黑色素細胞痣 (Melanocytic Nevi)
PART 20
腫瘤學 (NEOPLASIA)
先天性黑色素細胞痣導論 (Congenital Melanocytic Nevi Introduction)
本章討論黑色素細胞痣 (melanocytic nevi)，其定義為黑色素細胞 (melanocytes) 的良性腫瘤，多數表現為皮膚色素性病灶。其特徵是有平庸 (banal) 的黑色素細胞以巢狀 (nests，定義為三個或以上黑色素細胞直接接觸，亦稱為 thèque) 存在於表皮、真皮，或其他組織內。構成這些痣的黑色素細胞稱為痣性黑色素細胞 (nevomelanocytes)。「黑色素細胞增生 (melanocytic hyperplasia)」一詞是描述性用語，用以指稱在沒有巢狀形成的情況下，黑色素細胞侷限在表皮基底層的增多。簡單來說，黑色素細胞痣可分為兩類：源自交界處黑色素細胞者（常稱為後天性痣 [acquired nevi]）；以及源自神經嵴 (neural-crest) 衍生的黑色素細胞前驅細胞者——這些前驅細胞沿神經血管束遷移、在到達表皮之前停止，並在這些部位增生。後者稱為先天性黑色素細胞痣 (congenital melanocytic nevi, CMNs)。發育不良痣 (dysplastic nevi) 的定義是表現出非典型的構築 (architectural) 與細胞學 (cytologic) 特徵者。歷史上，與這些病灶相關的命名包括 B-K 痣（指最初描述的兩個帶有此類病灶、姓氏以 B 與 K 開頭的家族）、家族性非典型多發痣與黑色素瘤症候群 (familial atypical multiple mole and melanoma syndrome)、非典型痣症候群 (atypical mole syndrome)、Clark 痣、非典型痣 (atypical moles)，以及伴有構築紊亂及（不同程度）細胞學異型性的痣 (nevus with architectural disorder and varying degrees of cytologic atypia)。儘管這些病灶的命名仍有爭議，但「發育不良痣 (dysplastic nevus, DN)」一詞最常被使用，亦是本章將採用的名稱。同樣重要的是，在實務上，「發育不良 (dysplastic)」與「非典型 (atypical)」有時會被當作其他黑色素細胞腫瘤（如 Spitz 痣）或增生的修飾詞，用以表示與典型樣式有差異，或代表對惡性生物學潛能的疑慮增加。本章描述的痣包括 CMNs、斑痣 (nevus spilus)、常見後天性黑色素細胞痣、藍痣 (blue nevi)、Spitz 痣、色素性紡錘細胞痣 (pigmented spindle cell nevi, PSCN)、發育不良痣，以及淋巴結痣 (nodal nevi)。良性黑色素細胞增生包括單純性雀斑樣痣 (lentigo simplex) 與日光性雀斑樣痣 (solar lentigo)。
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 黑色素細胞的色素性腫瘤，於出生時或出生後不久即顯現。
■ 病灶可能小型、中型或大型，並可覆蓋相當大的體表面積。
■ 大型或巨大病灶具有顯著的黑色素瘤發生風險。位於顱部或中線的先天性黑色素細胞痣，以及伴有衛星病灶 (satellite lesions) 者，發生軟腦膜侵犯 (leptomeningeal involvement) 的風險增加。
■ 組織學顯示真皮有廣泛的痣性黑色素細胞浸潤，沿皮膚附屬器與神經的外膜 (adventitia) 強化、在膠原束之間呈單列排列 (single-filing)，且常侵犯皮下組織。
流行病學 (Epidemiology)
CMNs 在各族裔約 1% 至 3% 的新生兒中可見。多數病灶為小至中型，且於出生時即存在；然而，亦有先天性痣（>1.5 cm）在出生後 1 個月至 2 歲之間首次出現（稱為遲發性先天性痣 [tardive congenital nevi]）。並未顯示出明顯的性別偏好。CMNs 最常發生於軀幹與四肢，但亦可見頭皮與顏面侵犯。巨大 CMNs 並不常見。直徑達 99 mm 或以上的 CMNs 約每 20,000 名新生兒中發生 1 例，而呈衣著樣分布 (garment distribution) 者則影響每 500,000 名新生兒中的 1 例。
臨床特徵 (Clinical Features)
先天性發生的痣傳統上依直徑分為小、中、大型。每一型的尺寸界限是任意定的，因為這些病灶的直徑落在一個連續譜上。將先天性痣依尺寸標準化有其道理，因為大型與巨大 CMNs 具有較高的黑色素瘤風險。最被接受的系統是根據痣在成人期的預期尺寸而定，因為 CMNs 已被證明會與受影響的解剖區域成比例地生長。小型 CMNs 直徑小於 1.5 cm（預估成人尺寸），中型分為兩組——M1 為 1.5 至 10 cm，M2 為 >10 至 20 cm——大型亦同——L1 為 >20 至 30 cm，L2 為 >30 至 40 cm。最後，巨大 CMNs 分為 G1（>40 至 60 cm）與 G2（>60 cm）（圖 115-1）。此分類方案亦評估衛星痣 (satellite nevi) 的數目（S1：<20，S2：>20–50，S3：>50）。
皮膚表現 (Cutaneous Findings)
雖然 CMNs 平均而言較後天性痣為大，但並無可靠用以預測某一痣為先天性或後天性的特定尺寸界限。直徑達到 1.5 cm 或以上的色素性病灶很可能是 CMN、發育不良痣或黑色素瘤。多數 CMNs 表現為扁平褐色斑片 (patches) 或斑塊 (plaques)，邊緣平滑或略不規則。許多與周圍未受影響皮膚相比有多毛 (hypertrichosis)。毛髮生長可能於出生時即存在，或於其後數年開始。多數先天性痣一開始色素均勻，但隨時間，多數中型與大型病灶會出現某種程度的色素變異與表面質地不規則。病灶可能呈鵝卵石樣 (pebbly)、皺褶樣 (rugose)、疣狀 (verrucous) 或分葉狀 (lobular) 外觀。皮膚鏡 (dermoscopic) 特徵多變，包括網狀 (reticular)、球狀 (globular)、均質 (homogeneous)、與鵝卵石 (cobblestone) 樣式或其組合。發育不良痣的皮膚鏡所見有時會與 CMN 重疊。在一項研究中，多數與發育不良痣有關的特徵（包括非典型點與球 [atypical dots and globules]、局部色素減退、毛囊周圍色素減退）在 CMN 中亦可觀察到。因此，詢問病灶發生時間的病史很重要。在大型 CMN 中，色素與結構可有顯著變異，且黑色素瘤可能在深層成分中發展，這可能限制皮膚鏡在此類病灶的效用。某些 CMNs 表現出非典型的臨床外觀，包括明顯的顏色雜亂 (color variegation) 以及輪廓與表面起伏的不規則。顏色變化包括深褐色、黑色或藍色調。這些特徵常與非典型的組織病理所見相關。色素流失、暈狀色素脫失 (halo depigmentation) 與退化亦可發生。
相關身體狀況 (Related Physical Conditions)
在頭部、頸部或後正中線有 CMNs 的患者中，最重要的相關身體狀況之一是神經皮膚黑色素沉著症 (neurocutaneous melanosis, NCM)。在此狀況中，先天性痣的細胞侵犯腦膜，甚至腦的實質細胞。多數 NCM 患者有許多皮膚先天性痣，型式可為帶有許多衛星病灶的巨大痣，或為許多中型病灶。有症狀的 NCM 在生命最初數年表現為癲癇發作與水腦症 (hydrocephalus)，此時黑色素細胞沿腦膜瀰漫分布。可能因顱內壓增高而出現神經學缺損與嘔吐。當存在顱內腫塊時，症狀可能在生命較晚期才出現。
若出現神經學症狀，預後不良。患者常於症狀發生後 3 年內死亡。
併發症 (Complications)
先天性痣最重要的併發症是其可能引發黑色素瘤。此併發症的整體發生率約為 1% 至 2%。
黑色素瘤的風險似乎與構成痣的黑色素細胞數目成比例。這又與其尺寸密切相關。因此，小型與中型病灶發生黑色素瘤的風險低，但大型與巨大病灶風險較大。此外，衛星痣與黑色素瘤風險增加有關。在一項系統性文獻回顧中，所研究的 52 例由 CMN 引發的黑色素瘤中，有 74% 超過 40 cm，且其中 94% 帶有衛星痣。超過 40 cm（預估成人尺寸）且帶有衛星痣的病灶，其終生黑色素瘤發生風險估計為 10% 至 15%。
