黑色素細胞痣 (Melanocytic Nevi) — 精華筆記
總論
- 黑色素細胞痣 (melanocytic nevi)：黑色素細胞 (melanocytes) 的良性腫瘤，特徵為平庸黑色素細胞以巢 (nests，三個以上細胞直接接觸，又稱 thèque) 存在於表皮、真皮或他處。構成細胞稱痣性黑色素細胞 (nevomelanocytes)。
- 黑色素細胞增生 (melanocytic hyperplasia)：黑色素細胞侷限於表皮基底層增多、無巢形成。
- 兩大來源：源自交界處黑色素細胞者多為後天性痣 (acquired nevi)；源自神經嵴 (neural-crest) 前驅細胞遷移停留者為先天性黑色素細胞痣 (congenital melanocytic nevi, CMNs)。
- 發育不良痣 (dysplastic nevus, DN)：具非典型構築與細胞學特徵者（曾稱 B-K 痣、Clark 痣、非典型痣等）。
先天性黑色素細胞痣 (Congenital Melanocytic Nevi, CMN)
- 流行病學：見於約百分之一至三的新生兒；多為小至中型。遲發性先天性痣 (tardive congenital nevi) 可於出生後 1 個月至 2 歲首次出現。巨大 CMN 罕見（達 99 mm 以上者約每 20,000 新生兒 1 例）。
- 分類（依預估成人尺寸）：小型 <1.5 cm；中型 M1 1.5–10 cm、M2 >10–20 cm；大型 L1 >20–30 cm、L2 >30–40 cm；巨大 G1 >40–60 cm、G2 >60 cm。衛星痣計數 S1 <20、S2 >20–50、S3 >50。
- 臨床表現：多為扁平褐色斑片或斑塊，常伴多毛 (hypertrichosis)；隨時間出現色素變異與表面不規則（鵝卵石樣、疣狀、分葉狀）。顏色雜亂、藍黑色調、潰瘍出血等非典型表現須警惕惡性。
- 致病機轉：胚胎黑色素細胞之合子後體細胞突變 (postzygotic somatic mutations)，主要為 MAPK 路徑的 NRAS 突變（大型/巨大病灶最盛行）；小至中型可帶 NRAS 或 BRAF。一研究中確認出生即存在的 32 例有百分之八十一帶 NRAS、無 BRAF。
- 相關狀況：頭頸或後正中線 CMN 須注意神經皮膚黑色素沉著症 (neurocutaneous melanosis, NCM)——痣細胞侵犯腦膜/腦實質，嬰幼期以癲癇、水腦症表現，有症狀者預後差，常於症狀後 3 年內死亡。
- 併發症（黑色素瘤）：整體發生率約百分之一至二，與痣尺寸/細胞數成比例。>40 cm 且帶衛星痣者終生風險約百分之十至十五。傾向發生於較深真皮/皮下，侵襲性高。增生性結節 (proliferative nodules) 為良性但須切除，組織學上有時難與黑色素瘤區分。
- 診斷：通常直接；頭部/軸向中線者以 MRI 評估有無 NCM。
- 病理：痣性黑色素細胞自交界區侵犯至皮下，沿神經血管束、附屬器與毛囊皮脂腺單位強化，膠原束間呈索狀/單列排列；可神經化 (neurotization) 形成假梅斯納小體 (pseudomeissnerian corpuscles)。
- 治療：依黑色素瘤風險加美觀/功能考量個別化。可行時對大型痣減積 (debulking)、小至中型切除，大型可分階段；建議延至出生 6 個月後以降低麻醉風險。破壞性治療（磨皮、雷射）不能消除惡性潛能。臨床良性者可選擇仔細監測。所有 CMN 出生時應以高品質照片記錄。
- 預後：除非併發 NCM 或黑色素瘤，否則極佳。UV 在出生即存在病灶之初始發展中不扮演角色。
圖 115-4：先天性痣性黑色素細胞痣的組織病理特徵——真皮下三分之二密集累積、侵入附屬器結構。
斑痣 (Nevus Spilus)
- 又稱斑點性雀斑樣痣 (speckled lentiginous nevus)，視為先天性痣變異型，見於約百分之一至二人口。
- 臨床：淡褐色（咖啡牛奶色）背景斑片，上有散布的深色斑點或丘疹；常見於軀幹與四肢，可呈節段性。
