第六個十年（fourth to sixth decade）
■ 在先前正常的甲板上突然出現色素
■ 色素朝甲基質（近端 proximally）方向顯得較深、較大或較模糊
■ 拇指、食指或大腳趾後天出現色素
■ 在排除甲下血腫後，於外傷史之後出現的色素
■ 有黑色素瘤病史的個體
■ 色素伴隨甲營養不良，或甲板缺失
■ 色素延伸至甲周皮膚（Hutchinson 徵象）
（資料來源：Braun R, Baran R, Frederique A, et al. Diagnosis and management of nail pigmentations. J Am Acad Dermatol. 2007;56(5):835-847.）
促結締組織增生性黑色素瘤 (DESMOPLASTIC MELANOMA, DM)
DM 最常於第六或第七個十年發展於日曬的頭頸部位。病灶典型具有堅實、硬化（sclerotic）或硬結（indurated）的特質，且半數為無色素型（圖 116-2H）。約半數病灶與 LM 組織學亞型相關發生。雖然 DM 在診斷時常已深部侵襲、且傾向神經周圍生長（perineural growth），但在以侵襲深度配對比較時，DM 較其他黑色素瘤亞型有較高的局部復發、但較低的結節轉移率。一項納入 10 個檢體、探討基因表現圖譜（gene expression profiling）的小型研究結果顯示，DM 與非促結締組織增生性黑色素瘤之間有分子上的區別。¹¹ DM 顯示出很可能由紫外線輻射所引發的高突變負荷（mutation burden）。DM 不會發現 BRAF 與 NRAS 突變；取而代之的是辨識出其他已知能活化 MAPK 訊息傳遞級聯反應的基因變異，例如在超過 90% 的病例中發現神經纖維瘤蛋白（neurofibromin, NF1）突變。¹²,¹³
黏膜黑色素瘤 (MUCOSAL MELANOMA)
黑色素瘤可不常見地（占黑色素瘤的 1.3%）發生於頭頸部黏膜表面（結膜 conjunctival、鼻腔內 intranasal、鼻竇 sinus 與口腔 oral cavities）、生殖器、肛門直腸（anorectal），甚至尿道黏膜（圖 116-4）。¹⁴ 除了結膜以外，病人最常以延遲偵測、深色素、不規則的病灶來表現，常為腫瘤狀並有出血徵象。由於這類病灶大多一開始以輻射狀生長期表現出斑狀色素，故這些部位任何可疑區域都應接受切片。結膜病灶可見，且在有非典型痣的病人中似乎增加。¹⁵ 黏膜黑色素瘤在女性較常見，尤其
是基於生殖道黑色素瘤。外陰與陰道的黑色素瘤約占女性黏膜黑色素瘤的 50%。在兩性中，鼻腔（nasal cavity）則為黏膜黑色素瘤最常見的位置。肛門直腸黑色素瘤僅占黏膜黑色素瘤的 16.5%。¹⁴
黏膜黑色素瘤在分子層面與皮膚黑色素瘤不同。除 NF1 外，最常出現的驅動突變（driver mutations）為 RAS 變異，包含 NRAS 與 KRAS 突變，頻率介於 5% 與 30% 之間，會導致 MAPK 路徑活化，類似 BRAF 突變。少於 10% 的黏膜黑色素瘤帶有 BRAF 突變。¹⁶⁻¹⁸ 僅在外陰陰道（vulvovaginal）來源的黏膜黑色素瘤中，突變頻率較高，BRAF 可達 26%、RAS 則較低。¹⁹ 受體酪胺酸激酶（receptor tyrosine kinase）c-kit 的突變比皮膚黑色素瘤更常見，在黏膜黑色素瘤中以介於 5% 與 20% 之間的不同頻率出現。⁹,¹⁶,¹⁷ 在此，與其他部位相比，外陰陰道或肛門直腸來源的腫瘤頻率似乎又較高。¹⁹,²⁰ 此突變可用多激酶抑制劑（multi-kinase inhibitors）如伊馬替尼（imatinib）來標靶治療²¹；然而，腫瘤的突變狀態與病人的存活結果並無相關。¹⁷
圖 116-4：黏膜黑色素瘤：A，陰道口 (Introitus vaginae)；B，牙齦 (gingiva)；C，鼻腔內 (intranasal)；D，結膜 (conjunctiva)；E、F，葡萄膜黑色素瘤 (uveal melanoma)。（A-C，承蒙 Heidelberg 大學醫院耳鼻喉科 J. Thierauf 友情允許刊登；D-F，承蒙 Heidelberg 大學醫院眼科 A. Scheuerle 允許刊登。）
痣樣黑色素瘤 (NEVOID MELANOMA)
痣樣黑色素瘤描述一群異質性的罕見病變，其組織學上因對稱性及在真皮中下降伴隨明顯成熟（maturation）的外觀而類似良性痣，因此有較大的誤診潛在風險。其組織學診斷的線索包括腫瘤細胞核明顯的深染（hyperchromasia）、有絲分裂（mitoses）的存在，以及真皮細胞的膨脹性生長。臨床上，這可能對應於年輕成人身上一個棕褐色（tan）丘疹或結節，常直徑 >1 cm。²²
Spitz 樣黑色素瘤 (SPITZOID MELANOMA)
Spitz 樣黑色素瘤是一種臨床與組織學上類似 Spitz 痣（Spitz nevus）的黑色素瘤亞型，但傾向較大、有不對稱性與不規則色素。相較於良性 Spitz 痣，較支持診斷為 Spitz 樣黑色素瘤的特徵包括：體積大（最大徑大於 1 cm）；具有厚的侵襲成分（Breslow 厚度 >2 mm）的病灶；具有眾多有絲分裂（尤其任何非典型形式）、許多細胞學上非典型細胞的病灶，以及臨床上令人擔憂的病程（如體積非常快速生長或衛星病灶 satellitosis）的病灶。兩者間臨床與組織學的區別常極為困難，而兼具 Spitz 痣與黑色素瘤重疊特徵的腫瘤，被歸類為生物行為不確定的非典型 Spitz 腫瘤（atypical Spitz tumors of uncertain biologic behavior, AST）。²³
雖然一般後天痣與黑色素瘤常帶有 BRAF 突變、NRAS 突變或 NF1 失活，但 Spitz 腫瘤則顯示 HRAS 突變、BAP1 失活，或牽涉到 ALK、ROS1 等激酶的基因重排（genomic rearrangements）。額外的基因組異常可能廢除各種腫瘤抑制機制，並導致非典型性與惡性轉化。比較基因組雜交（comparative genomic hybridization, CGH）一般能區分良性或惡性行為的 Spitz 腫瘤，並可能有助於分類組織學上模稜兩可的腫瘤，即 AST。²⁴
其他罕見類型 (OTHER RARE TYPES)
數種其他罕見且不尋常的黑色素瘤類型超出本章範圍，但先前已在一篇綜論中報告過，包括化生性黑色素瘤（metaplastic melanoma）、氣球細胞黑色素瘤（balloon cell melanoma）、印戒細胞黑色素瘤（signet-ring cell melanoma）、黏液樣黑色素瘤（myxoid melanoma）、橫紋肌樣黑色素瘤（rhabdoid melanoma）、動物型黑色素瘤（animal-type melanoma）與惡性藍痣（malignant blue nevus）。²²,²⁵
非皮膚表現 (NONCUTANEOUS FINDINGS)
雖然大多數黑色素瘤發生於皮膚，但仍有源自皮膚外黑色素細胞的較罕見非皮膚黑色素瘤類型，例如在脈絡膜（choroidea）。此外，黏膜黑色素瘤（見前文）被定義為非皮膚黑色素瘤，因為它們可發生於耳鼻喉（ENT）區域、腸道或泌尿道的黏膜。原發部位不明的黑色素瘤（melanomas of unknown primary）最常以淋巴結轉移被診斷，可能由結內痣發展而來。¹ 由於結內痣僅發生於皮膚引流淋巴結內，此處的前驅病變可能是從皮膚黑色素細胞痣逃逸出來的痣細胞。²⁶,²⁷
葡萄膜黑色素瘤 (UVEAL MELANOMAS)
葡萄膜黑色素瘤約占所有黑色素瘤的 5%，主要發展於脈絡膜（choroid），其次為睫狀體（ciliary body）與虹膜（iris）。²⁸ 儘管如此，葡萄膜黑色素瘤仍是最常見的原發性眼內惡性腫瘤。診斷的中位年齡為 58 歲。危險因子包括脈絡膜痣（choroidal nevus）、太田痣（nevus of Ota）與發育不良痣症候群（dysplastic nevus syndrome）的存在。白人的發生率比黑人族群高 8 倍，導致一種假說認為紫外線曝曬會增加葡萄膜黑色素瘤的風險，但這尚未被確切證實。¹⁴
臨床上多數病人以無痛性的視力喪失或扭曲來表現，或在無症狀病人接受常規眼科篩檢時被診斷出。轉移的風險可能與染色體異常有關。第 3 號染色體單體（monosomy 3，約 50% 的病人）的病人臨床結果差很多，第 3 號染色體單體病人 5 年後疾病特異性死亡率為 75.1%，而第 3 號染色體雙體（disomy 3）病人則為 13.2%。²⁹ 病人通常死於肝轉移，這是葡萄膜黑色素瘤的主要轉移部位，可能是基於肝臟的微環境似乎能支持轉移在當地生長，例如藉由分泌肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor, HGF）。³⁰
併發症 (COMPLICATIONS)
若黑色素瘤發生併發症，通常是基於器官內的轉移性疾病，導致與受影響器官相關的症狀。
這些包括疼痛（任何轉移）、抽搐（腦轉移）、不穩定（骨轉移）等，以及後期所有與疾病進展相關的症狀，以及安寧緩和情境下的死亡。與黑色素瘤相關、相對常見的皮膚變化為局部或瀰漫性的色素減少或色素增加。據報告，發展出黑色素瘤相關白斑（melanoma-associated vitiligo）——一種針對黑色素細胞的伴隨性自體免疫疾病——可發生於高達 4% 的病人，且與較佳的預後相關。³¹
白斑（vitiligo）在接受免疫檢查點阻斷劑治療的病人中變得尤其常見，且也與較佳的治療反應相關。³² 在病情高度進展的病人中，可發生瀰漫性皮膚黑變病（diffuse cutaneous melanosis），特徵為整個皮膚表面、黏膜與內臟出現石板灰色色素沉著，並在光曝曬區域加重。此類病例常伴隨黑色素尿（melanuria），即尿液變黑。組織病理學上，可在結締組織內以及巨噬細胞內以血管周圍分布發現黑色素沉積物。這些最可能來自缺血性轉移、經由血液分布至全身。³¹
亦有描述基於副腫瘤機轉（paraneoplastic mechanisms）的罕見併發症，如皮肌炎（dermatomyositis，第 62 章）³¹ 以及自體免疫性視網膜病變。³³ 黑色素瘤相關視網膜病變（melanoma-associated retinopathies, MAR）在黑色素瘤被診斷為轉移後出現，且在男性較常見。病人可能在數年後發展出視力問題，從黑色素瘤診斷到辨識出 MAR 平均潛伏期為 3.6 年。病理生理上，可發現針對不同結構（如雙極細胞 bipolar cells、轉導素 transducing、視紫質 rhodopsin 等）的抗視網膜抗體（antiretinal antibodies）。
病因與發病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
黑色素瘤有數種危險因子，其中日曬與遺傳是兩個最重要者。風險預測模型詳細顯示，痣的數量、雀斑（freckles）的存在、曬傷史、髮色與膚色是估計黑色素瘤風險的最佳指標。³⁴,³⁵ 所有這些因子都受到導致某種程度光敏感性的遺傳背景所影響。
日曬 (SUN EXPOSURE)
有清楚且令人信服的證據顯示，日曬、更具體地說是紫外線（ultraviolet, UV）曝曬，是黑色素瘤的主要環境成因，尤其在高風險族群中。然而，當然並非所有黑色素瘤都與日曬有關。Bastian 等人提出一種黑色素瘤的分子分類，其基於以下假說：臨床異質性可由對紫外線敏感性不同、基因上彼此有別的黑色素瘤類型來解釋。⁸
流行病學研究顯示，週期性、強烈的日曬（尤其在童年與青春期的關鍵時期），而非長期、持續、大量的日曬，在黑色素瘤的成因中最為重要，此稱為間歇性曝曬假說（intermittent exposure hypothesis）。曬傷史，尤其是起水泡與脫皮的曬傷，可作為間歇性強烈日曬的替代衡量指標。在大多數黑色素瘤風險預測模型中，曬傷史是一項重要的危險因子，且不僅限於童年期，³⁴⁻³⁶
也就是說，一生中曬傷越多次，黑色素瘤風險越高。童年時一次起水泡的曬傷，便使一個人日後一生中發展出黑色素瘤的機會增加超過一倍。³⁷