雖然由 CMN 引發的黑色素瘤可能發生於真皮–表皮交界 (dermal–epidermal junction, DEJ)（如同在後天性痣中那樣），但它們傾向於在痣較深的真皮與皮下成分中發生。這些腫瘤具高度侵襲性，部分是因為其在就診時有較大的 Breslow 厚度。它們以突然出現真皮或皮下結節的方式表現。有時淋巴結轉移先於原發黑色素瘤的臨床偵測。其他應引起黑色素瘤疑慮的臨床特徵包括非常深的色素沉著、潰瘍、出血，或其他感覺症狀的出現。CMN 中發生的黑色素瘤無族裔偏好。對於顱部、中線，或帶有多發衛星病灶的 CMN，有軟腦膜侵犯 (NCM) 的風險。有症狀的 NCM 即使在沒有惡性退變（中樞神經系統 [central nervous system, CNS] 黑色素瘤）的情況下，亦預後不良。最近一項文獻回顧顯示，在先天性痣患者中發生的 178 例黑色素瘤中，有 37% 是原發性 CNS 黑色素瘤而非皮膚來源，且其中多數（53.9%）發生於有多發中型 CMNs 的患者。
增生性結節 (Proliferative nodules) 亦構成先天性痣的一項重要併發症，因為它們需要被切除。它們典型表現為在既有先天性痣中發展出的輕度色素性或膚色結節。雖然它們幾乎總是表現為良性行為，但臨床上與增生性結節無法區分的病灶，其組織病理檢查可能顯示出明確黑色素瘤的所見。
危險因子 (Risk Factors)
有罕見的先天性痣家族聚集報告（圖 115-2）。第 1 型神經纖維瘤病 (neurofibromatosis type 1) 患者似乎有較高的巨大 CMNs 發生率。
病因與發病機轉 (Etiology and Pathogenesis)
CMN 是由胚胎黑色素細胞內、涉及絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 路徑之蛋白質的合子後體細胞突變 (postzygotic somatic mutations) 所致。這些主要包括 NRAS 突變，導致黑色素細胞在正常發育期間沿遷移路徑異常累積。NRAS 突變在大型與巨大 CMNs 中最為盛行，而小型與中型病灶則被報告帶有 NRAS 突變，或在少數案例中帶有 BRAF 的活化性突變。應注意的是，文獻中各研究帶有 NRAS 或 BRAF 突變的案例比例不一，這可能反映出所使用的不同方法學（即 CMN 是否被定義為歷史上出生時即存在、所使用的確切量測、是否兩個基因都定序，等等）。在一項對 32 例確認為出生時即存在之先天性痣的研究中，作者發現 81% 的案例帶有 NRAS 突變，但未偵測到 BRAF 突變；此外，在先天性痣內發展出的 10 個增生性結節中，有 7 個亦帶有 NRAS 而非 BRAF 突變。相對地，所研究的 28 個組織學上具先天性樣式但未確認自出生即存在的痣中，有 20 個帶有 BRAF 突變（類似後天性痣）；僅 7 個帶有 NRAS 突變。
諸如眼瞼先天性分裂痣 (congenital divided nevus of the eyelid) 等臨床所見可讓我們洞悉這些突變事件可能何時發生（圖 115-3）。瞼芽 (palpebral buds) 於妊娠第 7 週發育，上下眼瞼於第 9 或 10 週融合。眼瞼隨後於第 20 週開始分離，並於第 28 至 30 週之間開始完全分離。由於病灶在上下眼瞼上具連續性，可推測痣細胞在眼瞼融合期間或之後、但在眼瞼分離之前的某個時間遷移至此位置。
診斷 (Diagnosis)
先天性痣的診斷通常很直接。較具挑戰的問題在於痣是否含有任何需要切片的區域。對於頭部或軸向中線有先天性痣的患者，一個重要問題是其下方是否有 NCM。這最好透過影像學檢查來處理（見後文）。
病理 (Pathology)
雖然有提示先天性痣的組織病理特徵，但並無能以絕對敏感度與特異度預測病灶是否為先天性發生的標準。原型的大型或中型 CMNs 侵犯自交界區至皮下的整層皮膚（圖 115-4）。小型圓形黑色素細胞存在於皮下隔膜 (subcutaneous septae) 中，於小葉 (lobules) 中程度較輕，並在真皮上層與沿交界區有逐漸（略為）變大的細胞。某些病灶細胞密集，且細胞有圍繞神經血管束、附屬器結構、與毛囊皮脂腺單位的傾向。痣性黑色素細胞在淋巴血管腔內的內皮下突出 (subendothelial protrusion) 有時很明顯。交界區可能被單個分布及小巢狀的細胞侵犯。這些細胞常被一層未受侵犯的乳頭層真皮帶與病灶的真皮上部分隔開。交界處細胞通常比其下方者大，且基底層色素增多 (basilar hyperpigmentation) 很常見。沿真皮成分上緣常存在一圈色素性黑色素細胞，且常沿最內側的毛囊周圍黑色素細胞延伸。在某些大型與多數小型先天性痣中，皮下並未受侵犯。在這類案例中，於病灶基底處，黑色素細胞在深層或中層網狀真皮內，以索狀 (cords) 與股狀 (strands) 在膠原束之間呈展開分布。經歷神經化 (neurotization) 的先天性痣會顯現出有許旺細胞分化 (schwannian differentiation) 的區域。此時看到的不是小型圓形黑色素細胞，而是小型 S 形紡錘細胞。這些細胞可形成纖薄、波浪狀的束 (fascicles)，束間有含黏液素 (mucin) 的裂隙。常可見摻雜的脂肪細胞 (adipocytes)。神經樣細胞 (neuroid cells) 的聚集可形成假梅斯納小體 (pseudomeissnerian corpuscles)，即細胞圍繞均質物質的細胞團作柵欄狀排列，模擬天然的 Wagner-Meissner 小體。在高度神經化的病灶中，可能無法在形態上區分痣與神經纖維瘤 (neurofibroma)。神經分化有時是導致組織分葉與冗餘的原因，臨床上對應於痣的柔軟皺褶區域。其他可見的組織學變異包括帶有複合上皮樣細胞 (epithelioid cell, Spitz) 表型的細胞，這些細胞常與較傳統的圓形細胞與神經樣成分摻雜。CMNs 亦可能帶有藍痣（常見型或細胞型）的成分，伴有重度色素性的紡錘形黑色素細胞，或顯現出反轉 A 型 (inverted type-A) 或深部穿透痣 (deep penetrating nevus) 的特徵。在最近一系列 197 例三歲以下兒童的先天性痣中，所研究患者有 74% 具非典型組織病理特徵。這些包括細胞學異型性（多為輕度或中度）、構築紊亂（多為輕度或中度）與佩吉特樣散布 (pagetoid scatter)；在這些患者中，於平均 7.3 年的追蹤期內未發現黑色素瘤案例。
增生性結節 (Proliferative nodules) 的特徵是大型、圓形、高度細胞性的黑色素細胞聚集團，在掃描放大下顯得邊界清楚，但傾向與背景痣細胞混合。如其名所示，它們常含有有絲分裂象 (mitotic figures)。這些結節中的黑色素細胞可有一系列外觀，包括帶有小至中度增大細胞核的細胞、帶有上皮樣細胞學的細胞、紡錘形細胞，以及藍痣樣特徵。增生性結節的有絲分裂計數傾向低於黑色素瘤，且較不可能顯現出潰瘍，或黑色素瘤中偵測到的細胞遺傳學或表觀遺傳學異常。
特殊檢查 (Special Tests)
用以偵測 NCM 的影像學檢查包括與痣解剖位置一致之腦部或脊髓的磁振造影 (magnetic resonance imaging)。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
見表 115-1。
臨床病程與預後 (Clinical Course and Prognosis)
CMNs 在身體生長期間有動態演變。出生時的 CMNs 在斜向照明下評估時通常至少會使皮膚表面略有變形，並可能隨時間變得更隆起。表面色素亦可能改變。輕度色素性的 CMNs 可能變得更深色，而深色 CMNs 最終可能變得較不色素化。CMNs 亦可能發展出色素脫失暈，可能預示自發性退化。出生時相對無毛的 CMNs 可能發展出長、深、粗的毛髮，或可能維持相對正常的毛髮密度。CMNs 一般會與某一解剖區域的生長成正比擴大。增生性結節表現為膚色或輕度色素性的結節，會發展然後穩定。完全成長的個體中的 CMNs 應保持穩定。除非併發 NCM 或黑色素瘤，否則預後極佳。
鑑別診斷項目（先天性黑色素細胞痣）：
- 咖啡牛奶斑 (Café-au-lait macule)
- 斑痣 (Nevus spilus)
- 單純性雀斑樣痣 (Lentigo simplex)
- 太田/伊藤母斑 (Nevus of Ota/Ito)
- 真皮黑色素細胞增多症（蒙古斑）(Dermal melanocytosis [Mongolian spot])
- Becker 黑色素沉著 (Becker melanosis)
- 立毛肌（平滑肌）錯構瘤 (Arrector pili [smooth muscle] hamartoma)
- 表皮痣 (Epidermal nevus)
- 皮脂腺痣 (Nevus sebaceous)
- 孤立性肥大細胞瘤 (Solitary mastocytoma)
治療與處置 (Management / Treatment)