- 致病機轉：合子後突變啟動黑色素細胞克隆場。散發小型斑痣帶活化性 HRAS 突變 (c.37G->C, p.Gly13Arg)；斑痣型先天性黑色素細胞痣 (nevus spilus-type CMN) 則帶 NRAS 活化性突變。
- 相關：可與斑點玫瑰斑痣症 (phakomatosis spilorosea，斑狀型) 或色素角化母斑病 (phakomatosis pigmentokeratotica，丘疹型) 並存。
- 併發症：發育不良斑痣或罕見黑色素瘤；風險隨尺寸增加，尤其 >40 cm 之大型節段性病灶。
- 治療：無標準指引；非典型或不穩定成分應切片排除黑色素瘤。預後極佳。
常見後天性黑色素細胞痣 (Common Acquired Melanocytic Nevus)
- 又稱痣細胞痣 (nevocellular nevus)；依細胞位置分交界型 (junctional)、皮內型 (intradermal)、複合型 (compound)。
- 流行病學：出生後發展，數目於第三個十年達高峰後減少；淺膚色、易曬傷者較多。
- 臨床：多 <6 mm，表面與色素均質、圓至橢圓、邊緣清楚。淺膚色者出現很深褐/黑、或藍灰紅白色須警惕黑色素瘤。甲器痣呈縱向條紋，色素延伸至近端甲褶 (proximal nail fold) 或超出遠端甲溝須懷疑黑色素瘤（Hutchinson 徵概念）。
- 暈痣 (Halo nevi)：多無症狀、多發於青少年軀幹，代表既有痣的自體免疫退化（CD8+ 細胞毒性 T 淋巴細胞媒介）；中央痣周圍對稱色素脫失暈。又稱 Sutton 痣。
- Meyerson 痣：中央痣周圍紅色濕疹樣暈，皮膚不脫色、痣不退化，多自行消退。
- 爆發性痣 (eruptive nevi)：多發痣同時發展，見於水疱性疾病、免疫抑制、腫瘤、化療/免疫調節劑。
- 致病機轉：克隆性腫瘤，多帶活化性 BRAF 突變（早期啟動事件）。
- 併發症：痣數目增多增加黑色素瘤風險——高痣計數者（101–120 顆）相對風險 6.89；五顆非典型痣者相對風險 6.52。約百分之二十黑色素瘤有相關痣成分。
- 危險因子：UVR 暴露為最關鍵因子，間歇性強烈日曬風險最大；遺傳因素亦相關。
- 病理：交界痣巢狀位於基底層；複合/皮內痣自上而下「成熟 (maturation)」——淺層較大上皮樣細胞、深層較小細胞並喪失色素，深層真皮 HMB-45 表現降低。變異型含氣球細胞痣 (balloon cell nevus)、複合痣 (combined nevus)、復發性痣 (recurrent nevus，限於疤痕內、外觀可非典型)。特殊部位痣 (special site nevi：頭皮、耳、乳頭、臍、肛門生殖器、肢端) 構築變異較大。
- 特殊檢查：低 Ki67、深層 HMB45 喪失支持良性；FISH/CGH 可助區分痣樣黑色素瘤。
- 治療：絕大多數不需治療；可疑病灶須切除做組織病理，避免破壞性治療（電乾燥、冷凍、磨皮、雷射）以保留組織。完全移除以切除為佳。
圖 115-8：後天性痣組織病理——交界痣 (A)、複合痣 (B)、皮內痣 (C) 及其高倍率。
藍痣 (Blue Nevus)
- 真皮內深度色素性紡錘形或上皮樣黑色素細胞組成；含常見、細胞型、複合型、非典型細胞型。藍色調來自廷得耳效應 (Tyndall effect)。
- 流行病學：約百分之一至二白人成人、百分之三至五日本成人；女性較多，多於第二個十年出現。
- 臨床：藍/藍灰/藍黑色平滑丘疹或結節，質地堅實。常見藍痣 <1 cm；細胞型藍痣常 >1 cm。相關病灶含太田/伊藤母斑、蒙古斑（多於幼兒早期退化）、真皮黑色素細胞錯構瘤。
- 相關：多發/上皮樣藍痣可見於 Carney 複合症/LAMB 症候群（雀斑樣痣、心房黏液瘤、黏膜皮膚黏液瘤、藍痣）。
- 致病機轉：多帶 GNAQ（高達百分之八十七，幾乎全在 codon 209）、較少 GNA11 啟動性突變，活化 MAPK 路徑。深部穿透痣 (deep penetrating nevi) 不帶 GNAQ/GNA11，部分帶 HRAS、並帶 MAPK 與 β-catenin 路徑突變。