黑色素瘤依身體部位的解剖分布顯示，間歇性曝曬的皮膚區域有最高的黑色素瘤發展率。在男性，軀幹（特別是上背部）是黑色素瘤最常見的部位。在女性，下肢、其次為軀幹，是最常見的部位。³⁸ 這些間歇性曝曬的區域是年輕人最常發展黑色素瘤的區域。在較年長者，位於累積日曬量最大的慢性曝曬區域的黑色素瘤發生率較高。臉部是較年長者黑色素瘤最常見的位置，而在較年長男性還加上頸部、頭皮與耳朵。³⁹
數種人工光源已與黑色素瘤的發展有關，尤其是補骨脂素加 UVA 光（psoralen and UVA light, PUVA）與 UVB，以及助曬機（tanning booths）。所謂的 PUVA Followup Study 顯示 PUVA 曝曬後黑色素瘤發生率增加，在 PUVA 治療約 20 年後發生率比值（incidence rate ratio）為 9.3；這些發生率隨時間增加，且在暴露於高累積 PUVA 劑量的病人中較高。⁴⁰ 然而，在兩個歐洲的 PUVA 治療病人世代中，與鱗狀細胞癌、基底細胞癌等非黑色素瘤皮膚癌相反，並未偵測到黑色素瘤風險增加。⁴¹ 對於助曬床（tanning beds）與黑色素瘤風險的疑慮也日益升高，尤其因為對人工 UV 輻射的曝曬本質上是間歇性的。任何對人工助曬裝置的曝曬都顯著增加皮膚黑色素瘤的風險，且使用助曬床的時間越長、首次曝曬年齡越小、使用頻率越高，都與顯著升高的風險相關（勝算比 odds ratio 1.69）。⁴² 此外，室內助曬也與加速皮膚老化及眼部黑色素瘤（ocular melanoma）有關。⁴³
在病理生理上，UV 輻射的 DNA 損傷性、致癌性、發炎性與免疫抑制性等特性，共同促成原發黑色素瘤的起始、進展與轉移。³⁷,⁴⁴ UV-A（320 至 400 nm）與 UV-B（280 至 320 nm）有顯著影響，其中 UV-B 直接損傷 DNA，UV-A 則主要透過產生活性氧物種（reactive oxygen species, ROS）。UV 對黑色素瘤發展之致癌特性的最終證明，來自一項大型澳洲臨床試驗。在 1992 年，共有 1621 位來自昆士蘭、年齡介於 25 至 75 歲、隨機選取的居民，被隨機分配到對頭部與手臂每日或自由裁量使用防曬乳，直到 2006 年。試驗結束十年後，每日使用防曬乳組的原發黑色素瘤發生率減半，為 11 個新原發黑色素瘤，而自由裁量防曬乳組則為 22 個。⁴⁵
皮膚表型 (SKIN PHENOTYPE)
淺色皮膚色素、金髮或紅髮、藍色或綠色眼睛、明顯的雀斑傾向，以及 Fitzpatrick 皮膚光型 I–II 的易曬傷傾向，都是與黑色素瘤風險增加 2 至 3 倍相關的表型特徵。³⁴,⁴⁶ 黑色素瘤在第 V–VI 型皮膚中發生頻率低得多，顯示皮膚色素扮演保護角色。這當然可由不同的光敏感性與曬黑能力來解釋。
黑色素細胞痣 (MELANOCYTIC NEVI)
與痣相關的黑色素瘤風險增加，無論在量（即痣的數量）或質（即典型 vs 非典型痣）的層面皆然。³⁴,⁴⁷
擁有超過 100 顆臨床上外觀典型痣的成人、擁有超過 50 顆外觀典型痣的兒童，以及任何有非典型痣的病人，都處於風險中。單一發育不良痣（dysplastic nevus）的存在使黑色素瘤風險加倍，而擁有 10 顆或更多非典型痣則與風險升高 12 倍相關。⁴⁸ 痣較常作為風險增加的遺傳標記，而非癌前病變，因為大多數黑色素瘤是從頭新生（de novo）。在一項 1606 位黑色素瘤病人的研究中，僅 26% 的黑色素瘤在組織學上與痣相關（其中 43% 為非典型痣、57% 為其他痣）。⁴⁹ 然而，日曬在獲得黑色素細胞痣上扮演重要角色，尤其在兒童早期。因此，黑色素細胞痣的數量作為黑色素瘤發展的危險因子，受到遺傳與環境因素的影響。⁴⁷
巨大先天性痣（large congenital nevi）已知有發展黑色素瘤的風險，其風險依病灶大小而異。⁵⁰,⁵¹ 許多系列將巨大先天性痣定義為成年期直徑大於 20 cm，而發展黑色素瘤的一生風險一般公認在 2% 至 10% 的範圍。在一項超過 2500 位巨大先天性黑色素細胞痣病人的大型回顧中，2% 在中位年齡 12.6 歲（範圍出生至 58 歲）發展出黑色素瘤。在 74% 的病人中，黑色素細胞痣的直徑大於 40 cm，且 94% 有衛星痣（satellite nevi）。⁵¹ 巨大先天性痣位於身體後軸（脊柱旁、頭部與頸部區域）或合併多發衛星病灶的病人，有罹患神經皮膚黑變病（neurocutaneous melanosis）的風險，且在中樞神經系統發展黑色素瘤的風險增加。發生於巨大先天性痣上的黑色素瘤通常被偵測得晚，因此預後不佳，其中超過 50% 為致命性。⁵¹ 對於小型至
中型先天性痣，黑色素瘤風險與其他任何皮膚區域相似。⁵⁰ 因此，預防性切除小型與中型先天性痣通常並無必要。
家族史 (FAMILY HISTORY)
罹患家族性黑色素瘤（familial melanoma）的病人，估計約占所有黑色素瘤病人的 5% 至 12%。⁴⁶ 有一位一等親罹患黑色素瘤使黑色素瘤風險加倍，而有 3 位或更多一等親罹患黑色素瘤則使風險增加 35 至 70 倍。⁵² 部分此風險可能歸因於共享的危險因子，如皮膚表型、多發痣與過度日曬。家族性黑色素瘤與多發非典型痣之間的關聯，歷史上被冠以各種名稱，包括 B-K mole∗ 症候群、家族性非典型多發痣黑色素瘤症候群（familial atypical multiple mole-melanoma syndrome）與發育不良痣症候群（dysplastic nevus syndrome）。家族性黑色素瘤病人典型有較早發病的黑色素瘤、多發原發病灶以及非典型痣。此外，家族性黑色素瘤病人有罹患內臟癌症的風險增加，如胰臟癌或中樞神經系統腫瘤。⁴⁶
不同基因負責遺傳性黑色素瘤的發展（表 116-2），而基因變異典型透過 3 個主要機制增加癌症風險：致癌基因（oncogenes）的活化、腫瘤抑制基因（tumor suppressor genes）的喪失，或染色體不穩定性增加。CDKN2A、CDK4、POT1 與 TERT 的遺傳性突變賦予 60% 至 90% 的一生黑色素瘤風險。
表 116-2：與黑色素瘤相關的基因 (Genes Associated with Melanoma)
CDKN2A-CDK4-TP53 路徑突變
位於第 9p21 號染色體的腫瘤抑制基因「週期素依賴性激酶抑制劑 2A」（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, CDKN2A）的生殖細胞系突變（germline mutations），約占遺傳性黑色素瘤病例（同一血系中有 ≥3 例黑色素瘤）的 40%。在高 UV 曝曬量的國家，CDKN2A 突變帶因者的一生黑色素瘤風險為 76%（美國）與 91%（澳洲），而在低 UV 曝曬量的國家風險較低（58%，英國）。⁴⁶ 帶有生殖細胞系 CDKN2A 突變的個體也呈現較高的胰臟癌風險；估計帶有突變等位基因的個體中，有 15% 將在一生中發展出胰臟癌。⁵³ CDKN2A 真正有害的點突變（point mutations）在原發黑色素瘤腫瘤中相對少見，不過此基因的同型合子缺失（homozygous deletions）可能掩蓋了黑色素瘤中體細胞喪失的真實比率。CDKN2A 編碼 2 個基因產物：p16（又稱 INK4a，inhibitor of kinase 4a）與 p14ARF
（alternative reading frame，替代閱讀框）。p16 是一種細胞週期調控子，會結合並抑制週期素依賴性激酶 Cdk4 或 Cdk6，藉此抑制細胞通過細胞週期 G1 期的進程（圖 116-5）。若 p16 功能缺失或被突變失活，不受抑制的 Cdk4 活性會磷酸化視網膜母細胞瘤蛋白（retinoblastoma protein），藉此釋放轉錄因子 E2-F 並誘導進入 S 期。此序列最終導致細胞增殖增強，在缺乏檢查點調控的情況下，造成不受控制的生長與腫瘤生成。p16 蛋白的結合夥伴為 Cdk4。迄今全世界僅有少數家族被報告帶有 CDK4 的遺傳性突變，而此基因的體細胞突變也在某些黑色素瘤細胞株中被偵測到。功能性研究顯示，Cdk4 的突變使此週期素依賴性蛋白激酶對 p16 抑制產生抗性，導致與 p16 喪失相同的表型。
CDKN2A 來源的 p14ARF 蛋白會抑制一種細胞致癌基因 Hdm2，後者反過來加速 p53 腫瘤抑制基因的破壞。⁵⁴ CDKN2A 的完全喪失也會導致 p14ARF 廢除與 p53 功能喪失。因此，這單一基因座可同時使視網膜母細胞瘤蛋白與 p53 兩條路徑失活，並大概解釋了黑色素瘤中直接 TP53 突變率偏低的現象。
參與端粒維持的基因 (GENES INVOLVED IN TELOMERE MAINTENANCE)
POT1 與 TERT 突變盛行於 9% 的遺傳性黑色素瘤病人，當正常運作時，這些基因有助於保護外露的染色體末端。⁴⁶ TERT 活性增加可能允許無限的細胞分裂，並隨後促進癌症進展。
圖 116-5：腫瘤抑制基因 CDKN2A 的突變約占遺傳性黑色素瘤病例的 40%，並導致細胞週期控制喪失 (A) 與抗細胞凋亡 (antiapoptosis) (B)。
診斷 (DIAGNOSIS)
早期偵測是改善黑色素瘤預後的關鍵，因為轉移的風險隨原發病灶的浸潤深度而增加。雖然黑色素瘤可能有特徵性外觀，但沒有任何單一臨床特徵能確保或排除黑色素瘤的診斷。顏色改變與體積增大（或新病灶）是病人注意到的 2 個最常見的早期特徵，可能有助於區別黑色素瘤與其他良性病變。⁵⁵
圖 116-5（CDKN2A-CDK4-TP53 路徑）：示意 p16INK4A 透過抑制 CDK4/6–cyclinD 而調控 G1-S 期的限制點（restriction point），以及 p14ARF 經由抑制 Hdm2 而在 DNA 損傷下穩定 p53 的路徑。（CDKN2A、P16INK4A、P27kip1、P21cip1、RB、E2F、CDK4/6、cyclinD、CDK2、cyclinE、P14ARF、Hdm2、p53）
身體檢查 (PHYSICAL EXAMINATION)
皮膚檢查應在最佳照明下進行，並涵蓋整個皮膚體被，包括頭皮、外眼/結膜、口腔黏膜、腹股溝、臀部，以及手掌/足底/指（趾）縫。隱蔽解剖部位的黑色素瘤在診斷時與較厚的腫瘤相關，常是因為較晚偵測所致。⁵⁶ 黑色素瘤的臨床診斷可在約 80% 至 90% 的病例中做出。眾所周知的黑色素瘤偵測 ABCDE 縮寫，對一般大眾與醫師而言仍是有用的工具。⁵⁷,⁵⁸
A 代表不對稱性（asymmetry，一半與另一半不相同），B 代表邊緣（border，不規則、有缺刻、扇貝狀、參差或界限不清的邊緣，相對於平滑筆直的邊緣），C 代表顏色（color，從一處到另一處有不同深淺），D 代表直徑（diameter，即大於 5 mm），E 代表演變（evolution，病灶隨時間的變化）。具有這些特徵的病灶可能潛在代表黑色素瘤。研究發現 ABCDE 檢核表（表 116-3）的敏感度很高，但特異度則低得多。⁵⁹
另一個有助於偵測黑色素瘤的診斷輔助工具是「醜小鴨」徵象（“ugly duckling” sign）。⁶⁰ 對於與某特定個體身上其他色素病變不同的色素病變，應以高度懷疑的態度看待。這是基於一項前提：在一個個體內，痣應整體共享共同的外觀或家族相似性。即使在有多發非典型痣的個體中，這些痣在形態上也應彼此相似。
皮膚鏡 (DERMOSCOPY)
皮膚鏡（dermoscopy，又稱表皮透光顯微鏡 epiluminescence microscopy、皮膚鏡檢查 dermatoscopy、入射光顯微鏡 incident light microscopy 與表面顯微鏡 surface microscopy）是一種非侵入性技術，使用手持裝置透過一層液體（如浸潤油 immersion oil）以非偏振光檢查病灶（接觸式皮膚鏡 contact dermoscopy），或在無接觸介質下以偏振光檢查病灶（非接觸式皮膚鏡 noncontact dermoscopy）。在有經驗者手中，它可改善黑色素瘤及其他色素性與非色素性病變臨床診斷的敏感度與特異度。⁶¹,⁶² 此技術可觀察到肉眼
其他無法看見的形態特徵（表 116-4），允許視覺化表皮、真皮表皮交界與乳頭狀真皮的微結構（圖 116-3）。已針對黑色素瘤發展出使用皮膚鏡發現的不同診斷演算法，包括 ABCD 規則、7 點檢核表（7-point checklist）、型態分析（pattern analysis）、Menzies 法、改良式 ABC 點列表，以及 CASH（顏色 color、結構 architecture、對稱 symmetry 與均勻性 homogeneity）。⁶³⁻⁶⁶