CMN 的治療取決於所認知的黑色素瘤風險，加上美觀與功能考量。發生黑色素瘤的風險與其尺寸有關，且黑色素瘤甚至可能在生命最初數年內在大型 CMNs 中發生。因此，在可行時，對大型痣進行減積 (debulking) 與對較小或中型痣進行切除是可取的。這對大型痣可分階段連續進行。將治療延遲至生命最初 6 個月之後以降低手術與麻醉風險，可能是審慎的做法。大型與巨大 CMNs 患者的處置必須個別化。當體表廣泛受侵犯、幾乎或完全沒有正常皮膚可作為植皮部位時，可能需要放棄預防性切除的努力，並接受終生監測以偵測惡性變化的最早徵象。在大型 CMN 中要移除每一個痣性黑色素細胞可能是不可能的，尤其當侵犯重要結構或深部解剖區時。治療目標是在保留功能與改善美觀外觀的同時，盡可能移除痣。其他手術切除的適應症包括症狀（即慢性搔癢、疼痛、潰瘍）。與手術切除不同，磨皮術 (dermabrasion)、雷射，與其他破壞性治療方式並不能處理 CMN 的惡性潛能；痣性黑色素細胞仍會留在真皮中，且破壞性治療相關的美觀結果並不總是可預測。雖然外觀非典型的 CMN 應考慮立即切除，但對於臨床上良性的病灶，依其外觀、尺寸、位置、切除所致的美觀與功能缺損（或改善），以及一般健康問題，不切除而仔細監測可能是一種選項。考量到全身麻醉的風險，對於生命最初十年內被認為低風險的病灶，考慮等到孩童年齡夠大、能耐受局部麻醉時再處理是適當的。所有 CMNs 都應在出生時記錄，最好以高品質照片的形式，可用以協助父母與醫師的追蹤。追蹤因痣在身體生長期間發生的自然演變變化（即表面、尺寸、顏色、毛髮）而變得複雜，照片的定期更新可能是有必要的。顏色、表面或尺寸的可疑變化需要緊急評估。
預防與諮詢 (Prevention and Counseling)
並無已知的預防方法可避免 CMNs 的發展。紫外線輻射 (UV radiation, UVR) 誘發的突變在出生時已存在之病灶的初始發展中不扮演角色。大型與巨大先天性痣所引起的身體形象與社會適應問題，可能受益於諮詢與支持團體，包括 Nevus Network (www.nevusnetwork.org) 與 Nevus Outreach, Inc. (www.nevus.org)。
斑痣 (Nevus Spilus)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 斑痣 (Nevus spilus，源自希臘文 spilos，意為斑點)——斑點狀痣。
■ 同義詞：斑點性雀斑樣痣 (speckled lentiginous nevus)、帶狀疱疹樣雀斑樣痣 (zosteriform lentiginous nevus)。
■ 於嬰兒期或幼兒早期發展的黑色素細胞色素性腫瘤。
■ 病灶有兩種成分：淡褐色斑片（咖啡牛奶色）內含斑點狀深色斑點 (macules) 或丘疹 (papules)。
■ 黑色素瘤風險低，但仍可能發生。
■ 組織學顯示在輕度黑色素細胞增生的背景上，有局部的痣成分聚集形成。
流行病學 (Epidemiology)
斑痣發生於約 1% 至 2% 的人口。它們於出生時或生命最初數年存在，因此被視為先天性痣的一種變異型。似乎無性別或族裔偏好。
臨床特徵 (Clinical Features)
就診時，斑痣內通常已存在深色色素性的扁平斑點或丘疹。隨時間，病灶內可能演變出新的色素性成分。
皮膚表現 (Cutaneous Findings)
斑痣的背景色素界限清楚，外觀色調類似咖啡牛奶斑，呈均勻淡色素。其上散布著較深色素的斑點或丘疹。淡褐色斑狀背景色素的尺寸範圍可從小於 1 cm 至大於 10 cm 直徑（圖 115-5）。病灶最常見於軀幹與四肢，但任何皮膚部位皆可能受影響。可能存在多發病灶並呈節段性分布。有罕見的眼瞼分裂斑痣 (divided nevus spilus of the eyelid) 報告，以及一例位於口腔者的報告。
皮膚鏡顯示在淡褐色與網狀樣式的背景中，有具網狀球狀 (reticuloglobular) 樣式的深色斑點病灶。可能出現混合樣式，包括均質、網狀、球狀、顆粒狀 (granular) 與 spitzoid 樣式的組合。皮膚鏡與反射式共軛焦顯微鏡 (reflectance confocal microscopy) 已被用於早期偵測黑色素瘤，這是斑痣的一項罕見併發症。
相關身體狀況 (Related Physical Conditions)
斑痣已被報告與血管、CNS，或結締組織來源的其他異常有關。Vidaurri-de la Cruz 與 Happle 提出存在兩種不同型式的斑痣，即帶有斑狀 (macular) 斑點者與帶有丘疹狀 (papular) 斑點者。斑狀型較常與斑點玫瑰斑痣症 (phakomatosis spilorosea，先前歸類為色素血管性母斑病 III 型 [pigmentovascularis type III]) 有關，而丘疹型則典型見於色素角化母斑病 (phakomatosis pigmentokeratotica)。斑點玫瑰斑痣症構成焰色痣 (nevus flammeus) 與斑痣的並存表現，伴或不伴貧血痣 (nevus anemicus)。系統性疾病可能存在或不存在，包括血管異常、眼部異常、肢體偏側肥大 (limb hemihypertrophy)，或多發顆粒細胞瘤 (granular cell tumors) 的發展。色素角化母斑病包括斑痣加上器官樣痣 (organoid nevus)，伴或不伴系統性症狀，後者包括神經學缺損與骨骼異常。
併發症 (Complications)
促使切片的主要疑慮是變化中的病灶，此時可能看到斑痣內深色斑點或丘疹的擴大。可看到較大、形狀不規則的斑點，有時伴有中央丘疹，即所謂的發育不良斑痣 (dysplastic nevus spilus)。在此類案例中，病灶可顯現出發育不良痣所見的任何變化。罕見的黑色素瘤案例在斑痣中發生，可辨認為較大、形狀不規則、色素雜亂的區域。黑色素瘤的風險很可能隨斑痣尺寸增加而某種程度地增加，尤其是大於 40 cm 的較大節段性病灶。
危險因子 (Risk Factors)
斑痣並無已知的危險因子，除了與斑點玫瑰斑痣症及色素角化母斑病的關聯之外。
病因與發病機轉 (Etiology and Pathogenesis)
斑痣被認為是繼發於一個合子後突變事件 (postzygotic mutational event) 而發展，該事件啟動了一個易於在其中產生多發黑色素細胞腫瘤的黑色素細胞克隆場 (clonal field)。這些腫瘤很可能繼發於額外的突變或表觀遺傳事件而產生。Sarin 及其同事在所研究的八例斑痣中的八例都辨識出一個活化性 HRAS 突變 (c.37G->C, p.Gly13Arg)，意味此基因座為散發性斑痣的主要致病突變。同一作者先前曾描述一例斑痣引發帶有相同突變之群集 Spitz 痣 (agminated Spitz nevi)。
Kinsler 及其同事對三例具獨特表型的斑痣進行次世代定序 (next-generation sequencing)，該表型為大型咖啡牛奶型背景斑片，其上疊加多發中型或大型、與 CMN 無法區分的色素性斑片。此表型被命名為斑痣型先天性黑色素細胞痣 (nevus spilus-type congenital melanocytic nevus)。與小型散發性斑痣中所見的活化性 HRAS 突變相對，斑痣型 CMNs 在所有三位患者中皆顯現出 NRAS 的活化性突變（兩位為 c.183A->Cp.Q61H，一位為 c.37G->Cp.G13R）。對另一位患者兩份皮膚樣本的標靶外顯子捕捉 (targeted exon capture) 亦顯示，在背景色素與其上疊加之痣兩者中皆有相同的 NRAS 突變 (p.Q61H)。
診斷 (Diagnosis)
斑痣的診斷通常很直接。小型病灶有時被誤認為發育不良痣，大型病灶則被誤認為傳統 CMN。
病理 (Pathology)
組織切片顯示，淡褐色背景對應於一個瀰漫區域，該處有輕度表皮增生伴基底層色素增多，從黑色素細胞無可察覺的增加，到沿基底層的單個黑色素細胞略有增加不等。深色斑點對應於小型雀斑樣 (lentiginous) 交界痣與複合痣 (compound nevi)，其特徵為沿 DEJ 有增多的單個黑色素細胞與小巢，且在複合痣的案例中，於淺層真皮有小型圓形黑色素細胞。罕見的斑痣內群集痣 (agminated nevi) 可能具有藍痣（色素性樹突狀黑色素細胞）或 Spitz 痣（上皮樣與紡錘形黑色素細胞）的表型。
特殊檢查 (Special Tests)
目前並無其他診斷檢查。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
見表 115-2。
臨床病程與預後 (Clinical Course and Prognosis)
斑痣是良性病灶，可能隨時間發展出更多斑點狀痣性成分。在發展之後，它們被推定終生持續存在，雖然斑痣內的某些成分或罕見地整個斑痣本身有可能隨時間退化。除了罕見併發黑色素瘤的案例外，預後極佳。
鑑別診斷項目（斑痣）：