- 併發症：惡性藍痣（黑色素瘤）較常與細胞型藍痣連續發生；頭皮、高頻 GNA11 突變伴 BAP1 表現喪失。
- 治療：穩定常見藍痣不需治療；臨床變化或大型/非典型須切片。細胞型藍痣（尤其成人）應評估切除，並含皮下脂肪以移除深層成分。
圖 115-10：藍痣——常見藍痣、細胞型藍痣與複合型藍痣的臨床表現。
色素性紡錘細胞痣 (Pigmented Spindle Cell Nevus, PSCN)
- 又稱 Reed 痣 (Reed nevus)，由重度色素性紡錘形黑色素細胞以巢狀主要侷限於表皮組成；多被視為 Spitz 痣變異型。
- 流行病學：多於第三個十年出現（平均約 25 歲），女多於男（達 2:1），偏好四肢尤其大腿。
- 臨床：界限分明、墨黑色丘疹通常 <7 mm；皮膚鏡常見條紋/假足構成「星芒狀 (starburst)」外觀。
- 病理：均一合成色素之紡錘形黑色素細胞束沿交界處；可有 Kamino 樣特徵與佩吉特樣細胞（多限於中央）。非典型變異型須與黑色素瘤鑑別。
- 治療：因與黑色素瘤鑑別困難，應切除取得乾淨邊緣。預後良性。
Spitz 痣 (Spitz Nevus)
- 又稱紡錘與上皮樣細胞痣 (spindle and epithelioid cell nevus)；上皮樣與紡錘形黑色素細胞，豐富嗜伊紅細胞質、大核、顯著核仁。
- 流行病學：年發生率約每十萬人 1.4–1.6 例；約百分之七十發生於 20 歲以下；白人較多。
- 臨床：典型單發、無症狀、粉紅/紅色、無毛、堅實、圓頂狀丘疹。可呈群集 (agminated)，常於斑痣背景內或大型 CMN 內發生。偏好頭頸與四肢，不發生於掌蹠黏膜。
- 致病機轉：常帶 HRAS 突變或激酶基因 (ALK, ROS1, NTRK1, BRAF, RET, MET) 基因組重排。BAP1 喪失合併 BRAF 突變為一非典型亞群特徵；生殖系 BAP1 突變致 BAP1 相關癌症易感症候群（皮膚/葡萄膜黑色素瘤、間皮瘤、腎細胞癌等風險增）。
- 病理：界限分明、對稱，隨深度漸進成熟，呈楔形向皮下變窄；表皮內嗜伊紅小球 (Kamino 小體) PAS 陽性且抗澱粉酶；交界處巢有垂直流動 (vertical streaming)。非典型特徵（核多形性、有絲分裂增多/深層、不對稱、缺乏成熟）須警惕非典型 Spitz 腫瘤或黑色素瘤。
- 特殊檢查：Spitz 痣多保留 p16，Spitzoid 黑色素瘤傾向喪失 p16；Ki-67 在痣中低、黑色素瘤升高；CGH/FISH 助判生物學潛能。
- 治療：良性 Spitz 痣完全切除至乾淨邊緣即足；令人擔憂者留較寬邊緣。前哨淋巴結切片對非典型 Spitz 腫瘤角色具爭議。
圖 115-15：Spitz 腫瘤組織病理——表皮內嗜伊紅小球（Kamino 小體）。
淋巴結痣 (Nodal Nevi)
- 存在於淋巴結（特徵性位於被膜 capsule，亦可在實質）的良性黑色素細胞腫瘤，通常無症狀偶然發現。
- 頻率：與黑色素瘤無關之淋巴結切除中 0.3%–7.3%；因黑色素瘤移除之區域淋巴結中高達百分之二十二。與引流區皮膚痣（尤以先天性痣）顯著相關。
- 機轉（兩理論）：發育期黑色素母細胞被困於淋巴結；或自皮膚病灶被動轉移（如同碳、刺青墨水、放射性膠體）。
- 病理：缺乏細胞異型性與有絲分裂活動。HMB-45 弱/陰性、缺乏 Ki67、強 p16 表現支持良性；脂肪酸合成酶與乙醯輔酶 A 羧化酶在淋巴結痣不表現但在轉移性黑色素瘤表現。
- 臨床意義：誤判為惡性可致不必要淋巴結廓清與全身治療，誤判惡性為良性則治療不足。良性者不需治療。
單純性雀斑樣痣 (Lentigo Simplex)
- 色素增多斑點，可單發、群集 (agminated) 或廣泛分布；發生於皮膚、結膜與黏膜，常於幼兒早期發展。良性、無直接併發症。
- 臨床：界限分明 1–5 mm 斑點，均勻淡褐至黑色。多發雀斑樣痣可與遺傳症候群相關：LEOPARD 症候群、Carney 症候群、Peutz-Jeghers 症候群、Laugier-Hunziker 症候群、顏面中央雀斑樣痣病、LAMB 症候群。亦可與愛迪生氏病、tacrolimus 等鈣調神經磷酸酶抑制劑相關。