數項研究比較了這些方法，以決定皮膚鏡偵測黑色素瘤最有效的方法。⁶³,⁶⁴ 型態分析（pattern analysis）——主要基於對多項不同準則的主觀、同步評估，在無僵硬規則下提供多種皮膚鏡型態的整體印象——是有經驗的皮膚鏡使用者評估色素病變時最廣泛使用的方法。⁶⁷
數位皮膚鏡（digital dermoscopy）或數位表皮透光顯微鏡（digital epiluminescent microscopy）允許電腦化數位皮膚鏡影像被擷取並於日後檢視，以便進行比較並偵測隨時間的變化。也有許多市售的自動化電腦影像分析程式、將影像分析演算法整合進數位皮膚鏡影像的裝置，提供隨時間變化的客觀測量。序列性數位皮膚鏡（sequential digital dermoscopy）已被證明相較於標準皮膚鏡能改善黑色素瘤的早期診斷。⁶⁸,⁶⁹
使用全身或病灶攝影有助於監測黑色素細胞病變的細微變化，尤其在有許多痣的病人。最後，共軛焦掃描雷射顯微鏡（confocal scanning laser microscopy）與多光譜數位皮膚鏡（multispectral digital dermoscopy）也是目前正被評估用於黑色素瘤早期偵測的若干新成像技術之一。⁷⁰,⁷¹
表 116-3：ABCDE 檢核表a (ABCDE Checklist)
■ A = 不對稱性（Asymmetry）
■ B = 邊緣（Border）
■ C = 顏色（Color）
■ D = 直徑（Diameter）
■ E = 演變（Evolution）
a不適用於結節型或促結締組織增生性黑色素瘤。
表 116-4：黑色素瘤的皮膚鏡特徵 (Dermoscopic Features of Melanoma)
■ 非典型色素網（Atypical pigment network）
■ 負性網（Negative network）
■ 非典型點或球（Atypical dots or globules）
■ 不規則條紋（Irregular streaks）
■ 退行結構（Regression structures）
■ 藍白幕（Blue-white veil）
■ 亮白線（Shiny white lines）
■ 非典型斑塊（Atypical blotch）
■ 多形性血管（Polymorphous vessels）
（資料來自 Wolner Z, Yelamos O, Liopyris K, et al. Enhancing skin cancer diagnosis with dermoscopy. Dermatol Clin. 2017;35(4):417-37.）
組織學 (HISTOLOGY)
臨床上懷疑為黑色素瘤的病人，只要可能，應接受及時的窄切緣切除性切片（excisional biopsy with narrow margins）。應避免較寬的切緣，以利後續若有指徵時做出最準確的前哨淋巴結切片（SLNB）。⁷² 然而，若病灶大且/或位於手掌/足底、指（趾）、臉部或耳朵等解剖區域，可在病灶最隆起或最暗的區域進行切開性皮膚切片（incisional skin biopsy），但須強烈體認到臨床上最可疑的區域不一定總是與病灶最厚的部分相符。沒有證據顯示對原發黑色素瘤切片或切開會導致組織「播種」（seeding）並對存活產生不利影響。⁷³ 在一項大型研究中，於切開性切片後（病灶尚餘 ≥50%）再進行切除性切片，導致 21% 的病人有顯著的分期上升（upstaging），並改變 10% 病人的 SLNB 考量。⁷⁴ 因此，在以窄切緣完整切除並對整個病灶進行組織學評估之後，應採取較寬的切緣。切除性切片若可能則很重要，因為整個病灶的對稱性是區分良性黑色素細胞痣與黑色素瘤的一項主要準則。黑色素瘤的組織學診斷是基於對一系列發現的評估，包括結構（architectural）與細胞學（cytologic）兩方面的特徵。沒有任何單一特徵具診斷性。黑色素瘤的主要結構特徵包括不對稱性、界限不良（poor
circumscription，病灶邊緣的細胞傾向小、單一且散在，而非成巢 nested），以及體積大（>5 至 6 mm）。下層表皮與真皮中的黑色素細胞巢傾向大小與形狀不一，並變得相互融合（confluent）。隨著向真皮下降，巢缺乏成熟（maturation）。此外，單一黑色素細胞數量主導巢，並顯示偏差的分布（圖 116-3）。⁷⁵ 基底層上方出現黑色素細胞（佩吉特樣擴散 pagetoid spread）通常被視為原位黑色素瘤的診斷依據，但應在其他發現的脈絡下審慎評估，因為佩吉特樣擴散也可見於良性病變，包括 Spitz 痣與特殊解剖區域的痣（外陰痣、肢端痣）。不同黑色素瘤亞型也可能有組織病理學差異（圖 116-6），尤其是 DM，它由細長的紡錘狀（spindle-shaped）細胞束構成，常以肉瘤樣（sarcomatoid）型態深部浸潤。免疫組織化學（immunohistochemistry）可能有助於黑色素瘤的診斷，尤其對於分化不良、少或無色素的腫瘤（即無色素型黑色素瘤）、紡錘細胞腫瘤，或具佩吉特樣擴散而非明顯黑色素瘤的腫瘤。S100 與 Sox10 蛋白幾乎被所有黑色素瘤表現，
但也被黑色素細胞痣以及其他腫瘤類型（包括皮膚神經腫瘤）所表現。HMB-45 是一種對黑色素瘤細胞具高特異度的單株抗體。Melan-A 與 MART-1（melanoma antigen recognized by T cells，T 細胞辨識的黑色素瘤抗原）是獨立給予同一基因的名稱，該基因編碼一種在皮膚與視網膜表現的黑色素細胞分化抗原。Melan-A 廣泛表現於良性與惡性黑色素細胞病變。它對黑色素瘤比 HMB-45 更敏感、比 S100 更特異。尋找小眼畸形相關轉錄因子（microphthalmia-associated transcription factor, MiTF）可能有用，尤其在無色素型黑色素瘤，因為它是細胞核內的標記，而所有其他標記主要位於細胞質內。⁷⁶ 在免疫組織化學上，DM 通常僅表現 S100 與 Sox10⁷⁷，並缺乏 HMB-45、Melan-A 與 MiTF 等其他黑色素細胞標記。在痣樣黑色素瘤，針對增殖率染色（例如以 Ki-67）可能有助於揭露惡性。除診斷外，組織學還提供關於浸潤深度（Breslow 厚度）與潰瘍狀態的進一步重要臨床資訊——這些是 AJCC（American Academy of Dermatology）分類與預後評估所需的特徵。⁷⁸ 進一步的診斷檢查則視分期而定，因為轉移的風險隨腫瘤分期而增加。⁷⁸
圖 116-6：表淺擴散型黑色素瘤 (A)、結節型黑色素瘤 (B) 與惡性小痣黑色素瘤 (C) 的組織學外觀（示意圖、組織病理學全景圖與特寫）。
圖 116-3：2 個表淺擴散型黑色素瘤 (A, B) 的臨床、皮膚鏡與組織學表現。
實驗室檢查 (LABORATORY TESTING)
早在 1954 年，便在黑色素瘤病人的血清中偵測到升高的乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）濃度。⁷⁹ 自此以後，LDH 作為黑色素瘤腫瘤標記的價值一直被討論。血清中的 S100B 比 LDH 略為特異，但缺乏敏感度。基於此原因，S100B 可在臨床追蹤中作為偵測疾病進展的額外標記而被偵測與監測。⁸⁰ 因此，測量腫瘤標記的血液檢查在黑色素瘤的診斷中扮演次要角色，但主要用於監測臨床病程。非特異性腫瘤標記 LDH 的檢測僅在有遠端轉移疾病的病人有指徵，因為它是 AJCC 分類與預後評估所需。⁷⁸,⁸¹
其他腫瘤標記如黑色素瘤抑制活性（melanoma-inhibiting activity, MIA）、腫瘤相關抗原 90 免疫複合體（tumor-associated antigen 90 immune complex, TA90IC）與 YKL-40 仍在研究中，未用於常規臨床實務。截至撰文之時，尚不清楚它們是否能在 S100B 與 LDH 之外增添益處。⁷⁹
影像檢查 (IMAGING)
區域皮膚與淋巴結超音波 (REGIONAL SKIN AND LYMPH NODE ULTRASOUND)
病人應先透過仔細觸診淋巴結，尤其是
第一階淋巴結盆（primary echelon nodal basin(s)），來評估區域擴散。引流至非預期淋巴結盆的異常淋巴引流路徑，以及位於原發部位與預期區域淋巴結盆之間的間隔淋巴結（interval nodes）等概念，已教導醫師在非預期的位置尋找臨床上可偵測的淋巴結疾病。⁸² 皮膚與淋巴結超音波檢查或許是偵測小型淋巴結轉移最敏感的非侵入性方法，且比臨床檢查敏感得多。⁸³ 淋巴結轉移的特徵為球狀外形、中央回音喪失與周邊灌流。⁸⁴ 若發現原發部位區域內的淋巴結或真皮/皮下結節，只要可能應進行切除性切片。
斷層攝影 (TOMOGRAPHY)
在無症狀病人進行常規影像與血液學檢查，鮮少能辨識出隱匿的全身性疾病。⁸⁵ 斷層攝影檢查如電腦斷層（computed tomography, CT）、磁振造影（magnetic resonance imaging, MRI）與正子斷層造影（positron emission tomography, PET）一般在原發黑色素瘤階段不建議施行。⁸⁶,⁸⁷ 偽陽性發現的比率太高（8%-15%），例如非特異性肺部病灶⁸⁸，導致額外的追蹤研究費用與可能的侵入性處置，以及增加病人焦慮。遺憾的是，並無資料證明若在臨床無症狀時偵測到轉移、相較於早期有症狀的第 IV 期疾病，能改善存活率。然而，尤其在高風險黑色素瘤（Breslow 厚度 >4 mm），血液性擴散的風險增加，斷層攝影成像便有其正當性。有區域轉移的病人較可能有遠端轉移。然而，在一項 185 位前哨淋巴結（sentinel lymph node, SLN）陽性病人的回溯分析中，僅 1 位病人（0.5%）在影像上可偵測到轉移性疾病。因此，以 CT、MRI 或 PET 成像僅在高風險與已知轉移性黑色素瘤有指徵，建議依臨床指徵施行。這更進一步強調了徹底的、以黑色素瘤為焦點的系統回顧與身體檢查的重要性。
前哨淋巴結切片 (SENTINEL LYMPH NODE BIOPSY, SLNB)
SLN 依定義是原發腫瘤淋巴引流系統中的第一個引流淋巴結。SLNB 是一項強而有力的分期與預後工具，可用於偵測區域淋巴結中的隱匿微轉移（occult micrometastases）⁸⁹，並代表在有指徵的黑色素瘤病人子群中偵測隱匿性結節轉移的最佳基準分期檢查。SLNB 在偵測顯微轉移上遠比 PET 掃描、CT 掃描或超音波成像合併淋巴結細針抽吸（fine-needle aspiration）更敏感且準確。⁸⁵ 在一項 34 項研究的統合分析中，Breslow 厚度 <1 mm 與 5.6% 的病人 SLN 陽性相關。⁹⁰ 此比率在小於 40 歲、腫瘤厚度 0.75 至 1 mm 的病人，以及潰瘍性原發黑色素瘤與有可偵測有絲分裂的黑色素瘤中較高（19.5%）。⁹¹⁻⁹³ 對於 Breslow 厚度介於 1 與 4 mm 的病灶，25.2% SLN 陽性，而厚度 >4 mm 的病灶則有 50% 的 SLN 陽性可能性。⁹²,⁹⁴
基於此風險分層，SLNB 建議用於 Breslow 厚度 ≥1 mm 的黑色素瘤病人。⁸⁹,⁹⁰ 此外，對於較薄的黑色素瘤（0.8-1 mm）、甚至 <0.8 mm 但存在高有絲分裂指數（high mitotic index）或淋巴血管侵犯（lymphovascular invasion）等額外危險因子者，尤其在年輕病人的情境下，也可提供 SLNB。⁹¹