- 群集痣性黑色素細胞痣 (Agminated nevomelanocytic nevi)
- 群集雀斑樣痣 (Agminated lentigines)
- Becker 黑色素沉著 (Becker melanosis)
- 伴異質色素之先天性痣性黑色素細胞痣 (Congenital nevomelanocytic nevus with heterogeneous pigmentation)
- 咖啡牛奶斑 (Café-au-lait macule)
治療與處置 (Management / Treatment)
斑痣患者的處置並無標準指引。臨床外觀（典型或非典型）、色素性成分穩定或不穩定的病史、先天性或非先天性發生、所認知的黑色素瘤發生風險，以及美觀考量，都是決定切除或建議終生定期臨床評估時的考量因素。以高品質照片記錄可用以協助父母與醫師的追蹤。斑痣中外觀非典型的新發或不穩定成分應透過組織病理檢查評估以排除黑色素瘤。
預防與諮詢 (Prevention and Counseling)
斑痣並無預防措施。鑑於黑色素細胞腫瘤易於在斑痣內發展，以及罕見併發黑色素瘤的報告案例，理論上採取紫外線防護是審慎的。
常見後天性黑色素細胞痣 (Common Acquired Melanocytic Nevus)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 同義詞：痣細胞痣 (nevocellular nevus)、常見痣 (common nevus)、黑色素細胞痣 (melanocytic nevus)。
■ 病灶為色素性或膚色的斑點或丘疹，外觀傾向均一，尺寸相對小。
■ 它們主要於孩童期或成人早期發展。
■ 後天性痣數目增多會帶來黑色素瘤發生風險的增加。
■ 常見痣依細胞位置分為亞型：細胞位於表皮（交界型 [junctional]）、真皮（皮內型 [intradermal]），或兩個區域（複合型 [compound]）。在病理上，細胞會成熟、在較深真皮中變得較小，且以較低程度表現黑色素細胞抗原 HMB-45。
流行病學 (Epidemiology)
常見後天性黑色素細胞痣於出生後發展，緩慢對稱地增大、穩定，並在一段時間後退化。痣的數目於生命的第三個十年達到高峰，其後減少。許多研究已量化不同年齡層的後天性痣數目。在一項對 432 名年齡介於 4 天至 96 歲、白皮膚之歐洲人的研究中，直徑為 3 mm 或以上的痣在女性與男性中的中位數分別為：第一個十年為 0 與 2，第二個十年為 10 與 16，第三個十年為 16 與 24，第四個十年為 10 與 19，第五個十年為 12 與 15，第六個十年為 4 與 12，第七至第九個十年為 2.0 與 3.5。痣的數目在不同研究族群間有差異，但多數其他大型流行病學研究都記錄到類似的年齡相關趨勢。後天性痣的盛行率亦依族裔而異。在一項對科羅拉多州孩童的縱貫性研究中，非西班牙裔白人孩童的痣顯著多於所有其他族裔群體，在 3 至 8 歲間平均每年發展出四到六顆新痣。淺膚色與有曬傷傾向的個體，痣傾向增多。
臨床特徵 (Clinical Features)
後天性常見痣在生命最初三個十年發展，可在穩定狀態下持續數十年，且許多其後會退化。在成人後期，痣的計數顯著減少，新生或生長中痣的速率下降，但黑色素瘤發生率增加。因此，成人中新生、生長中，或變化中的色素性病灶承擔較高的成為黑色素瘤的風險。
皮膚表現 (Cutaneous Findings)
多數常見後天性痣直徑小於 6 mm。個別病灶表面與色素樣式均質、形狀圓至橢圓，且邊緣界限分明（圖 115-6）。多數為膚色、粉紅色或褐色。對於淺膚色者，非常深褐色或黑色的痣並不尋常，應以懷疑眼光看待。另一方面，深色痣在深膚色者中很常見。藍、灰、紅、白色區域對常見後天性痣並不典型，應引起對黑色素瘤的疑慮。乳頭瘤狀 (papillomatous) 或圓頂狀的病灶傾向顏色較淡，並表現出較顯著的皮內成分，而扁平病灶則傾向表現出較多色素與較強健的交界成分。與先天性痣類似，後天性痣有時與周圍皮膚相比有多毛。
常見後天性痣可發生於皮膚表面任何處。然而，與淺膚色個體相比，深膚色者較常在手掌、足底、甲器 (nail apparatus) 與黏膜發展痣。手掌與足底的痣傾向扁平，且因角質層厚度而可能不使皮膚表面變形。甲器的痣常表現為自甲基質 (nail matrix) 延伸至甲板遠端緣的深色或淡褐色線狀縱向條紋。色素延伸至近端甲褶 (proximal nail fold) 上或超出遠端甲溝 (distal nail groove) 應視為懷疑黑色素瘤。皮膚鏡可顯示多種樣式，但網狀或球狀樣式在後天性痣中常見。手掌與足底的痣可顯示出平行溝樣式 (parallel-furrow pattern)、格子樣 (lattice-like)，或纖維狀 (fibrillar) 樣式。不均一樣式與平行脊樣式 (parallel-ridge patterns) 令人擔憂黑色素瘤。甲基質痣顯示褐色背景上的規則線條。最近一項對成人與兒童良性甲基質痣皮膚鏡特徵的比較分析顯示，兒童的痣較常顯現出非典型的黑色素瘤相關皮膚鏡特徵。
暈痣 (Halo nevi) 通常無症狀、常為多發，且最常影響青少年的軀幹（圖 115-7）。暈現象代表既有黑色素細胞痣的自體免疫退化。病灶表現為中央粉紅或褐色痣，被一圈對稱的圓形或橢圓形色素脫失皮膚暈圍繞。痣周圍色素脫失皮膚的放射狀區域範圍從小於 5 mm 至 5 cm。隨時間，中央痣可能喪失色素並消失，隨後整個區域逐漸再色素化。暈現象的其他名稱包括離心性後天性白斑 (leukoderma acquisitum centrifugum)、Sutton 痣、白色素性痣 (leukopigmentary nevus)、痣周白斑 (perinevoid vitiligo)，與痣周白皮症 (perinevoid leukoderma)。中央病灶的非典型外觀，或不對稱的色素脫失暈，尤其在成人中，應引起對 DN 或黑色素瘤的懷疑。Meyerson 痣 (Meyerson’s nevus) 表現為環繞中央痣的無症狀或略搔癢、紅色、略有鱗屑的濕疹樣暈。病灶最常發生於軀幹與近端四肢，並可能多發。與暈痣不同，皮膚不會脫色素，且痣不會發生退化。濕疹樣變化常於數月內自行消退。多發痣的自發且同時發展（常外觀相似）稱為爆發性痣 (eruptive nevi)。此現象已在皮膚水疱性疾病（免疫水疱性疾病以及多形性紅斑–史蒂芬強生症候群–毒性表皮壞死溶解症 [erythema multiforme–Stevens-Johnson syndrome–toxic epidermal necrolysis] 譜系）、免疫抑制、腫瘤，與藥物（特別是化療與免疫調節劑）的脈絡下被描述。爆發性痣可為常見後天型、Spitz，或藍痣變異型。
相關身體狀況 (Related Physical Conditions)
多發痣患者有普遍增加的黑色素瘤風險。在多發非典型痣，或有黑色素瘤個人或家族史的情況下，此風險進一步增加。在爆發性痣患者中，可能有水疱性疾病或免疫抑制的所見。暈痣，特別是多發時，可能與白斑 (vitiligo) 或其他自體免疫疾病的並存或後續發展有關。暈痣在透納氏症候群 (Turner syndrome) 患者中亦較常見。
併發症 (Complications)
數項研究顯示痣數目增多代表黑色素瘤發生風險增加。在一項大型統合分析中，高痣計數者（101–120 顆痣）相對於低痣計數者（0–15 顆痣）的相對風險為 6.89。此外，有五顆非典型痣者相對於無非典型痣者的相對風險為 6.52。其他危險因子如膚色、雀斑 (freckling)，與日曬樣式，可能與痣數目相乘地增加黑色素瘤風險。多數黑色素瘤源自正常皮膚，因此痣數目增多與普遍的黑色素瘤風險有關。然而，據報告約 20% 的黑色素瘤帶有相關的痣成分，意味一條前驅路徑。在一項對 131 例黑色素瘤的研究中，頻繁曬傷的病史預測痣相關黑色素瘤的最大風險。
危險因子 (Risk Factors)
對紫外線輻射的環境暴露似乎是後天性痣發展最關鍵的危險因子。在一項美國以人口為基礎的兒童痣縱貫性研究中（n = 443），於上午 10 點至下午 4 點間每週在戶外待 5 至 6 小時、疼痛性曬傷、紫外線屏障防護減少，與男性性別，皆與痣數目增加顯著相關。間歇性強烈日曬似乎構成痣發展的最大風險。一項評估防曬乳使用對白人學齡兒童痣發展之影響的隨機試驗，亦顯示與對照參與者相比，間歇性日曬部位的痣數目顯著減少。
遺傳因素似乎在其發展中扮演角色。後天性痣的尺寸、頻率與分布樣式傾向在家族中聚集。此觀察在 DN 與黑色素瘤症候群的非典型痣脈絡中亦有充分記錄（見發育不良痣）。
病因與發病機轉 (Etiology and Pathogenesis)
常見後天性痣是克隆性腫瘤，多數展現出活化性 BRAF 突變。此突變很可能是黑色素細胞腫瘤生成的早期或啟動事件。常見痣內所有細胞已透過微滴式數位聚合酶連鎖反應 (droplet digital polymerase chain reaction) 被證明為完全克隆性，且含有相同的雜合性 BRAF 突變。