- 致病機轉：機轉未明；與日光性雀斑樣痣不同，缺乏 BRAFV600E、FGFR3、PIK3CA 突變。
- 病理：網脊輕至中度伸長、基底層黑色素細胞增生、表皮內色素增加、乳頭層真皮噬黑色素細胞；黑色素細胞無異型性。
- 治療：不需治療；可冷凍或 Q 開關雷射 (Q-switched laser) 美容性移除。無惡性轉化風險增加。
圖 115-16：單純性雀斑樣痣——LAMB（Carney 複合症）患者外陰與唇部多發雀斑樣痣。
日光性雀斑樣痣 (Solar Lentigo)
- 又稱光化性雀斑樣痣、肝斑、老年性雀斑樣痣；發生於光損傷皮膚的色素增多斑點，主要於較年長者。
- 流行病學：超過百分之九十白皮膚者 50 歲前發展。慢性 PUVA（補骨脂素加 UVA）可誘發 PUVA 雀斑樣痣（一研究百分之五十三患者出現臀部雀斑樣痣，平均治療後 5.7 年）。
- 臨床：界限清楚、不規則邊緣，好發臉部與前臂手背；淡至深褐色。墨點雀斑樣痣 (ink spot lentigo) 為黑色變異型。PUVA 雀斑樣痣亦見於臀部/生殖器等防曬部位。
- 致病機轉：基底黑色素細胞增殖與黑色素產生增加，UVR 透過角質細胞 ROS、MC1R-MITF 路徑活化。帶 FGFR3 (約 17%)、PIK3CA (約 7%) 突變；PUVA 雀斑樣痣百分之三十三帶 T1799A BRAF 突變。
- 病理：網脊伸長伴芽狀/棒槌狀突起、色素增多、黑色素細胞正常或略增多、真皮日光性彈力組織變性 (solar elastosis)。
- 臨床病程：可演變為苔癬樣角化 (lichenoid keratoses) 而消退，或演變為大細胞棘皮瘤。與 UV 相關皮膚惡性腫瘤（鱗狀細胞癌、基底細胞癌、黑色素瘤）風險增加相關。
- 治療：良性不需治療；可冷凍或 Q 開關雷射美容移除。避免 UVR 可降低新發風險。
發育不良黑色素細胞痣 (Dysplastic Melanocytic Nevi, DN)
- 常見於高加索人；辨識出黑色素瘤的風險族群。好發中度日曬區（尤其上背部），與大量常見後天性痣相關。
- 流行病學：黑色素瘤患者中存在於百分之三十點四（對照組百分之一點八）。發育不良痣症候群 (DNS) 者青春期前可發展超過 100 個臨床非典型痣。
- 臨床：常 ≥5 mm，不規則不清邊緣、多變色素（淡褐+褐色，可帶粉紅；黑色較關聯黑色素瘤），常有扁平斑狀「肩部」成分；略隆起、鵝卵石樣。ABCD 規則（不對稱、邊緣不規則、顏色變異、直徑 >6 mm）。
- 致病機轉：機轉未明；DNS 可散發或體染色體顯性（變異表現度、不完全外顯率）。CDKN2A (9p21-22) 突變約見於百分之四十 DNS。與常見痣相似 BRAF 突變率，可有 PTEN 喪失、p53 改變。UVR 與曬傷（尤其 20 歲前）重要。
- 併發症：黑色素瘤——散發性 DN 約 10 倍風險；若至少兩位親屬有黑色素瘤家族史則達 200 倍。
- 病理：表皮內雀斑樣黑色素細胞增生伴細胞學與構築異型性、真皮基質反應（圖 115-22）；網脊尖端巢橋接、肩化交界成分延伸超出真皮成分至少三個網脊；乳頭層真皮纖維增生。發育不良程度應評分（觀察者間一致性可變）。
- 特殊檢查：皮膚鏡 (dermatoscopy) 提高黑色素瘤偵測；多發病灶或 DNS 建議全身攝影 (total-body photography / mole mapping)。
- 臨床病程：多數不進展為黑色素瘤；僅約百分之二十黑色素瘤源自 DN。高風險者初始每 4–6 個月密集監測；高危家族監測自 10 歲起。
- 治療：可疑/變化/有症狀病灶切片；疑黑色素瘤應切除。重度異型性 DN 可能須再切除取得 5-mm 邊緣。對 DNS 患者大規模移除 DN 不顯著降低終生風險。教育 ABCD 與防曬。
圖 115-22：發育不良痣組織病理——交界處巢延伸超出真皮成分、隨機細胞學異型性、乳頭層纖維增生與色素失禁。