在當前實務中，鎝-99（technetium-99）標記的放射性膠體溶液，常輔以活性藍染劑（vital blue dye），在熟練者手中允許 >98% 的時間偵測到 SLN。⁹⁵ 理想上，此處置應與原發黑色素瘤的廣泛局部切除（wide local excision, WLE）同時施行以獲最大準確度。SLNB 若在 WLE 之後、於淋巴引流不明確或經手術改變的區域，或在局部皮瓣（skin flap）之後施行，可能因放射性膠體與染劑注射位置遠離真正原發部位而不準確。⁹⁶ 一旦切除，SLN 必須以連續切片（serial sectioning）評估，使用標準蘇木精與伊紅（hematoxylin and eosin, H&E）技術，常合併 S100、HMB-45 和/或 Melan-A 等免疫組織化學染色。免疫染色的使用增加對黑色素瘤的敏感度，並使高達 10% 至 20% 的病人分期上升。⁹⁷ 在黑色素瘤，即使前哨淋巴結免疫染色中僅有單一黑色素瘤細胞，也將該淋巴結定義為前哨陽性（N1a）。在 2006 年，Morton 等人發表了多中心前哨淋巴結切除試驗（multicenter sentinel lymphadenectomy trial, MSLT）–I 的第三次期中分析，這是黑色素瘤 SLNB 的第一項前瞻性隨機對照臨床試驗。⁹⁸ 在此分析中，1269 位臨床上淋巴結陰性、新診斷、深度 1.2 至 3.5 mm 的黑色素瘤病人，被隨機分配至廣泛切除加淋巴結盆觀察，或廣泛切除加 SLNB。SLN 陽性的病人接受立即性的完整淋巴結廓清（complete lymph node dissection, CLND），而觀察組病人若發展出區域淋巴結轉移亦接受 CLND。SLN 狀態被證明是強而有力的存活預測因子，SLN 陰性者 5 年存活率為 90.2%，而 SLN 陽性者 5 年存活率為 72.3%。近期，DECOG-SLT 試驗的結果已發表。在此德國試驗中，將近 500 位 SLN 陽性且至少有 1-mm 轉移的病人，被隨機分配接受 CLND 或觀察。這導致局部復發率的改善，但未帶來存活益處。⁹⁹ 兩試驗的最終分析證實這些結果，立即性 CLND 並無顯著益處。因此，此處置在僅有顯微結節疾病的病人中不再被建議。然而，前哨陽性的病人或可被選用於輔助治療（adjuvant therapy）。
圖 116-7：診斷演算法 (Diagnostic algorithm)。
診斷演算法（圖 116-7）：
臨床評估
• 病史
• 身體檢查
• 必要時皮膚鏡、電腦輔助診斷
↓
切除性切片（最大 5-mm 切緣）
↓
分期
• 區域皮膚與淋巴結超音波檢查
• 在 Breslow 指數 ≥4 mm 時考慮斷層攝影成像
SLNB：在 Breslow 指數 ≥1 mm 或以下（若存在高有絲分裂指數、淋巴血管侵犯與年輕等額外危險因子）考慮 SLNB
→ 陽性（Pos.）/陰性（Neg.）
↓
依黑色素瘤分期施行治療
診斷演算法 (DIAGNOSTIC ALGORITHM)
見圖 116-7。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
見表 116-5。
表 116-5：黑色素瘤的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Melanoma)
■ 非典型痣（Atypical nevus）：ABCD 準則有助於區別
■ 脂漏性角化症（Seborrheic keratosis）：皮膚鏡下無色素網
■ 基底細胞癌（Basal cell carcinoma），尤其若有色素時：黑色多於棕色、血管明顯
■ 血管瘤（Hemangioma）：可能難與無色素型黑色素瘤區別
■ 化膿性肉芽腫（Pyogenic granuloma）：尤其難與無色素型肢端黑色素瘤區別
■ 日光性小痣（Solar lentigo）、色素性日光性角化症（pigmented actinic keratosis）、扁平脂漏性角化症（flat seborrheic keratosis）：可模擬惡性小痣黑色素瘤
■ 足底疣（Plantar wart）：可能難與肢端黑色素瘤區別
■ 血腫（Hematoma）：尤其是肢端或甲下血腫
■ 縱向黑甲（Longitudinal melanonychia）：尋找 Hutchinson 徵象
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
黑色素瘤可進展至疾病的不同分期，始於原發（第 I/II 期）、區域轉移（第 III 期）與遠端轉移（第 IV 期）（圖 116-8）。一般而言，預後與存活率隨分期增加而惡化。在初次表現時，約 85% 的病人有局限性疾病，10% 有區域轉移性疾病，5% 已有遠端轉移性疾病。⁷⁸
第 I 與 II 期黑色素瘤 (STAGES I AND II MELANOMA)
一般而言，Breslow 深度 <1 mm 的局限性薄原發黑色素瘤病人，其 5 至 10 年存活率超過 90%。黑色素瘤典型以可預測的方式復發，首先以局部與區域的分布，然後到遠端部位。也已認知黑色素瘤可能繞過區域淋巴結而直接經血行播散（hematogenous dissemination）。大多數復發在診斷與治療後最初 5 年內出現，視腫瘤厚度與原發病灶其他預後特徵而定。然而，黑色素瘤可在任何時間復發，初次診斷後 10 年或更久的晚期復發發生率約為 1% 至 5%。¹⁰⁰
第 III 期黑色素瘤 (STAGE III MELANOMA)
第 III 期黑色素瘤代表一群臨床結果多樣的廣泛病人，從有顯微結節疾病者（IIIA）到有龐大臨床淋巴結或中途轉移（in-transit metastases）者（IIIC）（圖 116-8）。整體 5 年存活率範圍為 38% 至 78%，幅度寬廣，主要與數個變項有關，如陽性淋巴結數量（最重要）、淋巴結內腫瘤負荷（顯微 vs 巨觀）、年齡、潰瘍狀態，以及原發黑色素瘤的 Breslow 厚度（表 116-6）。⁷⁸ 以臨床上明顯的巨觀結節疾病表現的黑色素瘤病人，相較於經 SLNB 辨識出顯微結節疾病者，存活有顯著下降。
第 IV 期黑色素瘤 (STAGE IV MELANOMA)
黑色素瘤以其轉移至幾乎任何器官的傾向、以及高度多變的臨床病程而聞名。黑色素瘤約在半數（42% 至 57%）的第 IV 期病例中轉移至非內臟部位：遠端皮膚/皮下組織與遠端淋巴結（圖 116-8）。最
圖 116-8：A，第 III 期疾病病人（原發黑色素瘤合併龐大淋巴結轉移）。B，有中途轉移（in-transit metastases）的病人。C，第 IV 期疾病合併廣泛皮膚轉移的病人。
表 116-6：黑色素瘤 TNM 分類（AJCC 2017）(Melanoma TNM Classifications)
表 116-6（TNM 分類，AJCC 2017）：
T 分類 厚度 (mm) 潰瘍狀態
T1 ≤1.0 a: <0.8 mm 無潰瘍；b: <0.8 mm 有潰瘍，或 0.8-1 mm（有或無潰瘍）
T2 1.01-2.0 a: 無潰瘍；b: 有潰瘍
T3 2.01-4.0 a: 無潰瘍；b: 有潰瘍
T4 >4.0 a: 無潰瘍；b: 有潰瘍N 分類 轉移淋巴結數目 淋巴結轉移腫塊
N1 1 a: 臨床上隱匿（clinically occult）；b: 臨床上明顯（clinically apparent）；c: 純中途轉移/衛星病灶，無轉移淋巴結
N2 2-3 a: 僅隱匿性轉移；b: 至少一個臨床上明顯的轉移；c: 中途轉移/衛星病灶合併 1 個轉移淋巴結（臨床上隱匿或明顯）
N3 ≥4 a: 僅臨床上隱匿性轉移；b: 至少一個臨床上明顯的轉移；c: 中途轉移/衛星病灶合併至少 2 個轉移淋巴結（臨床上隱匿或明顯）M 分類 部位 血清乳酸脫氫酶
M1a 遠端皮膚或軟組織（含肌肉），或淋巴結轉移 M1a(0): 正常 / M1a(1): 升高
M1b 肺轉移（伴或不伴 M1a 侵犯） M1b(0): 正常 / M1b(1): 升高
M1c 所有其他內臟轉移、無 CNS 轉移（伴或不伴 M1a 或 M1b 侵犯） M1c(0): 正常 / M1c(1): 升高
M1d CNS（中樞神經系統）轉移（伴或不伴 M1a、M1b 或 M1c 侵犯） M1d(0): 正常 / M1d(1): 升高
最常見的內臟部位為肺（18%-36%）、肝（14%-20%）、腦（12%-20%）、骨（11%-17%）與胃腸道（1%-7%）。一旦偵測到遠端部位的轉移，在未接受任何治療下中位存活約為 6 至 9 個月。藉由標靶與免疫療法的幫助，這可增加到 2 年，甚至能達成長期腫瘤控制。¹⁰¹,¹⁰²
原發部位不明的轉移性黑色素瘤 (METASTATIC MELANOMA OF UNKNOWN PRIMARY, MUP)
原發部位不明的轉移性黑色素瘤（MUP）定義為：在淋巴結、內臟部位或遠端皮膚/皮下組織出現組織學確認的黑色素瘤，而無原發皮膚、黏膜或眼部黑色素瘤的病史或證據。此情況發生於所有黑色素瘤病例的 2% 至 5%。約 60% 牽涉淋巴結，且可能由結內痣發展而來。¹ 其餘牽涉遠端部位，典型為皮膚/皮下組織，較不常見為肺、腦或胃腸道。MUP 與分期相當的已知原發起源的皮膚黑色素瘤有相似的存活率。轉移至淋巴結的 MUP 其 5 年與 10 年存活率為 46% 與 41%，這與分期相當的已知原發第 III 期黑色素瘤相當。¹⁰³ 轉移至內臟的原發部位不明黑色素瘤其中位存活為 6 個月。¹⁰⁴
原發部位不明黑色素瘤的評估應包括完整的皮膚檢查以尋找原發部位。可使用伍氏燈（Wood lamp）辨識亞臨床的色素減少區域，這可能提示一處已退行的原發病灶。在轉移至淋巴結的原發部位不明黑色素瘤，應特別聚焦於引流至受累淋巴結盆的皮膚區域。應回顧先前切除皮膚病變的完整病史。在有正當理由時，應轉介病人接受直腸鏡（proctoscopic）、婦科、眼科與鼻腔黏膜檢查。然而，僅在罕見情況下可偵測到原發腫瘤，因此在沒有任何這些位置有黑色素瘤臨床線索時，應避免胃鏡/大腸鏡等更具侵入性的處置。分期檢查與治療應依照分期相當的已知原發疾病施行。
AJCC 分類 (THE AJCC CLASSIFICATION)
準確的分期構成預後與治療的基礎，這對大多數病人在其知情決策過程中極為寶貴。美國癌症聯合委員會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）於 2017 年發表了修訂版的黑色素瘤分期系統
（表 116-6 與表 116-7）。⁷⁸,¹⁰⁵,¹⁰⁶ 2017 年黑色素瘤分期系統取自全球 10 個中心、>46,000 位黑色素瘤病人的資料集。這代表以實證為基礎的方法所分析過最大宗的 AJCC 黑色素瘤資料，並納入許多使用 SLNB 更準確分期的病人。腫瘤大小、淋巴結狀態、轉移分類（tumor size, node status, metastasis classification, TNM）系統持續構成分期系統的骨幹，其中 T 描述原發腫瘤的範圍或厚度，N 描述淋巴結轉移的範圍，M 描述遠端
轉移的範圍。表 116-6 呈現 TNM 類別，表 116-7 列出分期分組（Stage groupings）。
表 116-7：皮膚黑色素瘤的分期分組 (Stage Groupings for Cutaneous Melanoma)
表 116-7（分期分組）：分為臨床分期（Clinical staginga）與病理分期（Pathologic stagingb），以 T、N、M 表示：
0 期：Tis N0 M0（臨床與病理皆同）
IA：T1a N0 M0（臨床）；T1a/b N0 M0（病理）
IB：T1b 或 T2a，N0 M0（臨床）；T2a N0 M0（病理）
IIA：T2b 或 T3a，N0 M0
IIB：T3b 或 T4a，N0 M0
IIC：T4b N0 M0
III（臨床c）：任何 T，N1/N2/N3，M0
IIIA（病理）：T1a/b–T2a，N1a 或 N2a，M0
IIIB（病理）：T0 N1b/c；T1a/b–T2a N1b/c 或 N2b；T2b/T3a N1a-N2b，M0
IIIC（病理）：T0 N2b/c 或 N3b/c；T1a–T3a N2c 或 N3a/b/c；T3b/T4a N1a-N2c；T4b 任何 N N1a-N2c，M0
IIID（病理）：T4b N3a/b/c M0
IV：任何 T，任何 N，M1（臨床與病理皆同）a臨床分期包括原發黑色素瘤的微分期以及對轉移的臨床/放射學評估。依慣例，應於原發黑色素瘤完整切除並對區域與遠端轉移做臨床評估後使用。
b病理分期包括原發黑色素瘤的微分期，以及部分或完整淋巴結廓清後關於區域淋巴結的病理資訊。病理分期 0 期或 IA 期病人為例外；他們不需對其淋巴結進行病理評估。
c臨床分期沒有第 III 期的次分組。M, 轉移分類；N, 淋巴結狀態；T, 腫瘤大小。取自 Amin MB et al. AJCC Cancer Staging Manual, 8th ed. 2016.