爆發性痣發生於免疫抑制或化療的脈絡下。BRAF 突變已在與 6-巰基嘌呤 (6-mercaptopurine) 治療相關的爆發性黑色素細胞痣中被辨識出。然而在一例中，所分析的 39 個 Spitz 型爆發性痣顯示出 BRAF 與 HRAS 突變的缺如。
這並不令人意外，因為 Spitz 痣發展所涉及的分子路徑多樣（見 Spitz 痣）。暈痣是身體嘗試對痣細胞發動免疫媒介攻擊的痣，由效應型 CD8+ 細胞毒性 T 淋巴細胞 (effector CD8+ cytotoxic T-lymphocytes) 所協調。在此現象中，已證明干擾素-γ 誘導的趨化因子對 CXCL10–CXCR3 水平升高，類似於白斑中所見。在無疾病情況下此免疫現象的確切觸發因子仍不明。在透納氏症候群患者中，發展出暈痣者有顯著較高的 HLA-CW6 關聯，意味一種遺傳易感性。
診斷 (Diagnosis)
常見後天性痣的診斷通常透過臨床檢視做出，評估病灶相對小、對稱、邊緣均勻、無潰瘍，且顏色種類有限並有正常的色素網路。
病理 (Pathology)
常見交界痣界限清楚，且多以巢狀位於表皮基底層（圖 115-8 與 115-9）。交界處黑色素細胞有淡色或色素性的細胞質，以及小型、單形性 (monomorphous) 的細胞核，核仁不明顯。在某些常見交界痣中，黑色素細胞巢位於表皮網脊 (rete ridges) 的基部，但在其他案例中，網脊樣式與之無關。交界處黑色素細胞巢之間的表皮黑色素細胞以單個典型細胞沿基底層排列，整體數目等於或略多於鄰近皮膚。表皮常色素增多並有雀斑樣構築（伸長且棒槌狀的網脊 [club-shaped rete pegs]）。在複合痣中（見圖 115-9），表皮可能正常或增生，外觀類似脂漏性角化 (seborrheic keratosis)，伴有角質囊腫 (horn cysts)，或類似表皮痣的表皮疣狀增生。複合痣與皮內痣的真皮成分從上到下有秩序的進展，上方（表皮內與淺層真皮）有較大的上皮樣細胞，混合進入較深真皮中較小的圓形與紡錘形細胞樣式。這種較大、較上皮樣的細胞位於痣淺層、較小細胞位於深層的有秩序進展，稱為成熟 (maturation)。在表皮與淺層真皮中，痣性黑色素細胞常含有黑色素。隨著向真皮下行（見圖 115-9），痣細胞變小並喪失色素。真皮中的痣性黑色素細胞在同一解剖層次內彼此單調相似，且從上到下、由側至側具整體構築對稱性。多核痣性黑色素細胞偶爾出現於痣的淺層與中層真皮部分。深層真皮中的痣性黑色素細胞可能以紡錘形細胞排列於膠原架構內，該架構鬆散、淡色且呈波浪狀，形成類似神經纖維瘤的構造，或有時排列成同心螺旋狀 (concentrically arranged whorls)，類似 Meissner 觸覺小體。當痣的絕大部分展現出神經表型時，使用「神經痣 (neural nevus)」一詞。有時真皮痣細胞聚集於上皮附屬器結構周圍，或以索狀與股狀位於淺層網狀真皮，使這些成為「先天樣式痣 (congenital pattern nevi)」或「類先天性痣 (congenital-like nevi)」。此類組織學特徵不限於自出生即存在的痣。痣中辨識出的其他所見包括纖維性、黏液性與脂肪性退變。典型、穩定後天性痣中的發炎細胞浸潤通常稀少或無。載黑色素巨噬細胞 (Melanin-laden macrophages) 通常在痣的淺層乳頭層真皮中可見；其數目通常與黑色素生成程度成比例。交界成分與真皮成分間的不對稱、界限不清，與層狀纖維增生 (lamellar fibroplasia)（發育不良痣中常見的特徵）在常見後天性痣中通常不明顯。組織病理假象包括收縮裂隙 (shrinkage clefts)，可能類似淋巴管或血管腔，可能在痣的中部及有出血的區域明顯。痣性黑色素細胞片狀結構分離成平行列可能由不當切片所致。將局部麻醉劑直接注射入痣內亦可能與假象變化有關。氣球細胞痣 (balloon cell nevus) 是常見後天性痣的一種組織病理變異型，由構成病灶部分或全部的特殊泡沫細胞 (foam cells) 組成。
除了帶有單一中央嗜鹼性細胞核的透明細胞外，亦可見多核氣球細胞。電子顯微鏡顯示氣球細胞痣中痣性黑色素細胞的空泡化是一種退化性變化，伴有黑色素小體腫脹、痣顆粒中微空泡形成，與顆粒性基質的喪失。與氣球細胞黑色素瘤相對，可見成熟樣式，且無細胞學異型性或顯著的有絲分裂活動。複合痣 (combined nevus) 指兩種不同痣型在一個病灶中交織。多數此類病灶由後天性或先天性痣加上藍痣組成。復發性黑色素細胞痣 (recurrent melanocytic nevus) 是良性痣不完全移除後復發病灶的名稱。明顯非典型的臨床與組織病理外觀可能伴隨此復發，使這些病灶令人擔憂可能為黑色素瘤。臨床上，復發痣侷限於疤痕內，但外觀可能明顯不規則。復發痣展現出雀斑樣與交界樣式的黑色素細胞增生（常較原始痣的程度更甚）。交界處黑色素細胞常色素增多，並可能展現出中度細胞學異型性、顯著的構築紊亂，與佩吉特樣生長 (pagetoid growth)，引起對黑色素瘤的疑慮。然而，此類特徵不會延伸至疤痕之外，且其下方真皮中可能可見平庸外觀的痣細胞。在做再切除的決定時，回顧原始的組織病理檢體以確保所見能完全歸因於痣再生很重要。爆發性痣並無已被描述的鑑別性組織病理特徵。在暈痣中，常見的組織病理所見是一個中央痣伴有遮蔽性的真皮淋巴組織球浸潤 (lymphohistiocytic infiltrate)，以及周圍完全或幾乎完全沒有表皮黑色素細胞的色素脫失區。以黑色素細胞標記（如 Melan-A 或 Sox-10）做免疫組織化學染色，可能有助於辨識被發炎浸潤遮蔽的殘餘表皮黑色素細胞或殘餘真皮黑色素細胞。暈痣中的淋巴細胞多為 CD8+ 亞型。
孩童期與青春期正常生長的痣可能顯示出組織學上令人警覺的特徵，包括黑色素細胞更顯著的上皮樣細胞變化，與交界處黑色素細胞巢的構築變異性。罕見的有絲分裂象亦可能明顯。部位相關變化亦影響常見後天性痣的組織病理。這些因其非常規的組織病理外觀而被稱為特殊部位痣 (special site nevi)。特殊部位位置包括頭皮、耳、乳頭、腹部乳線 (abdominal milk line)、臍、肛門生殖器區，與肢端表面 (acral surfaces)。在這些位置，交界處巢常有更多構築變異性，其中某些可能較大且不聚合 (discohesive)。在某些病灶的中央部分可見有限的佩吉特樣散布，尤其在肢端表面或頻繁摩擦的區域。肛門生殖器痣常與發育不良痣共享構築特徵，包括層狀纖維增生、交界處巢的網脊橋接 (bridging of rete)，與淋巴細胞浸潤。令人擔憂可能為黑色素瘤的特徵包括細胞在表皮中的佩吉特樣向上遷移、黑色素細胞的細胞學異型性（包括細胞大小與形狀的不規則及核深染 [nuclear hyperchromasia]）、細胞在較深真皮中未能「成熟」、深層真皮中持續產生色素、缺乏對稱性、有絲分裂象增多或位於深層真皮、局部壞死區，與促結締組織增生 (desmoplasia) 或纖維增生。
特殊檢查 (Special Tests)
在黑色素細胞或痣性黑色素細胞痣的肉眼與顯微鏡評估中，通常不需要特殊檢查。然而，對於有爆發性痣的患者，鑑於其與免疫抑制的關聯，免疫學檢查可能是有必要的。免疫組織化學圖譜對難以診斷的病灶可能有價值。低 Ki67 活性與較深真皮細胞中 HMB45 的喪失可能有助於支持良性診斷。與黑色素瘤相比，常見後天性痣在基因組上是穩定的。螢光原位雜交 (fluorescence in situ hybridization) 或比較基因組雜交 (comparative genomic hybridization, CGH) 分析可能有助於區分痣與痣樣黑色素瘤 (nevoid melanoma)。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
見表 115-3。
臨床病程與預後 (Clinical Course and Prognosis)
痣可能有與惡性轉化無關的相對突然變化。任何單一痣若被注意到突然變化或獨立地變得有症狀，應引起關注。在數天或數週內痣突然變化（顏色、表面或尺寸，伴或不伴疼痛、搔癢、潰瘍或出血）的原因包括毛囊囊狀擴張、毛囊炎、膿瘍、外傷、出血，以及在有蒂痣 (pedunculated nevus) 的案例中的勒緊與血栓形成。這些良性的突然變化原因可能需要密切觀察數週直到消退，或移除以進行組織病理檢查。絕大多數後天性痣是無害的。新痣可能在一生中持續出現與消失，但多數於孩童期與成人早期發展。年長者的新生或生長中痣較令人擔憂。黑色素瘤風險似乎與痣的數目與尺寸有關；有眾多痣、發育不良痣，與黑色素瘤個人或家族史的患者，應終生以定期監測檢查密切追蹤。
鑑別診斷項目（常見後天性痣性黑色素細胞痣）：
色素性病灶 (Pigmented Lesions)
- 日光性雀斑樣痣 (Solar lentigo)
- 單純性雀斑樣痣 (Lentigo simplex)
- 咖啡牛奶斑 (Café-au-lait macule)
- 藍痣 (Blue nevus)
- 色素性纖維組織球瘤（皮膚纖維瘤）(Pigmented fibrous histiocytoma [dermatofibroma])
- 卡波西氏肉瘤 (Kaposi sarcoma)
- 色素性基底細胞癌 (Pigmented basal cell carcinoma)
- 色素性日光性角化 (Pigmented actinic keratoses)
- 肥大細胞瘤 (Mastocytoma)
- 脂漏性角化 (Seborrheic keratoses)
- 表皮痣 (Epidermal nevus)
- 甲下血腫 (Subungual hematoma)
- 多乳症（副乳頭）(Supernumerary nipple)
- 色素性紡錘細胞痣 (Pigmented spindle cell nevus)
- Spitz 痣 (Spitz nevus)
- 硬化性血管瘤 (Sclerosing hemangioma)
- 化膿性肉芽腫 (Pyogenic granuloma)
- 發育不良（非典型）黑色素細胞痣 (Dysplastic [atypical] melanocytic nevus)
- 皮膚黑色素瘤 (Cutaneous melanoma)
非色素性或粉紅色病灶 (Nonpigmented or pink lesion)
- 基底細胞癌 (Basal cell carcinoma)
- 纖維性丘疹 (Fibrous papule)
- 尋常疣 (Verruca vulgaris)
- 傳染性軟疣 (Molluscum contagiosum)
- 真皮黏液沉積症 (Dermal mucinosis)
- Spitz 痣（上皮樣細胞痣）(Spitz nevus [epithelioid cell nevus])
- 附屬器腫瘤 (Appendageal tumors)
- 透明細胞棘皮瘤 (Clear cell acanthoma)
- 大細胞棘皮瘤 (Large cell acanthoma)
其他具暈現象的病灶 (Other lesions with halo phenomenon)
- 先天性痣性黑色素細胞痣 (Congenital nevomelanocytic nevus)
- 黑色素瘤 (Melanoma)
- 組織球瘤 (Histiocytoma)
- 傳染性軟疣 (Molluscum contagiosum)
- 扁平疣 (Flat wart)
- 軟纖維瘤 (Acrochordon)
- 基底細胞上皮瘤 (Basal cell epithelioma)
- 神經纖維瘤 (Neurofibroma)
- 先天性真皮黑色素細胞增多症（蒙古斑）(Congenital dermal melanocytosis [mongolian spot])
- 藍痣 (Blue nevus)
- 扁平苔癬 (Lichen planus)
- 類肉瘤病 (Sarcoidosis)
- 乾癬 (Psoriasis)
- 血管瘤 (Angioma)
- 血管角化瘤 (Angiokeratoma)
治療與處置 (Management / Treatment)
絕大多數後天性常見痣不需要治療。移除外觀良性病灶的適應症可能包括美觀考量或持續刺激。具令人擔憂臨床特徵的病灶需要切除以進行組織病理檢查。皮膚鏡可用以區分良性與潛在惡性的特徵。攝影監測在辨識可疑痣的變化或無變化上可扮演關鍵角色。雖然伴有暈狀色素脫失的外觀良性痣不需要切除，但建議對受影響個體定期檢查發育不良痣、白斑與黑色素瘤是合理的。外觀非典型的中央痣、不對稱暈的存在、黑色素細胞病灶在暈內的偏心放置，或在發育不良痣或黑色素瘤（個人或家族史）的情況下，皆意味需要進行組織病理檢查以排除黑色素瘤。對於日曬部位的色素脫失區，應建議使用遮蓋物或防曬乳，以預防急性灼傷、慢性光化性損傷，與 UVR 誘發的致癌作用。痣的完全移除最好藉切除達成。留下部分切除的痣，無論初始病理為何，都伴隨著再色素化、再生長或兩者皆有的潛在令人擔憂後果（見復發性黑色素細胞痣）。切片活檢 (Incisional biopsy) 有時是必要的，特別是對於無法輕易切除但需要組織病理診斷的病灶。應避免破壞性治療方式（電乾燥法 [electrodesiccation]、冷凍療法、磨皮術與雷射）。這些破壞性治療方式排除了對治療痣進行組織病理評估的可能。它們的缺點是無法提供組織進行組織病理檢查。雖然磨皮術可能消除痣的色素，但真皮中可預期會有殘餘痣性黑色素細胞，美觀結果常不可預測，且帶有令人擔憂臨床特徵的復發可能使未來處置複雜化。
預防與諮詢 (Prevention and Counseling)
後天性痣的數目與日曬之間似乎有直接關係，並隨防曬乳使用而減少。應鼓勵患者在不妨礙日常活動的情況下盡量減少 UVR 過度暴露。明智的 UVR 暴露包括將戶外活動限制在清晨或傍晚、避開正午前後 2 小時內發生的最強烈 UVR 暴露。在強烈 UVR 暴露期間應穿著能阻擋光線透射的遮蓋衣物。衣物常比防曬乳更容易穿上，且不會因游泳或流汗而迅速失效。有效的防曬乳應作為全面防曬計畫的一部分使用。對於勤於實踐 UVR 避免與防護的患者，應建議補充維生素 D。
藍痣 (Blue Nevus)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 一組由真皮中深度色素性紡錘形或上皮樣黑色素細胞組成的病灶；包括常見藍痣、細胞型藍痣、複合型藍痣，與非典型細胞型藍痣病灶。
■ 病灶呈現為藍色、藍灰色或藍黑色的丘疹、結節或斑塊。
■ 病灶一般為後天性，但可能為先天性。
■ 細胞型藍痣可能有較高的黑色素瘤發展風險。
■ 相關病灶包括太田/伊藤母斑、蒙古斑、真皮樹突狀錯構瘤 (dermal dendritic hamartoma)。
■ GNAQ 或 GNA11 的啟動性突變存在於多數藍痣中。
流行病學 (Epidemiology)
藍痣存在於約 1% 至 2% 的白人成人，以及 3% 至 5% 的日本成人。女性較男性更常受影響。絕大多數藍痣於生命的第二個十年出現，為單發、小型、直徑小於 1 cm 的深藍色斑點或丘疹。常見藍痣最常於青春期出現，細胞型藍痣則於 40 歲前。先天性發生或於生命最初數年出現者較不常見。
臨床特徵 (Clinical Features)
藍痣最常見的部位為手足背、頭皮，與臀部或薦部皮膚。許多病灶所見的藍色調來自廷得耳效應 (Tyndall effect)，即由上覆真皮對自痣反射之光線折射的結果。藍痣已被報告罕見地發生於口腔黏膜、子宮頸、陰道、精索、攝護腺與淋巴結，且已描述數種臨床變異型：爆發性、斑塊樣、線狀、群集、播散性、衛星狀、家族性與標靶樣 (targetoid)。
皮膚表現 (Cutaneous Findings)
多數藍痣是藍色、藍灰色或藍黑色、表面平滑的丘疹或結節（圖 115-10）。常見藍痣是深度色素性的小型病灶，通常直徑小於 1 cm。細胞型藍痣顏色相似，但常為較大、直徑大於 1 cm 的斑塊或結節。藍痣傾向質地堅實，反映其真皮位置與常為纖維性的基質。少黑色素型藍痣 (Hypomelanotic blue nevus) 是一種罕見變異型，其中產生的黑色素不多。所致病灶為略扁平、膚色、堅實的丘疹或斑塊。許多人將真皮黑色素細胞增多症 (dermal melanocytoses)（即存在色素性樹突狀黑色素細胞的狀況）歸於藍痣家族。太田母斑 (Nevus of Ota) 與伊藤母斑 (Ito) 與藍痣共享相似的潛在缺陷，亦常為後天性（於幼兒早期，常於 1 歲前或青春期左右），但範圍遠較廣泛，分別涵蓋三叉神經（眼支與上頜支）與臂神經（鎖骨上後支與外側皮支）分布的一部分。真皮黑色素細胞錯構瘤 (Dermal melanocyte hamartoma) 於出生時表現為融合性斑點，造成瀰漫性藍灰色色素沉著。蒙古斑 (Mongolian spot) 通常於出生時或生命最初數週內存在，並以腰薦部為中心。蒙古斑典型於幼兒早期退化，但可能在約 10% 的案例中持續存在。太田/伊藤母斑典型持續至成人期。真皮黑色素細胞增多症的後天成人變異型罕見發生。
相關身體狀況 (Related Physical Conditions)
多發藍痣與上皮樣藍痣可能與雀斑樣痣、心臟黏液瘤 (cardiac myxoma)，與黏膜皮膚黏液瘤 (mucocutaneous myxomas) 有關（Carney 複合症/LAMB 症候群 [lentigines, atrial myxomas, mucocutaneous myxomas, and blue nevi]）。廣泛的真皮黑色素細胞增多症可能與色素血管性母斑病 (phakomatosis pigmentovascularis) 有關。