臨床預後因子 (CLINICAL PROGNOSTIC FACTORS)
性別與年齡 (GENDER AND AGE)
大量研究報告，即使在校正腫瘤厚度與解剖部位後，女性的存活率仍優於男性。¹⁰⁷ 此外，病人年齡增加預示就整體存活率而言較差的預後。超過 60 歲的男性有最高的黑色素瘤死亡率。較年長病人有較厚的原發病灶與較高比例的潰瘍性黑色素瘤，但即使在校正這些因子後，年齡似乎仍是一項獨立的預後因子。¹⁰⁸,¹⁰⁹ 有人提出年齡可能作為宿主免疫防禦機制衰退的替代指標。
原發黑色素瘤的預後因子 (PROGNOSTIC FACTORS OF THE PRIMARY MELANOMA)
腫瘤厚度（Breslow 指數）(TUMOR THICKNESS, BRESLOW INDEX)
在局限性第 I 與 II 期皮膚黑色素瘤中，存活與臨床處置的單一最重要預後因子是腫瘤厚度。⁷⁸ 如同 Breslow 最初描述的，厚度是以目鏡測微計（ocular micrometer）從表皮顆粒層頂端測量至腫瘤侵襲的最深處，以毫米為單位。存活隨 Breslow 厚度增加而降低。Clark 分級（Clark level）是一種藉由侵襲的解剖層次來測量腫瘤厚度的替代、較不準確的方法。Clark 侵襲分級已不再用於黑色素瘤的常規分期。
潰瘍 (ULCERATION)
潰瘍與腫瘤厚度相關；在薄黑色素瘤中不常發生（<1 mm 的黑色素瘤為 6%），在厚黑色素瘤中則常見（>4 mm 的黑色素瘤為 63%）。然而，在相同 Breslow 厚度下，有潰瘍黑色素瘤的病人表現遠比無潰瘍黑色素瘤的病人差。¹¹⁰ 潰瘍是局限性黑色素瘤的一項獨立預後因子。⁷⁸ 原發病灶中潰瘍的存在賦予較高的進展性疾病發展風險與較低的存活率，並使所有局限性與區域性疾病（即第 I 至 III 期 [表 116-6]）的病人分期上升。有潰瘍黑色素瘤較差的預後，可能是由於
潰瘍可能反映出一種具有不同生物潛能的黑色素瘤。¹¹¹ 有潰瘍的黑色素瘤傾向有增加的血管增生、淋巴與血管新生轉移率、免疫抑制特徵，以及與無潰瘍黑色素瘤不同的基因圖譜。在 2 項使用輔助性干擾素（adjuvant interferon）的大型歐洲癌症研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC）試驗中，潰瘍被發現是免疫療法有益效果的一項獨立預測因子。¹¹¹⁻¹¹³ 在第 III 期疾病輔助使用 ipilimumab 亦見到相同情況。¹¹¹
有絲分裂率 (MITOTIC RATE)
數項研究報告腫瘤有絲分裂率（mitotic rate）作為存活獨立預測因子的重要性，有絲分裂率增加與存活降低相關。¹¹⁴ 在臨床上局限性黑色素瘤的病人中，有絲分裂率 1/mm² 或更高被描述為僅次於腫瘤厚度的第二強存活預測因子。⁷⁸ 在 2009 年修訂版 AJCC 分期系統中，有絲分裂率取代 Clark 侵襲分級來定義 T1b 黑色素瘤，因為當潰瘍、腫瘤厚度與有絲分裂率都納入考量時，Clark 分級不再是存活的獨立預測因子。有絲分裂率也可能與 SLNB 陽性相關，尤其在較年輕病人。¹¹⁵ 然而，在基於 >46,000 位病人的新分類系統中，有絲分裂率不再是獨立的預後因子，因此不再定義臨床分期（表 116-6 與表 116-7）。
血管淋巴侵犯 (ANGIOLYMPHATIC INVASION)
血管侵犯（vascular involvement）指腫瘤細胞侵入真皮中的微血管系統。某些報告指出血管侵犯顯著增加復發、淋巴結受累、遠端轉移與死亡的風險。¹⁰⁸,¹¹⁵
顯微衛星病灶 (MICROSCOPIC SATELLITES)
顯微衛星病灶（microscopic satellitosis）的存在尤其一貫被報告與較差的結果相關，這已保留於現行 AJCC 黑色素瘤分期系統中（表 116-6 與表 116-7）。⁷⁸,¹⁰⁵ 有任何衛星轉移（包括微衛星轉移）的病人，即使在沒有結節轉移的情況下，也被認為屬於第 III 期疾病（N1c，無結節轉移的衛星轉移）。
腫瘤浸潤淋巴球 (TUMOR INFILTRATING LYMPHOCYTES, TILs)
原發黑色素瘤中的 TILs 被認為代表宿主的抗腫瘤免疫反應。在輻射狀生長期，常存在活躍（brisk）的宿主反應，此特徵可能與部分退行區域的出現相關（圖 116-2A）。¹¹⁶ 然而，退行本身的徵象在黑色素瘤病人的結節受累風險或存活上並無作用。¹⁰⁷ 與此相反，黑色素瘤垂直生長期（vertical growth phase）的 TIL 較不常見，且可能與病人預後有關。它們被特徵化為活躍（brisk，一條密集的淋巴球帶橫跨整個基底或遍布腫瘤）、不活躍（nonbrisk）或缺乏（absent），且觀察到 TIL 分級與延長存活之間的直接關係。¹¹⁶ 在 2 項大型研究中，分別調查了高達 3330 與 1241 個原發黑色素瘤的 TIL 浸潤。TIL 被分類為缺乏者分別為 21% 與 31%，不活躍者為 64% 與 27%，活躍者為 15% 與 42%。¹¹⁷,¹¹⁸ 原發黑色素瘤 TIL 分級較高的病人，與較低的黑色素瘤特異性死亡風險相關，且獨立於 AJCC 腫瘤分期的腫瘤特徵。¹¹⁷ 相較於不活躍與缺乏 TIL 的病人，有活躍 TIL 的病人有改善的無復發存活與整體存活。¹¹⁸
區域轉移的預後因子 (PROGNOSTIC FACTORS IN REGIONAL METASTASES)
區域淋巴結的狀態是黑色素瘤存活最強而有力的預後因子，區域淋巴結轉移預示較差的預後。淋巴結受累的數量（獨立於腫瘤沉積大小）是第 III 期黑色素瘤病人最顯著的危險因子。⁷⁸ 第二重要的危險因子是腫瘤負荷，分層為微轉移性疾病（由 SLNB 判定）或巨轉移性疾病（臨床上可觸及的淋巴結）。在臨床上淋巴結陰性的第 I 或 II 期病人中，SLN 狀態是就無病存活與疾病特異性存活而言最顯著的預後因子。⁹⁸,¹¹⁹ 因此，考慮 SLNB 以尋找微轉移性疾病已成為大多數臨床淋巴結陰性、厚度 1 mm 及以上的黑色素瘤病人的照護標準，以及具有高有絲分裂率與淋巴血管侵犯等額外危險因子的較薄黑色素瘤子群（尤其在較年輕病人）的照護標準。SLNB 是準確分期臨床淋巴結陰性病人的強大工具，因此此技術的使用持續在 AJCC 黑色素瘤分期分類系統中扮演核心角色。⁷⁸ 原發病灶的潰瘍在區域第 III 期疾病中指出較差的預後。原發病灶的有絲分裂率與顯微區域第 III 期疾病較差的預後強烈相關。原發黑色素瘤周圍的衛星轉移（臨床與顯微皆是），以及原發病灶與其淋巴結盆之間的中途轉移，代表淋巴管內疾病（intra-lymphatic disease，N1c、N2c、N3c），並預示區域轉移最差的預後（第 IIIB/C 期疾病），其 5 年存活率低於 50%。⁷⁸
遠端轉移的預後因子 (PROGNOSTIC FACTORS IN DISTANT METASTASES)
遠端轉移的存在與最差的預後相關，至少在幾年前，平均存活率是以月而非以年計算。轉移部位持續是 AJCC 黑色素瘤分期中重要的預後因子；內臟轉移相較於非內臟（皮膚、皮下組織與遠端淋巴結）部位有相對較差的預後。⁷⁸ 其他具預後意義的變項為轉移部位的數量與手術可切除性。在放射學證明穩定 3 至 6 個月後切除的孤立轉移，在某些病人與延長存活相關，但截至撰文之時，並無強力證據顯示無症狀偵測與顯著的整體存活相關。¹²⁰
升高的血清 LDH 濃度與較差的預後相關，無論轉移性疾病的部位為何（表 116-6）。
處置 (MANAGEMENT)
原發黑色素瘤的手術治療 (SURGICAL TREATMENT OF PRIMARY MELANOMA)
原發皮膚黑色素瘤的治療標準是廣泛局部切除（wide local excision, WLE）。較寬切除的目的是預防因亞臨床持續性疾病所致的局部復發——截至撰文之時，是否對整體存活有微小影響尚不清楚。¹²¹,¹²² 衛星轉移的風險與原發黑色素瘤的厚度直接相關。¹²³ 因此，目前關於臨床切緣的建議依原發病灶的 Breslow 厚度而不同，並基於數項比較不同大小切緣的大型隨機試驗。¹²¹ 對於原位黑色素瘤，建議 0.5 至 1-cm 的切緣；對於 Breslow 深度 <1 mm 的黑色素瘤，1-cm 切緣；對於厚度 1 至 2 mm 的黑色素瘤，1 至 2-cm 切緣；對於厚度 >2 mm 的黑色素瘤，建議 2-cm 切緣。高達 5-cm 切緣的較寬切除並未顯示對局部復發率有益處。¹²⁴
最終，每位病人都應個別評估，考量現行手術指引以及解剖部位（即靠近重要構造的位置）、初級閉合（primary closure）的可能性 vs 植皮的需求，以及微分期不良預後因子的存在與否。在特殊部位（如指（趾）、足底、耳朵、陰道或肛門）的黑色素瘤切除，也需要分別的手術與功能考量。當位於困難的解剖位置時，例如臉部的惡性小痣或手/足的肢端黑色素瘤，在病人知情同意後，可改以組織病理學確認切緣乾淨的切除。¹²⁵ 不過，基本的腫瘤學原則應始終為腫瘤清除優先、重建其次。
區域轉移的手術治療 (SURGICAL TREATMENT OF REGIONAL METASTASES)
顯微結節疾病 (MICROSCOPIC NODAL DISEASE)
選擇性淋巴結廓清（elective lymph node dissection, ELND）是在沒有任何可觸及或臨床明顯轉移性疾病的情況下，切除引流原發皮膚黑色素瘤部位的區域淋巴結。歷史上，在 SLNB 問世前，ELND 被倡導用於有較高區域擴散風險的黑色素瘤，以潛在治癒的方式根除隱匿微轉移。多項前瞻性隨機對照試驗未能證明 ELND 對黑色素瘤有顯著益處。¹²⁶ 因此，尤其在 SLNB 已發展與可取得之下，ELND 在今日已無作用。如前所述，SLNB 處置是辨識微轉移性結節疾病的強大分期工具。¹²⁷ 在 SLNB 陽性後，高達 15% 至 20% 的病人在 CLND 期間發現有非 SLN 轉移的證據。¹²⁸⁻¹³⁰ 就整個族群而言，隨機 MSLT-I 試驗中接受 SLNB 的病人，相較於未接受 SLNB 的病人，並無改善的黑色素瘤特異性存活，因此根據期中資料，截至撰文之時 SLNB 不能被歸類為治療性。重要的是，該研究在回答此問題上檢力不足，約 80% 的受試者並未帶有結節沉積。儘管如此，在黑色素瘤轉移至淋巴結的病人族群中，SLNB 陽性並立即 CLND 的病人，相較於觀察後因臨床結節疾病而 CLND 那組的病人，其 5 年存活顯著較高（72% vs 52%）。⁹⁸ 批評者正確地指出，此試驗組成部分並非隨機，且資料尚未成熟。在 DECOG-SLT 試驗中，SLN 陽性的病人被隨機分配至 CLND 或觀察（局部復發時再行 CLND），結果 CLND 組並未發現整體存活的益處。⁹⁹ 3 年整體存活率在 CLND 組為 81.2%、觀察組為 81.7%（風險比 [hazard ratio, HR] 0.96；P = .87）。兩組間偵測到的唯一差異是區域淋巴結復發率，CLND 組為 8.3%、觀察組為 14.6%（P = .029）。此發現未轉化為無復發存活的益處，CLND 組 3 年無復發存活為 66.8%、觀察組為 67.4%（P = .75）。因此，CLND 對前哨淋巴結陽性的病人不再被建議。MSLT-II 試驗（具有評估 SLNB 對存活影響的相似科學目標）的近期資料支持此建議。
巨觀結節疾病 (MACROSCOPIC NODAL DISEASE)
對於淋巴結中巨觀（第 IIIB 或 IIIC 期）黑色素瘤，目前的治療標準是對受累區域盆進行 CLND。未受控制的結節疾病是黑色素瘤相關發病率的成因，對生活品質有顯著的高度負面影響。對區域轉移性黑色素瘤施行 CLND 在一部分病人中與長期存活相關。¹³¹
輔助治療 (ADJUVANT TREATMENT)
輔助治療（adjuvant therapy）是針對已手術切除疾病、但有高復發風險病人的治療，例如有厚原發黑色素瘤或結節疾病者。數十年來，干擾素-α（interferon-α）治療是這些病人在臨床試驗外唯一的輔助選擇。近期，用於治療第 IV 期疾病的免疫檢查點阻斷劑，如抗細胞毒性 T 淋巴球相關蛋白 4（anti-cytotoxic T-lymphocyte–associated protein 4, CTLA-4）抗體 ipilimumab，以及抗 PD-1 抗體 nivolumab 與 pembrolizumab，已在第 III 期疾病的輔助情境中被研究，並使 ipilimumab 與 nivolumab 已獲 FDA 核准。¹¹¹
干擾素-α (INTERFERON-α)