併發症 (Complications)
惡性藍痣（黑色素瘤）可能新生發生，但更常與細胞型藍痣連續相鄰地發生。罕見地，真皮黑色素細胞增多症會發生惡性轉化。此事件可能表現為一個擴大的真皮或皮下結節，伴或不伴潰瘍。
危險因子 (Risk Factors)
除了 Carney 複合症/LAMB 症候群與色素血管性母斑病外，藍痣並無已知危險因子。UVR 在藍痣發展中的風險未知。
病因與發病機轉 (Etiology and Pathogenesis)
多數藍痣帶有 GNAQ 的啟動性突變，較少程度為 GNA11。這些突變導致 GTPase 活性喪失與 MAPK 路徑的組成性活化，造成細胞增殖增加。雖然這些突變的頻率在各研究間有差異，但 GNAQ 基因突變已在高達 87% 的藍痣中被辨識出，幾乎全部都在密碼子 209 (codon 209)。
藍痣的分布被認為與胚胎發生期間，活躍的非腫瘤性色素性雙極真皮黑色素細胞 (bipolar dermal melanocytes) 定殖的部位相平行。這些細胞典型在胚胎期遷移並消失，但偶爾在頭皮、上臉、手足背與薦部的切片中可見偶發的色素性樹突狀細胞。GNAQ 突變已在太田母斑中被報告，而更近期，在帶有廣泛真皮黑色素細胞增多症的色素血管性母斑病的色素性病灶中，發現了 GNA11 與 GNAQ 的鑲嵌型啟動性突變 (mosaic activating mutations)。因此，真皮黑色素細胞增多症的分子突變圖譜似乎與藍痣相平行。
相對地，深部穿透痣 (deep penetrating nevi) 中並未記錄到 GNAQ 或 GNA11 突變；相反，在一項研究中 6% 的病灶可見 HRAS 突變，意味這些病灶可能與 Spitz 痣較相關。最近，深部穿透痣已被發現帶有 MAPK 與 β-catenin 兩種路徑的活化性突變。亦有一個亞群病灶具藍痣與 Spitz 痣的混合形態特徵。證據漸增顯示此類「Blitz」痣最好歸類為藍色黑色素細胞腫瘤，因為它們有高頻率（57%）的 GNAQ 與 GNA11 突變。
色素性上皮樣黑色素細胞瘤 (Pigmented epithelioid melanocytoma) 與 Carney 複合症的上皮樣藍痣無法區分。在散發情況下，它被視為一種中度等級的黑色素細胞腫瘤，展現出向區域淋巴結擴散的傾向，但有良好的長期臨床病程。發生於 Carney 複合症脈絡者則表現出完全良性的行為。在兩種情況下，此類病灶都與蛋白激酶 A 調節亞單位第 1 型 α (protein kinase A regulatory subunit type 1 α, PRKAR1α) 基因的突變相連。蛋白激酶 C α 異構物 (protein kinase C alpha isoform, PRKCA) 融合基因最近亦在色素性上皮樣黑色素細胞瘤中被報告。
診斷 (Diagnosis)
藍痣的診斷有時在常見藍痣的典型位置發現一個小型、非常深色或藍色的病灶時，可臨床做出。對於較大病灶與位於較不典型位置者，習慣上藉切片確認診斷。
病理 (Pathology)
所有類型的藍痣都有包括以下部分成分的構成：深度色素性樹突狀黑色素細胞、紡錘形且色素較少的黑色素細胞、卵圓形黑色素細胞、噬黑色素細胞 (melanophages)，與纖維性基質（圖 115-11）。痣細胞可顯示出血管周圍或附屬器周圍強化。幾乎所有藍痣都缺乏交界成分。極偶爾地，可沿 DEJ 看到數目增多的單個樹突狀黑色素細胞（即所謂的複合型藍痣 [compound blue nevus]）。另一例外是複合型藍痣 (combined blue nevus)，其中另一形式的痣連續相鄰並出現交界成分（如常見痣或先天性痣）。典型的常見藍痣是一個反轉的真皮楔形腫塊，其中色素性樹突狀黑色素細胞與噬黑色素細胞在纖維性基質內混合。原型的細胞型藍痣有垂直走向、啞鈴形的黑色素細胞團塊突入皮下。淺層真皮常含有纖維性基質，其中有樹突狀黑色素細胞與噬黑色素細胞，但定義性成分是存在較大的、流動狀聚集的卵圓形黑色素細胞。這些細胞通常僅有稀少黑色素。聚集團內有時存在多核黑色素細胞。存在帶有大型中央核仁的細胞、每切片超過數個有絲分裂象、非典型有絲分裂象、壞死，或淋巴細胞浸潤，會引起對黑色素瘤的疑慮。稀疏散布、走向與皮膚表面平行的中層與深層真皮樹突狀黑色素細胞，是真皮黑色素細胞增多症的典型特徵。藍痣的細胞通常 S100 免疫組織化學呈陽性，以 Melan-A/Mart-1 強染，且 HMB-45 呈陽性。它們的增殖率低。
深部穿透痣 (Deep penetrating nevi) 臨床上可能模擬藍痣，但可在組織病理上區分。它們因有延伸穿過真皮大部分厚度的傾向而得名，某些病灶到達淺層皮下。它們通常呈楔形，頂端有時圍繞一個毛囊皮脂腺單位。它們由大型、卵圓形黑色素細胞巢組成，這些細胞有豐富、淡色、空泡化的細胞質，伴有塵狀黑色素 (dusty melanin) 與中度增大的細胞核。有絲分裂少見，雖然單一切片中可出現兩或三個。複合型深部穿透痣 (Combined deep penetrating nevi) 在側方、上方或兩者皆有一個常見痣或類先天性痣的成分。用以區分深部穿透痣與中度等級病灶（其轉移罕見）及更高等級病灶的標準仍在發展中。Carney 複合症的良性上皮樣藍痣在組織學上與散發情況下發生的色素性上皮樣黑色素細胞瘤無法區分。其特徵為主要位於真皮的結節狀與片狀增生，由增大的上皮樣黑色素細胞組成，具圓形細胞核、顯著核仁，與重度色素性的細胞質。存在眾多混雜的噬黑色素細胞。某些黑色素細胞顯示出紡錘形態，特別在病灶周邊。某些病灶中可能明顯有偶發的有絲分裂象。對於散發發生的色素性上皮樣黑色素細胞瘤，尚未確定能可靠預測轉移潛能的形態學標準。
特殊檢查 (Special Tests)
若擔憂 Carney 複合症/黏液瘤症候群/LAMB 症候群，可能需要心臟影像檢查。突變分析對於區分細胞型藍痣或非典型藍痣與藍痣樣黑色素瘤 (blue nevus–like melanoma) 在診斷上可能有幫助。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
見表 115-4。
臨床病程與預後 (Clinical Course and Prognosis)
藍痣是良性病灶，其唯一不良的預後事件是其內發展出黑色素瘤。這較常發生於細胞型藍痣。與細胞型藍痣相關或模擬細胞型藍痣的黑色素瘤已被證明傾向發生於頭皮，並有高頻率的 GNA11 突變伴 BAP1 表現喪失。
鑑別診斷項目（藍痣）：
- 色素性紡錘細胞痣 (Pigmented spindle cell nevus)
- 刺青（外傷性、放射治療定位標記）(Tattoo [traumatic, radiation port marker])
- 原發或轉移性黑色素瘤 (Primary or metastatic melanoma)
- 血管球瘤 (Glomus tumor)
- 化膿性肉芽腫 (Pyogenic granuloma)
- 硬化性血管瘤 (Sclerosing hemangioma)
- 皮膚纖維瘤 (Dermatofibroma)
- 褐黃病 (Ochronosis)
治療與處置 (Management / Treatment)
穩定的常見藍痣通常不需要治療。然而，藍痣的臨床變化，如新結節的突然出現、既有痣的擴大，或大型或非典型的臨床外觀，應促使進行組織病理檢查。細胞型藍痣，特別在成人中，應因惡性轉化的小風險而評估切除。切除應包括皮下脂肪，以確保移除細胞型藍痣中常存在的較深黑色素細胞成分。深部穿透痣的預後極佳，雖然對於未完全移除的病灶，可能有極低的轉化為深部穿透樣黑色素瘤 (deep penetrating-like melanoma) 的比率。此比率為何，以及其較其他形式之痣高出多少，仍屬未知。某些皮膚病理學家主張完全移除深部穿透痣，但其他人認為臨床移除即足夠。發生於散發情況下的色素性上皮樣黑色素細胞瘤典型比照黑色素瘤治療，採廣泛切除與前哨淋巴結切片 (sentinel lymph node biopsy)。
預防與諮詢 (Prevention and Counseling)
並無已知的預防措施。如同其他痣，盡量減少過度 UVR 暴露是合理的。
色素性紡錘細胞痣 (Pigmented Spindle Cell Nevus)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 同義詞：Reed 痣 (Reed nevus)。
■ 後天性、良性的黑色素細胞腫瘤，由主要侷限於表皮、以巢狀存在的重度色素性紡錘形黑色素細胞組成。
■ 病灶呈墨黑色，皮膚鏡下常有「星芒狀 (starburst)」外觀。
■ 它們可能快速發展然後穩定。
■ 惡性退變被認為罕見。
流行病學 (Epidemiology)