干擾素（interferons, IFNs）是細胞通常為回應數種病原體（如病毒、細菌、寄生蟲，以及腫瘤細胞）存在而釋放的細胞激素。典型上，IFN 導致鄰近細胞免於病毒感染的保護。但它們有各種其他功能，如活化自然殺手細胞（natural killer cells）與巨噬細胞，並藉由上調 MHC 第 I 與 II 類分子增強免疫辨識。此外，IFN-α 有直接的抗腫瘤活性，可能透過活化 STAT1 導致腫瘤細胞增殖的抑制¹³²⁻¹³⁴，並可能有抗轉移效果。¹³⁵ 然而，在黑色素瘤的治療中，IFN-α 僅有中等活性，且與此治療相關的存活優勢尚不明確。常規使用兩種不同的劑量療程：高劑量（high-dose interferon, HDI）與低劑量干擾素（low-dose interferon, LDI）治療。高劑量療程包含每平方公尺體表面積每日 20 million units，靜脈注射、每週 5 天、為期 4 週（誘導期 induction phase），之後每平方公尺每日 10 million units，皮下注射、每週 3 次、為期 48 週（維持期 maintenance phase）。低劑量療程使用 3 million units、每週 3 次、皮下注射、為期 1.5 年。在一項 Cochrane 資料回顧中，納入 18 項隨機對照試驗，共 10,499 位病人。¹³⁶ 此分析顯示輔助性干擾素與顯著改善的無病存活（HR 0.83；P < .00001）及整體存活（overall survival, OS）（HR 0.91；P = .003）相關。作者陳述，考量 TNM 第 II 至 III 期的 5 年 OS 率為 60%，預防 1 例死亡所需治療的人數（number needed to treat）為 35。然而，接受 IFN 治療的病人預後差異很大，從第 I 期到 III 期逐漸惡化。遺憾的是，即使納入如此多病人，次群組分析仍未能回答某些治療特徵（如劑量或治療持續時間）是否可能影響干擾素療效，或某些次群組（如第 II 期 vs 第 III 期）是否可能受益的問題。在另一項超過 6000 位病人的統合分析中，5 年後無惡化存活（progression-free survival, PFS）的存活益處為 7%、OS 為 3%，HDI 與 LDI 治療間無顯著差異。¹³⁷
2 項 EORTC 試驗的次群組分析顯示，有潰瘍性原發黑色素瘤和/或 SLN 陽性的病人可能從 IFN 受益較多。¹¹² 對潰瘍性原發黑色素瘤的效果目前正由另一項前瞻性 EORTC 試驗（NCT01502696）在 SLN 陰性黑色素瘤病人中驗證。對於 SLN 陽性的病人，Sunbelt Melanoma Trial 顯示他們在 CLND 後並不從 HDI 治療受益。¹³⁸ 然而，病人數太少而無法回答此問題。IFN 治療有顯著的毒性，最常見者為幾乎所有病人都有的類流感症狀（即疲倦、厭食、體重減輕、肌肉痛、發燒、噁心與頭痛）。其他副作用包括憂鬱、肝毒性（轉胺酶 transaminases 升高）與骨髓抑制。¹³² 這些毒性可能需要劑量調整，尤其在 HDI 治療，而若病人撐過治療前 3 個月，大多能完成至少 80% 的預定劑量並能完成治療。¹³⁹ 有趣的是，接受輔助性 IFN 的黑色素瘤病人在治療期間出現自體抗體或自體免疫的臨床表現（如白斑），可能與無復發存活及整體存活的顯著改善相關。¹⁴⁰
重要的是，由於現已有更有效的治療獲核准用於第 III 期疾病，HDI 治療不再被建議。
免疫檢查點阻斷劑 (IMMUNE CHECKPOINT BLOCKERS)
在美國，對於第 III 期疾病的病人，抗 CTLA-4 抗體 ipilimumab 已獲 FDA 核准治療。CTLA-4（或 CD152）是一種所謂的免疫檢查點分子，表現於活化 T 細胞的表面，當與抗原呈現細胞表面的 CD80 或 CD86 結合時，導致 T 細胞去活化。此機制似乎是用以在活化後下調免疫反應，藉此預防自體免疫。在一項隨機雙盲第 3 期試驗中，951 位第 III 期黑色素瘤病人在完整切除至少 1 mm 直徑的結節轉移後被納入，接受 10 mg/kg ipilimumab 或安慰劑，每 3 週一次共 4 劑，之後每 3 個月一次最多達
3 年。¹¹¹ Ipilimumab 治療使中位無復發存活改善 9 個月，從安慰劑組的 17.1 個月到 ipilimumab 組的 26.1 個月。3 年無復發存活在安慰劑組為 34.8%、ipilimumab 組為 46.5%。此方法是否能帶來整體存活的益處仍在分析中。此外，ipilimumab 治療也在臨床試驗中與 HDI 比較以評估相對有效性。Ipilimumab 的副作用主要為自體免疫性質，可能嚴重但可控制（見下文）。然而，針對程序性細胞死亡蛋白 1（programmed cell death protein 1, PD-1）、毒性較低的免疫檢查點阻斷劑 nivolumab 或 pembrolizumab，剛被報告甚至更有效且耐受性更佳——使復發的相對風險減半（Checkmate 238、Keynote-054）。
輔助放射治療 (ADJUVANT RADIOTHERAPY)
CLND 後的輔助放射治療有助於控制第 III 期黑色素瘤病人結節盆內的轉移。建議基於聚焦於結節復發可能性（作為不同危險因子的函數）的回溯分析。¹⁴¹⁻¹⁴³
這些研究揭示 3 個主要的復發危險因子：≥3 個淋巴結轉移、有包膜外擴散（extracapsular spread）的淋巴結，或直徑 >3 cm 的淋巴結。此外，在結節復發的情況下也應考慮輔助放射治療。一項根據這些準則判斷有高淋巴結復發風險病人的小型隨機對照試驗，證實了回溯分析的資料，並證明接受輔助放射治療的病人有顯著較高的局部區域控制率，但對無復發或整體存活無影響。¹⁴⁴ 這在使用免疫檢查點阻斷劑的輔助免疫療法之下是否依然成立，仍需驗證。
衛星或中途轉移的處置 (MANAGEMENT OF SATELLITE OR IN-TRANSIT METASTASES)
一般而言，區域中途或衛星疾病只要可能應以治癒為目的手術切除。然而，若多發病灶使手術不合理，則應考慮其他治療選擇。在局部局限性疾病，放射治療可能是一個好的選擇，尤其在多發小型轉移。¹⁴⁵ 額外應用高溫療法（hyperthermia）可增加完全反應的比率。¹⁴⁶ 小型且表淺的轉移對病灶內注射介白素-2（intralesional interleukin-2）反應非常好。對於較大的轉移，以溶瘤病毒 Talimogene Laherparepvec（T-VEC）進行病灶內注射，或電化學療法（electrochemotherapy, ECT）是治療選擇。在一項統合分析中，比較了 47 項關於皮膚導向治療方法的試驗。¹⁴⁷
在這些試驗中，915 位有 4313 個轉移的病人接受不同治療，如 ECT、光動力療法、放射治療、病灶內或外用治療。病人顯示整體反應率為 60.2%、完全緩解率為 35.5%、復發率為 9.2%。若局部治療未能達成局部控制，四肢有廣泛疾病的病人可從以隔離肢體灌流（isolated limb perfusion）局部施用化療受益。所有全身性治療選擇也都可用於不可切除的第 III 期疾病。
病灶內介白素-2 (INTRALESIONAL INTERLEUKIN-2)
這是一種非常有效的方法，尤其對於小型且表淺的轉移，若每週施用 2 至 3 次、持續多週，反應率超過 80%（圖 116-9）。在一項回溯分析中注意到意外地長的存活時間以及對後續化療的良好反應，顯示此種病灶內給藥可能伴隨全身性效果。¹⁴⁸ 在一項系統性回顧中，評估了來自 6 篇出版品、140 位有 2182 個轉移的病人，顯示完全反應率為 50%。¹⁴⁹ 治療耐受良好，主要副作用為局部疼痛與腫脹及輕微的類流感症狀。
Talimogene Laherparepvec (T-VEC)
病灶內施用溶瘤病毒是針對不可切除第 III 期或第 IV 期 M1a 疾病病人的一種新治療選擇。T-VEC 是一種轉基因疱疹病毒（第 1 型），可選擇性地在腫瘤內複製，並產生顆粒球巨噬細胞群落刺激因子（granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）以增強局部及潛在的遠端免疫反應。在一項對比 GM-CSF 單一療法的隨機第 3 期試驗中，T-VEC 最佳的持久反應出現在無全身性預先治療的第 IIIB/C 期或 M1a 疾病病人。¹⁵⁰ 同樣地，此治療耐受相對良好，疲倦與發燒為最常見的副作用。
電化學療法 (ELECTROCHEMOTHERAPY, ECT)
ECT 是針對有中途轉移病人的一種有效且可耐受的治療選擇，但需要特殊的技術設備。ECT 是局部或全身性化療（通常為 bleomycin 或 cisplatin）與病灶內施加電脈衝的組合。由於這些電脈衝導致疼痛的肌肉收縮，故此處置應在全身麻醉或局部麻醉加鎮靜下進行，因此通常在手術室施行。理論上，電脈衝增加腫瘤細胞膜的通透性（電穿孔 electroporation），藉此使其對化療敏感化。在一項系統性回顧與統合分析中，匯集了 44 項試驗、總共
431 位病人與 1894 個轉移的資料。¹⁵¹
單一轉移的反應率為 80.6%，完全緩解觀察到 56.8%。即使病灶內注射化療相較於全身性化療有較高的反應率，但基於實務理由，常規臨床實務中偏好全身性化療。
圖 116-9：以病灶內介白素-2 治療衛星轉移：A，治療前；B，治療 6 週後；C，4 週後未再接受任何治療；D，2 年後未再接受任何治療。
隔離肢體灌流 (ISOLATED LIMB PERFUSION, ILP)
隔離肢體灌流（isolated limb perfusion, ILP）可考慮用於局限於一肢的局部區域疾病控制。ILP 是一種區域性化療形式，能以較少的全身毒性向肢體投予較高劑量的化療藥物。此技術涉及在高溫條件下以細胞毒性藥物（傳統上為 melphalan）灌流一隔離的肢體。ILP 加 melphalan 在某些病例是一種有效的區域治療形式，伴隨相當的發病率，可在高達 80% 產生部分或完全的區域反應。¹⁵² 其益處旨在局部區域控制，而非整體存活。ILP 處置可能伴隨嚴重的局部發病率，包括顯著的組織損傷或腔室症候群（compartment syndrome）。高齡與嚴重的內科共病一般被視為排除標準。隔離肢體輸注（isolated limb infusion, ILI）是一種較簡單、較不具侵入性的技術。ILI 加 melphalan 與 actinomycin D 的早期研究顯示其療效與 ILP 加 melphalan 相當。¹⁵³ ILI 可考慮用於不適合 ILP 的病人。
葡萄膜黑色素瘤合併肝轉移的局部肝臟治療 (LOCAL HEPATIC THERAPY FOR UVEAL MELANOMA WITH LIVER METASTASES)
由於葡萄膜黑色素瘤優先轉移至肝臟，對肝臟的局部治療可成為一個治療選擇。已建立從手術或燒灼孤立轉移、到化療灌注/栓塞（chemoperfusion/embolization）或放射栓塞（radio-embolization）等不同的處置。在一項第 3 期試驗中，將 fotemustine 經肝動脈內輸注（hepatic intraarterial infusion）與靜脈施用的 fotemustine 比較。該試驗提早停止，因為期中分析顯示 fotemustine 的局部施用儘管有較佳的反應率與較佳的 PFS，卻未較 IV 組改善整體存活。¹⁵⁴ 在另一項以 melphalan 進行經皮肝灌流（chemosaturation，化療飽和）vs 最佳可得照護的隨機第 3 期試驗中，在肝臟 PFS（7.0 vs 1.6 個月；P < .0001）與整體 PFS（5.4 vs 1.6 個月；P < .0001）方面發現高度顯著的差異。然而，整體存活再次無顯著差異——不過這可能受試驗的交叉（crossover）設計影響。¹⁵⁵ 所有處置都能達成反應，但未被證明能延長病人的存活。此外，此處置費時且有顯著的併發症風險。因此，鮮少進行隨機對照試驗。
不可切除轉移性疾病的治療 (TREATMENT OF UNRESECTABLE METASTATIC DISEASE)
直到幾年前，第 IV 期黑色素瘤的治療純粹是緩和性，意圖潛在地
增加存活長度與緩解症狀。近期取得了顯著進展，現在有的治療模式能將病人存活從中位 6 至 9 個月大幅改善至 2 年，並有達成長期腫瘤控制的機會。¹⁰¹,¹⁰²,¹⁵⁶
手術與放射治療 (SURGERY AND RADIOTHERAPY)
即使血液性擴散一般應被定義為不可切除，孤立內臟轉移的手術切除（即轉移切除術 metastasectomy）仍可考慮，且在某些病人可施行並有長期的無病間期。此外，手術也可能是緩和性的，例如治療孤立的腦轉移或緩解胃腸道轉移所致的阻塞。皮膚/皮下或遠端淋巴結轉移的手術切除可能帶來改善的局部區域控制與降低的發病率。¹⁵⁷ 放射治療是一個選擇，較常用於治療腦轉移，尤其對於有限的腦部疾病使用立體定位放射（stereotactic radiation）。緩和性放射可能對脊髓壓迫與疼痛性骨轉移有指徵。
免疫療法 (IMMUNOTHERAPIES)
免疫系統在癌症控制中的重要性，在一項小鼠實驗中被巧妙地展示——其中肉瘤可藉由以 3′-甲基膽蒽（3′-methylcholanthrene, MCA）進行的化學致癌作用誘發。¹⁵⁸ 有臨床穩定腫瘤的小鼠，被注射針對 T 細胞的去除性抗體（CD4/CD8/IFN-γ）或對照抗體。接受對照抗體的小鼠保持穩定，但 T 細胞被去除的小鼠在 60% 的病例中發展出生長中的肉瘤。因此，腫瘤可由免疫系統控制。這被認為是透過所謂的「癌症-免疫循環」（Cancer-Immunity-Cycle）¹⁵⁹ 運作，其中癌細胞死亡釋放的癌細胞抗原導致樹突細胞（dendritic cells）呈現抗原。這些細胞在淋巴結中啟動並活化 T 細胞，T 細胞接著透過血管移行至腫瘤並浸潤它。最後，這些 T 細胞對癌細胞的辨識導致癌症殺滅與消除。原發黑色素瘤中一個已知的現象是退行傾向（圖 116-2）。當在黑色素瘤轉移中觀察到退行時，常與有利的結果相關。¹⁶⁰ 這已被連結到有效的免疫防禦，且原發黑色素瘤中 TIL 的數量可與病人的存活相關。¹¹⁷,¹¹⁸ 此外，眾所周知免疫抑制的病人（例如移植受贈者）有發展黑色素瘤的風險增加，並顯示疾病具侵襲性的臨床病程。¹⁶¹ 因此，刺激免疫反應並旨在克服腫瘤免疫逃脫機制的治療，有潛力有效對抗癌症。歷史上，已研究數種方法，始於美國外科醫師 William Coley，他嘗試藉由將細菌湯液（後稱 Coley 毒素）注入軟組織腫瘤來引發治療性免疫反應。在隨後數十年間
介白素-2 與干擾素-α 等細胞激素已在臨床使用。此外，已多次嘗試發展治療性疫苗——全都成效有限。¹⁶² 癌症免疫療法的科學轉捩點，來自理解到 T 細胞免疫反應是透過開與關的開關來控制的，即所謂保護身體免於可能損傷性免疫反應的免疫檢查點（immune checkpoints）。
免疫檢查點阻斷（Immune Checkpoint Blockade）：T 細胞活化依賴經由數種表面受體傳遞的 2 個刺激訊號：其一是 T 細胞受體（T-cell receptor, TCR）對與 MHC 抗原呈現分子結合之抗原的辨識，其二是 CD28、CD27、GITR、OX40 或 ICOS 等共刺激分子的結合。活化後，T 細胞表現 CTLA-4、PD-1、TIM-3 與 LAG-3 等共抑制受體，即所謂導致 T 細胞反應下調與 T 細胞無反應性（anergy）的免疫檢查點。Ipilimumab 是一種針對 CTLA-4 的單株阻斷抗體，因此阻止 T 細胞反應的抑制（圖 116-10）。Ipilimumab 特別引人注目，因為它是第一個顯示對第 IV 期黑色素瘤病人 OS 有顯著益處的藥物。¹⁶³ 此外，儘管反應率僅約 10%，仍有超過 20% 的病人達到超過 3 年的長期腫瘤控制。¹⁵⁶
這些結果藉由使用針對 PD-1 的阻斷抗體（即 nivolumab 與 pembrolizumab）而進一步改善。活化 T 細胞表面的 PD-1 與 PD-L1 及 PD-L2 結合，後兩者表現於周邊組織與包括黑色素瘤在內的不同癌症類型。
PD-1/PD-L1 路徑在腫瘤逃脫中扮演關鍵角色，因為結合導致腫瘤相關 T 細胞的下調。在某些腫瘤，PD-L1 的表面表現被報告為不良臨床結果的獨立預測因子¹⁶⁴，不過它在黑色素瘤病人中似乎是一項正向的預後特徵。¹⁶⁵⁻¹⁶⁷
在黑色素瘤，PD-1 阻斷在 30% 至 40% 的病人導致顯著的腫瘤縮小，並被證明能延長 PFS 與 OS，2 年 OS 約為 60%。¹⁰²,¹⁶⁸ PD-L1 腫瘤表現至少 5% 的病人可能對治療有較佳的客觀反應（勝算比 2.52），範圍從 PD-L1 陽性腫瘤的 46% 到 PD-L1 陰性腫瘤的 27%。¹⁶⁴ 2 年 OS 率也不同，在 Keynote 001 試驗中，PD-L1 陽性腫瘤的病人有 57.2% 存活、PD-L1 陰性腫瘤者為 32.6%。¹⁶⁹ 因此，PD-L1 陰性腫瘤的病人仍可對治療有反應。這可能部分基於 PD-L1 表現是局灶且動態的事實，導致較小切片可能有取樣誤差。此外，目前使用眾多免疫組織化學分析法檢測檢體，其陽性的評分系統以及對 PD-L1 偵測的敏感度可能不同。對於黑色素瘤病人，施用抗 PD-1 不需檢測 PD-L1 表現，不像某些其他腫瘤類型。在 Checkmate 067 試驗中，ipilimumab 與 nivolumab 兩者的組合在黑色素瘤導致顯著的反應。反應率為 58%、
圖 116-10：免疫檢查點阻斷的作用機轉：抗 CTLA-4 抗體在淋巴結中阻斷 T 細胞於其啟動期（priming phase）的下調，而抗 PD-1 抗體則在腫瘤微環境中阻斷活化 T 細胞於其效應期（effector phase）的下調。
圖 116-10（不同免疫檢查點的多樣角色）：淋巴結（Lymph node）—周邊組織（Peripheral tissue）；啟動期（Priming phase）—效應期（Effector phase）；樹突細胞、T 細胞、癌細胞；MHC-TCR；活化訊號（Activation signals）：B7–CD28；抑制訊號（Inhibitory signals）與負向調控（Negative regulation）：B7–CTLA-4、PD-1–PD-L1；抗體（Antibody/Antibodies）阻斷之。
中位 PFS 為 11.5 個月，相較於 ipilimumab 單一療法的 19.0% 反應率與 2.9 個月的中位 PFS。¹⁷⁰ 此外，對組合免疫療法的反應似乎發生得更快，包括潛在地在病情高度進展的病人。關於 OS，在最短追蹤 36 個月時，ipilimumab 加 nivolumab 組合的中位 OS 尚未達到，nivolumab 組為 37.5 個月、ipilimumab 單一療法組為 19.9 個月。3 年整體存活率為 ipilimumab 加 nivolumab 58%、nivolumab 52%、ipilimumab 34%。¹⁷¹ 遺憾的是，在轉移性眼部黑色素瘤的治療上，免疫療法成效有限，在一項第 II 期試驗中無反應，中位 OS 為 6.8 個月。¹⁷² 對 PD-1 導向治療的反應鮮少被觀察到。報告的反應率範圍從 3% 到 30%，在有肝外疾病的病人可能較高。¹⁷³⁻¹⁷⁵
這些治療的副作用可能嚴重至危及生命。這些主要由次發於免疫刺激、針對不同器官的自體免疫效應構成，即所謂的免疫相關不良事件（immune-related adverse events, irAEs）。最常見的副作用影響皮膚、肝臟、胃腸道與內分泌系統（腦下垂體 hypophysis、甲狀腺 thyroid）（表 116-8）。¹⁷⁶ 皮膚炎典型程度輕微。然而，影響其他器官系統的 irAEs（如結腸炎 colitis）可能嚴重，需要高劑量免疫抑制治療以預防腸穿孔等併發症。即使這些副作用的特性在抗 CTLA-4 抗體、PD-1 抗體與兩者組合之間相似，但頻率差異相當大。副作用可在 CheckMate 067 試驗中很好地比較。¹⁷⁰ 此處，嚴重副作用（依不良事件常見毒性準則 [common toxicity criteria for adverse events, CTC-AE] 為第 3 級或更高）在接受 nivolumab 治療的病人僅發生於 16%、接受 ipilimumab 者為 27%、接受 nivolumab 加 ipilimumab 者為 55%。除了組合治療有較高的副作用頻率外，接受組合治療的病人傾向有多個器官受影響，例如一位病人同時經歷結腸炎、肝炎、甲狀腺炎與胰臟炎。對這類新副作用日益熟悉，導致發展出可用於有效治療經歷 irAEs 病人的特殊治療演算法（見圖 116-11）。一般而言，副作用應快速處理，免疫抑制治療的選擇取決於症狀的嚴重度。副作用與治療反應之間的關係仍在討論中，不過若干報告顯示可能與改善的臨床結果有關。³²,¹⁷⁷⁻¹⁸¹
表 116-8：免疫檢查點阻斷劑治療的常見副作用（CheckMate 067 試驗的治療相關不良事件）(Common Side Effects from Immune Checkpoint Blocker Treatment)
表 116-8（CheckMate 067 試驗治療相關不良事件，數值為 %）：依嚴重度（CTC-AE）區分「任何（ANY）」與「第 3 或 4 級（3 OR 4）」，三欄分別為 IPILIMUMAB / NIVOLUMAB / IPILIMUMAB + NIVOLUMAB。
所有治療相關事件：86 / 27；82 / 16；96 / 55
胃腸道（下消化道：腹瀉、結腸炎）：37 / 12；22 / 3；48 / 15
胃腸道（上消化道：噁心、食慾減退）：29 / 1；24 / 0；44 / 3.5
皮膚（皮疹、搔癢）：55 / 3；44 / 2；60 / 6
肝臟（轉胺酶升高）：7 / 2；7 / 3；32 / 20
內分泌（甲狀腺機能低下/亢進）：12 / 3；16 / 2；32 / 6
肺（肺炎 pneumonitis）：2 / <1；2 / <1；7 / 1
腎（肌酸酐升高）：3 / <1；1 / <1；6 / 2
疲倦：28 / 1；34 / 1；35 / 4
關節痛（Arthralgia）：6 / 0；8 / 0；11 / <1
圖 116-11：治療免疫檢查點阻斷劑副作用的演算法。
圖 116-11（免疫檢查點阻斷劑副作用治療演算法）：依嚴重度（Severity）區分檢查（Examinations）與處置（Management）。
CTC 第 1 級：監測臨床病程——抽血（尤其在肝炎、甲狀腺炎、胰臟炎、腎炎），排除其他成因（如結腸炎做糞便病原檢測、肝炎查 CMV/EBV 再活化）。處置：症狀治療，如外用類固醇治療皮疹、loperamide 治療腹瀉。
CTC 第 2 級：如第 1 級加上——結腸炎考慮大腸鏡、肺炎考慮支氣管鏡、腎炎考慮腎切片、肝炎考慮肝切片。處置：口服類固醇治療——中斷免疫檢查點阻斷劑治療；1 mg/kg prednisolone（或等效藥物）口服每日一次。
CTC 第 3/4 級：住院——如第 2 級但檢查若可能強烈建議於入院當日完成，勿延遲皮質類固醇治療，每日監測症狀與適用的血值。處置：IV 皮質類固醇治療——停止免疫檢查點阻斷劑治療；2 mg/kg methylprednisolone（或等效藥物）IV 每日一次；若 2 天內無改善，加上另一種免疫抑制劑，如 mycophenolate mofetil 3 g 口服每日（肝炎）或 infliximab 5 mg/kg IV（結腸炎）。
過繼性 T 細胞療法（Adoptive T-Cell Therapy）：過繼性 T 細胞療法（adoptive T-cell therapy, ACT），尤其是自體體外擴增 TIL 療法，是癌症免疫療法中另一個有前景的方法，但僅在全世界少數癌症中心建立。來自黑色素瘤轉移的 TIL 在 GMP 條件下擴增，並在淋巴清除性化療（lymphoablative chemotherapy）後回輸給病人，隨後接受高劑量介白素-2 治療。數項臨床試驗證明超過 50% 的病人有持久的臨床反應。¹⁸²,¹⁸³ 然而，對於擴增 T 細胞的性質所知不多。近期發現顯示，治療性 T 細胞反應的一個關鍵成分是針對源自體細胞突變的病人特異性與腫瘤特異性新抗原（neoantigens），而只有少數 TIL 對已定義的黑色素瘤相關抗原（如分化抗原 MART-a、gp100、tyrosinase）或癌症/睪丸抗原（cancer/testis antigens，MAGE、NY-Eso）有反應。¹⁸⁴ 較新的方法嘗試在回輸前以表現針對已知抗原的 TCR 或嵌合抗原受體（chimeric antigen receptors, CARs）對 T 細胞進行基因改造。
高劑量介白素-2（High-Dose Interleukin-2, IL-2）：在免疫檢查點抑制的時代之前，高劑量推注（bolus）IL-2 是唯一獲 FDA 核准、被認知能產生罕見但持久完全反應的轉移性黑色素瘤免疫治療。它作為單一藥物已被證明可誘導 16% 的整體反應率，並在高達 5% 至 8% 的病人有持久反應。¹⁸⁵ 高劑量 IL-2 伴隨顯著的毒性，例如微血管滲漏症候群（capillary-leak syndrome）。在免疫檢查點阻斷藥物獲 FDA 核准後，IL-2 在常規臨床使用中一般不再全身性使用。
標靶治療 (TARGETED THERAPIES)
黑色素瘤的特徵是高度的基因不穩定性，導致歸因於 UV 輻射致突變效應的高突變率與分子異質性。在 2002 年的一項全基因組篩查中，發現 BRAF 點突變在黑色素瘤中相較於甲狀腺、大腸等其他癌症有高頻率。¹⁸⁶ 大多數致癌性 BRAF 突變導致在密碼子 600 處纈胺酸轉為麩胺酸的取代（valine-to-glutamic acid substitutions at codon 600, V600E），這組成性地（constitutively）活化激酶結構域，並藉此活化分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）訊息傳遞路徑。進一步的定序研究辨識出眾多參與 MAPK 與其他訊息傳遞路徑調控的新黑色素瘤基因。BRAF 與 NRAS 突變見於三分之二的黑色素瘤（其他基因變異包括 AKT3 的擴增與 PTEN 的喪失），導致
磷脂醯肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）路徑的活化。此外，這些路徑可由生長因子受體（如 c-Kit、Met 與 EGF-R）的過度表現或突變，或神經纖維瘤蛋白 1（neurofibromin 1, NF1）的失活突變而被過度活化。¹⁸⁷
BRAF/MEK 抑制（BRAF/MEK Inhibition）：BRAF V600 突變在日曬皮膚的黑色素瘤中最常見⁸，且可在約 50% 的黑色素瘤偵測到。最早使用的 BRAF 抑制劑是 sorafenib，這是一種口服可得的非特異性 RAF 抑制劑，除其他激酶外也抑制 B-raf 與 C-raf。Sorafenib 在不可切除第 III 期或第 IV 期黑色素瘤的病人中顯示出極少的活性。¹⁸⁷,¹⁸⁸ 隨著選擇性 BRAF 抑制劑（如 vemurafenib 與 dabrafenib，圖 116-12，兩者皆獲 FDA 核准）的發展，觀察到的臨床益處有實質不同。約 50% 帶有 BRAF V600 突變黑色素瘤的病人有反應，而有反應者傾向展現極快速的反應。¹⁸⁹,¹⁹⁰ 治療延長存活，中位 PFS 為 7 至 8 個月、中位 OS 為 16 至 18 個月。¹⁰¹,¹⁹¹ 由於病人傾向快速反應，這些藥物可特別使有高腫瘤負荷者受益（圖 116-13）並提供症狀緩解。遺憾的是，大多數病人日後發展出對治療的抗藥性。¹⁹² 抗藥性轉移的突變分析揭示數個已知能藉由繞過 BRAF 而再活化 MAPK 路徑的基因。這些包括 NRAS 的體細胞突變、BRAF 的擴增，以及 MAP2K1/K2、MITF 與 NF1 的突變。在 PI3K 路徑中觀察到與抗藥性關係較不明確的額外變異，
包括 PIK3CA/R1、PTEN 與 HOXD8 或 RAC1。MAPK 路徑的再活化是後天治療抗藥性最常見的機制；因此，BRAF 抑制劑已與 trametinib 與 cobimetinib 等 MEK 抑制劑組合使用。組合治療導致更高的反應率（高達 70%）、中位 PFS 為 10 至 11 個月、中位 OS 約 2 年。因此，除免疫治療選擇外，BRAF 與 MEK 抑制劑的組合治療是 BRAF 突變黑色素瘤病人的照護標準。治療一般耐受良好，最常見者為疲倦、噁心、腹瀉、關節痛與皮膚副作用。¹⁰¹ 皮膚副作用包括皮疹、過度角化（hyperkeratosis）、疣狀病變（verrucous lesions）與次發性惡性腫瘤（皮膚鱗狀細胞癌甚至黑色素瘤）。鱗狀病變可由 BRAF 抑制劑治療期間，在 BRAF 野生型角質細胞中 MAPK 訊息傳遞的矛盾性活化（paradoxical activation）來解釋。在大多數病變中，可發現 RAS 突變。¹⁹³,¹⁹⁴ 此類病變在 BRAF 與 MEK 抑制的組合中較不常見。某些副作用並非類別性而是物質特異性，如 vemurafenib 的光敏感性與 dabrafenib 的發燒。MEK 抑制劑可惡化既存的心臟功能不全，並導致視網膜靜脈阻塞與視網膜病變等眼部副作用。因此，病人在治療下需要心臟科與眼科醫師的監測。在有 NRAS 突變的病人，MEK 抑制劑 binimetinib 在一項第 3 期試驗中對比 dacarbazine 接受測試。它顯示有限的療效，整體反應率為 15%、中位 PFS 為 2.8 個月¹⁹⁵，因此充其量只會是免疫療法失敗後的一種治療。
圖 116-12：BRAF 與 MEK 抑制劑阻斷 MAPK 訊息傳遞路徑中各自激酶的活性，因此阻斷細胞增殖並促進細胞凋亡（apoptosis）。
圖 116-12（MAPK 路徑）：生長因子（GF）結合細胞膜的 GF 受體 → 經 Grb2/SOS、RasGTP（由 GDP 轉換）→ Raf-1（受 PP2A 調控）→ MEK → ERK → 進入細胞核作用於 Elk-1、SRF 等，驅動基因轉錄（gene transcription）；亦作用於細胞質與細胞骨架中的受質。抑制劑：BRAF 抑制劑 Vemurafenib、Dabrafenib、Encorafenib；MEK 抑制劑 Cobimetinib、Trametinib、Binimetinib。
圖 116-13：一位 62 歲病人，左肩有一表淺擴散型黑色素瘤，已轉移至區域淋巴結，且診斷時不可切除 (A)。由於偵測到 BRAF V600E 突變，他接受 BRAF 抑制劑 dabrafenib 與 MEK 抑制劑 trametinib 的組合治療。治療 2 個月後，淋巴結聚集團塊體積顯著縮小 (B)，並伴隨腫瘤標記血清乳酸脫氫酶（LDH）的下降 (C)。
c-KIT 抑制（c-KIT Inhibition）：來自肢端與黏膜部位的黑色素瘤在基因上與其他黑色素瘤不同。⁸ 大多數來自肢端與黏膜部位的黑色素瘤不顯示 BRAF 突變，但一個子群有酪胺酸激酶受體 KIT 的活化突變或擴增。這些致癌病變大多發生於近膜結構域（juxtamembrane domain，KIT exons 11、13 與 17）——一個在包括胃腸道間質瘤（GI stromal tumors）等其他癌症中經常被標靶的區域。以酪胺酸激酶抑制劑 imatinib 進行的早期研究，已證明在帶有 c-KIT 活化突變的轉移性黑色素瘤病人中有顯著反應。¹⁹⁶,¹⁹⁷ 在數項第 II 期試驗中，imatinib 與 nilotinib 等其他 KIT 抑制劑在有 KIT 突變與擴增的病人中接受測試。在 16% 至 23% 的病人觀察到反應。¹⁹⁸,¹⁹⁹ 在兩項研究中，c-KIT exon 11 與 13 的某些突變（尤其 exon 11 的 L576P 突變）與最高的反應率相關。因此，對 KIT 抑制的敏感性存在於轉移性黑色素瘤，但僅限於這個已經很小的子族群中的一個子群。
化學治療 (CHEMOTHERAPIES)
烷化劑（alkylating agent）dacarbazine（DTIC）是唯一獲 FDA 核准用於轉移性
黑色素瘤的化療，且一般耐受非常良好。然而，反應率僅在 10% 的範圍，中位反應持續時間為 4 至 6 個月。²⁰⁰ 所使用的各種劑量療程在反應率與反應持續時間方面並無差異。主要副作用為噁心與嘔吐，可由止吐劑控制。Temozolomide（TMZ）是一種烷化劑，與 DTIC 有相同的活性代謝物，但可口服吸收並能以膠囊形式服用。TMZ 在一項隨機第 III 期研究中已被證明有與 DTIC 相等的療效。²⁰¹
組合化療，例如 carboplatin/paclitaxel，可能顯示較高的反應率，但與單一化療相比並無存活益處。¹⁸⁷,²⁰² 毒性一般明顯較高。隨著免疫檢查點阻斷劑與 BRAF/MEK 抑制劑的核准，化療的使用已淡入背景。它們可能用於較後線，不過重要的是要記住病人存活的優勢尚未被證明。並無比較化療與最佳支持性照護（best supportive care）的隨機臨床試驗存在。
治療演算法 (TREATMENT ALGORITHM)
見圖 116-14。
圖 116-14：治療演算法 (Treatment algorithm)。
圖 116-14（治療演算法）：
手術（Surgery）
廣泛局部切除（Wide local excision）
・第 I/II 期：原位（0.5 cm）；≤2 mm（1 cm）；>2 mm（2 cm）
・第 III 期：完整淋巴結廓清（CLND）——第 IIIB/C 期
・第 IV 期：孤立轉移（solitary metastasis）考慮轉移切除術（metastasectomy）
全身性治療（Systemic treatment）
・考慮輔助治療：高風險原發病灶用低劑量干擾素
・輔助治療：免疫檢查點阻斷劑（nivolumab、pembrolizumab、ipilimumab）
・免疫檢查點阻斷劑：ipilimumab + nivolumab；PD-1 抗體單一療法
・標靶治療：BRAF/MEK 抑制（BRAF 突變）；考慮 KIT 抑制（KIT 突變）
未來方向 (FUTURE DIRECTIONS)
標靶治療與免疫檢查點阻斷組合的初步結果已可取得。此組合很誘人，因為對標靶治療的快速反應或可與較高的長期緩解率組合，尤其在病情高度進展的病人。vemurafenib 與 ipilimumab 的組合在一個病例系列中展現出明顯的成功。²⁰³ 然而，在一項測試此組合的第 I 期試驗中見到顯著的肝毒性。²⁰⁴
BRAF/MEK 抑制劑與 PD-1/PD-L1 導向治療的組合似乎毒性較低。²⁰⁵ 隨機第 3 期試驗正在招募病人，資料尚待出爐。其他組合策略則組合不同的免疫治療方法，例如 PD-1 抗體 pembrolizumab 與溶瘤病毒 T-VEC 的組合（Masterkey-265；NCT02263508）²⁰⁶
表 116-9：第 IV 期黑色素瘤免疫療法的新發展 (New Developments in Immunotherapy of Stage IV Melanoma)
表 116-9（第 IV 期黑色素瘤免疫療法的新發展，欄位：物質／標靶／臨床試驗／NCT 編號）：
免疫檢查點阻斷劑（Immune Checkpoint Blockers）
・Epacadostat — IDO 抑制劑 — 第 3 期，與 pembrolizumab 組合 — NCT02752074
・Indoximod — IDO 抑制劑 — 第 I/2 期，與 ipilimumab、nivolumab 或 pembrolizumab 任一組合 — NCT02073123
・IMP321 — LAG-3Ig 融合蛋白 — 第 I 期，與 pembrolizumab 組合 — NCT02676869
共刺激 TCR 訊號（Costimulatory TCR Signals）
・BMS-663513 — CD137（4-1BB）抗體 — 第 II 期，單一療法 — NCT00612664
・Varlilumab — CD27 抗體 — 第 I/2 期，與 ipilimumab +/− CDX-1401（NY-ESO 疫苗）組合 — NCT02413827
・TRX518-001 — GITR 抗體 — 第 I 期，單一療法 — NCT01239134
其他共刺激訊號（Other Costimulatory Signals）
・APX005M — CD40 抗體 — 第 I/2 期，與 pembrolizumab 組合 — NCT02706353
疫苗（Vaccinations）
・Lipo-Merit — 編碼 4 種共享腫瘤抗原的 RNA 疫苗 — 第 I 期，首次人體試驗 — NCT02410733
・IVAC Mutanome — 編碼新抗原的個人化 RNA 疫苗 — 第 I 期，首次人體試驗 — NCT02035956
其他機制（Other Mechanisms）
・RFT-5-dgA — 針對 CD25+ T 細胞的免疫毒素 — 第 II 期，單一療法 — NCT00314093
・IMCgp100 — 雙特異性可溶性 gp100 特異 TCR 融合抗 CD3 蛋白 — 第 1b/2 期單一療法及與 durvalumab（PD-L1 Ab）或 tremilimumab（CTLA-4 Ab）任一組合 — NCT02535078；葡萄膜黑色素瘤第 I 期 — NCT02570308
或吲哚胺-2,3-雙加氧酶（indolamin-2,3-dioxygenase, IDO）抑制劑 indoximod（NCT02073123）（表 116-9）。IDO 是一種負向免疫調節子，可能由腫瘤微環境中的抗原呈現細胞表現。其他可被標靶以調節免疫反應的抑制性檢查點分子，包括 LAG-3 與 TIM-3，兩者皆在針對多種適應症的早期臨床試驗中被標靶。此外，共刺激 TCR 訊號可被引發，例如藉由標靶 CD137、OX40、CD27 或 GITR。免疫系統與腫瘤微環境的複雜性，讓人對可能的未來治療策略有所概念，而挑戰將是找出最合適的標靶與組合。最佳治療選擇在不同病人間可能有相當大的差異，例如已知腫瘤特徵如突變負荷（mutational load，突變的數量）與對免疫檢查點阻斷劑治療的反應相關。²⁰⁷,²⁰⁸ 這大概是基於免疫系統
藉由特異性 T 細胞株偵測腫瘤新抗原（neo-antigens）、因而產生癌症特異性免疫攻擊的機會增加。此外，其他病人特徵（如免疫系統的組成與反應性）也可能影響治療療效。因此，很可能在不久的將來，超越 BRAF 狀態的數項個別病人特徵，將引導治療選擇朝向個別化治療——包括腫瘤突變的分析、PD-L1 等免疫活性蛋白的表現，以及對腫瘤浸潤免疫細胞的組成與地理分布的研究。對腫瘤免疫防禦的理解可帶來新的治療策略，例如不僅針對腫瘤相關抗原的疫苗接種方法²⁰⁹，還有針對病人腫瘤突變組（mutanome）的個別化疫苗。除與其他全身性治療組合外，免疫檢查點阻斷劑與放射治療的組合可能藉由釋放腫瘤抗原與促發炎細胞激素，以及透過上調 MHC 分子表現增強抗原呈現，而增強腫瘤免疫反應。²¹⁰
在對單一轉移進行放射後，在放射範圍外的轉移已見到反應，即所謂的遠隔效應反應（abscopal responses）。²¹¹ 將需要臨床試驗以充分評估此組合的療效。
預防/篩檢 (PREVENTION/SCREENING)
公眾對黑色素瘤與 UV 曝曬的意識與知識正在改善，但知識與行為之間仍存在實質的落差。初級預防策略應聚焦於安全的日曬，包括限制 UV 曝曬與曬傷預防，尤其在風險最大的童年與青春期。建議避開日照高峰時段，並使用寬邊帽、衣物與防曬乳。此外，也應向病人、伴侶與家庭成員強調藉由規律的皮膚自我檢查、皮膚警覺，以及對黑色素瘤早期徵象與症狀的知識來早期偵測。次級預防的目標是早期診斷，這能大幅降低黑色素瘤相關的發病率與死亡率。
追蹤 (FOLLOWUP)
黑色素瘤病人有局部、區域與遠端復發的風險，風險程度取決於初次診斷與檢查時的分期。追蹤門診是回顧如何進行每月皮膚與淋巴結自我檢查、處理任何社會心理情緒困擾議題、取得以黑色素瘤為焦點的系統回顧，以及就早期偵測徵象與症狀及防曬/預防策略提供持續病人教育的機會。所有黑色素瘤病人都有指徵接受規律追蹤。現行 NCCN 與
國家黑色素瘤中心指引呼籲終身至少每年一次的追蹤門診，追蹤間隔一般從診斷後 1 至 3 年的每 3 至 6 個月、其後每年一次不等，主要取決於疾病分期。²¹² 有其他危險因子的病人，如陽性黑色素瘤家族史、眾多痣，或自我檢查有困難者，可能需要更頻繁的追蹤。若有強烈的黑色素瘤家族史，或胰臟癌家族史，則有指徵轉介遺傳諮詢師。追蹤門診應包含徹底完整的皮膚檢查以尋找額外的原發病灶與皮膚/皮下轉移（尤其在原發病灶的區域分布內）、淋巴結觸診（最好輔以淋巴結超音波，特別注意區域淋巴結盆），以及徹底的病史採集。系統回顧是偵測可能歸因於黑色素瘤之症狀學的基礎，並引導額外的檢測或成像。作為標準黑色素瘤追蹤一部分、對無症狀病人進行常規成像以重新分期的產出與價值偏低，因此國際上關於基於成像與血液學檢查的追蹤處置建議差異甚大。
致謝 (ACKNOWLEGDMENTS)
本章是從先前版本修訂與更新而來，前版由 Evans C. Bailey、Arthur J. Sober、Hensin Tsao、Martin C. Mihm Jr 與 Timothy M. Johnson 編寫，我們感謝他們的貢獻。我們感謝 Heidelberg 大學醫院媒體中心的 Nina Reuter 協助搜尋照片。
圖 116-2：黑色素瘤的臨床亞型：A、B，表淺擴散型黑色素瘤，A 中有廣泛的退行徵象（病灶整個中心）；C，潰瘍性無色素型結節型黑色素瘤；D，色素性結節型黑色素瘤；E，惡性小痣黑色素瘤；F，肢端小痣型黑色素瘤；G，伴有縱向黑甲（melanonychia striata）的甲下黑色素瘤；H，潰瘍性促結締組織增生性黑色素瘤。