色素性紡錘細胞痣 (pigmented spindle cell nevus, PSCN) 最常於生命的第三個十年出現。出現時的平均年齡據報告為 25.3 歲，範圍從 2.5 至 56.0 歲。其他研究亦報告了類似的年齡範圍。女性患者多於男性患者，報告的比例高達 2:1。多數此類病灶見於四肢，報告的頻率為 67.0%、69.6% 與 75.0%。有偏好下肢者，特別是大腿。
臨床特徵 (Clinical Features)
PSCN 最初由 Reed 於 1975 年描述。許多作者認為它是 Spitz 痣的一種變異型，但其他人將它定義為一個獨立的實體。出現時，患者常注意到病灶尺寸增大，促使切片。若任其完全發展，它們被認為一般會隨時間保持穩定。
皮膚表現 (Cutaneous Findings)
PSCN 典型表現為一個界限分明、深度色素性的丘疹，通常直徑小於 7 mm。它們呈墨黑色，但可能帶有藍、灰或褐色的色調（圖 115-12）。在皮膚鏡下，多數有條紋 (streaks) 或假足 (pseudopods)，賦予病灶星芒狀外觀；其他則可能有球狀樣式伴網狀色素脫失。
相關身體狀況 (Related Physical Conditions)
並無已知關聯。
併發症 (Complications)
並無已報告的併發症，但誤判為黑色素瘤可能導致過度治療。
危險因子 (Risk Factors)
並無已知危險因子。
病因與發病機轉 (Etiology and Pathogenesis)
雖然已偵測到 BRAF 突變與基因融合，但這些變化亦分別存在於其他類型的後天性痣與 Spitz 痣中。尚未辨識出 PSCN 的特定突變。
診斷 (Diagnosis)
鑑於臨床情境與支持性的皮膚鏡特徵，可能懷疑此診斷。然而，診斷應藉切片確認。
病理 (Pathology)
PSCN 是一個界限分明的病灶，由均一、合成色素之黑色素細胞的束 (fascicles) 組成，這些細胞具紡錘形外觀，沿交界處，並較少程度地在淺層真皮（圖 115-13）。黑色素細胞有均一的細胞核與小型核仁。偶爾有上皮樣外觀細胞的混雜。可見佩吉特樣細胞，但通常侷限於痣的中央部分。紡錘細胞沿皮膚附屬器結構的延伸相對常見。乳頭層真皮中固定有載色素巨噬細胞，伴有輕度的血管周圍淋巴細胞浸潤。存在 PSCN 的非典型變異型，其中有構築改變與顯著的細胞異型性，引起黑色素瘤的鑑別診斷。
特殊檢查 (Special Tests)
在具非典型組織學特徵的案例中，免疫組織化學標記（Ki-67、cyclin-D1、survivin）與 FISH 已顯示出在區分 PSCN 與黑色素瘤上的效用。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
見表 115-5。
臨床病程與預後 (Clinical Course and Prognosis)
PSCN 被認為是良性的。對追蹤平均 14 個月的 38 位患者，未見局部復發或遠端擴散。在另一項研究中，57 位患者追蹤平均 6 年，再次未見局部復發或轉移。
鑑別診斷項目（色素性紡錘細胞痣）：
- Spitz 腫瘤 (Spitz tumor)
- 藍痣 (Blue nevus)
- 血腫 (Hematoma)
- 發育不良交界痣 (Dysplastic junctional nevus)
- 高黑色素性痣性黑色素細胞痣 (Hypermelanotic nevomelanocytic nevus)
- 複合型痣性黑色素細胞/藍痣 (Combined nevomelanocytic/blue nevus)
- 黑色素瘤 (Melanoma)
治療與處置 (Management / Treatment)
鑑於在某些案例中與黑色素瘤的組織病理區分有困難，這些病灶應考慮切除以取得組織學上的乾淨邊緣。
預防與諮詢 (Prevention and Counseling)
並無已知的預防措施。UVR 暴露在 PSCN 發展中的角色未知。
Spitz 痣 (Spitz Nevus)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ Spitz 痣代表一個獨特、通常為後天性病灶的譜系，展現出上皮樣與常為紡錘形的黑色素細胞，具豐富的嗜伊紅細胞質、大型細胞核，與常為顯著的核仁。它們常發展於表皮與真皮，或可能純為皮內，甚至具促結締組織增生性。存在非典型變異型。
■ 臨床上，它們常表現為紅色、圓頂狀的丘疹。某些有不同程度的色素沉著。
■ Spitz 痣被認為快速發展然後穩定。其臨床表現與組織病理可造成與黑色素瘤的診斷混淆。
■ 同義詞：紡錘與上皮樣細胞痣 (spindle and epithelioid cell nevus)。
流行病學 (Epidemiology)
Spitz 痣的年發生率約為每 100,000 名個體 1.4 至 1.6 例。在 Weedon 與 Little 報告的一個系列中，211 例 Spitz 痣中有 70% 發生於 20 歲以下的患者。此較高的兒童 Spitz 痣盛行率在多數大型流行病學研究中得到確認。兒童的 Spitz 痣似乎無性別偏好。白人較其他族裔更常受影響。
臨床特徵 (Clinical Features)
Spitz 痣典型以一個初始生長期開始，呈漸進或相對快速的增大，隨後是一段穩定的靜止期。兒童族群中新生或生長中病灶的存在常促使組織切片。
皮膚表現 (Cutaneous Findings)
Spitz 痣最常見的變異型是單發、無症狀、粉紅或紅色、無毛、堅實，且圓頂狀（圖 115-14）。某些 Spitz 痣在糜爛時可能類似蟹足腫 (keloid) 或化膿性肉芽腫。表面常平滑，邊緣可能淡入周圍皮膚。可能出現疣狀、鱗屑狀、點狀 (stippled) 與結痂的病灶。Spitz 痣通常無症狀，但有時注意到搔癢、觸痛或出血。暈現象可能發生於 Spitz 痣，如同其在常見後天性痣中那樣。Spitz 痣亦可表現為廣泛的爆發性病灶，或以群集方式表現為多發群集病灶 (agminated lesions)，由紅色、紅褐色、褐色或深褐色的丘疹或結節組成，表面細點狀。群集 Spitz 痣 (Agminated Spitz nevi) 常於生命早期，在先天性（有時後天性）斑狀色素沉著（斑痣）的背景內發生，或偶爾在色素減退斑塊內。Spitz 痣亦可能在大型 CMN 內以單發或多發病灶發展。
Spitz 痣的直徑範圍從數毫米至數厘米。它們偏好頭頸部與四肢，雖然軀幹病灶亦不少見。Spitz 痣傾向不發生於手掌、足底與黏膜。
相關身體所見 (Related Physical Findings)
伴有 BAP-1 表現喪失的多發上皮樣 Spitz 痣可能作為一種家族性癌症症候群的一部分發生。
併發症 (Complications)
對病灶良性或惡性行為的誤判可能分別導致不必要或不足的治療。Spitz 痣罕見地隨時間獲得更多突變異常，因而可能達到轉移（非典型 Spitz 腫瘤 [atypical Spitz tumor]）或惡性潛能（Spitzoid 黑色素瘤 [Spitzoid melanoma]）。
病因與發病機轉 (Etiology and Pathogenesis)
與常見後天性痣、先天性痣，與黑色素瘤（後者頻繁帶有 BRAF 或 NRAS 突變）不同，Spitz 腫瘤常帶有 HRAS 突變，或展現出涉及激酶基因 (ALK, ROS1, NTRK1, BRAF, RET, MET) 的基因組重排。BAP1 喪失與 BRAF 突變的組合已被證明是一個展現出獨特組織病理特徵的非典型 Spitz 腫瘤亞群的特徵。此類病灶常經由體細胞突變散發發生，雖然一個 BAP1 缺陷的黑色素細胞腫瘤亞群在家族性生殖系突變 (familial germline mutation) 的脈絡下發生，造成 BAP1 相關癌症易感症候群 (BAP1-associated cancer susceptibility syndrome)。受影響個體有皮膚與葡萄膜黑色素瘤 (uveal melanoma)、間皮瘤 (mesothelioma)、腎細胞癌、膽管癌 (cholangiocarcinoma)，與其他惡性腫瘤的風險增加。
診斷 (Diagnosis)
病理 (Pathology)
Spitz 痣的特徵是黑色素細胞具大型上皮樣細胞核，常有顯著核仁，並被一圈具「毛玻璃 (ground-glass)」外觀的嗜伊紅細胞質圍繞（圖 115-15）。這些病灶界限分明，且由側至側、由上到下對稱。與黑色素瘤相對，Spitz 痣中的黑色素細胞隨深度增加顯示出漸進成熟，變得較小，真皮中細胞的整體分布呈楔形，楔形向皮下脂肪變窄。亦會出現純交界與純真皮病灶。當有交界成分時，常有表皮增生。可見小型表皮內嗜伊紅小球（Kamino 小體 [Kamino bodies]），其過碘酸-希夫染色 (periodic acid–Schiff) 呈陽性且抗澱粉酶 (diastase resistant)（類似膠樣小體 [colloid bodies]）。黑色素細胞成分通常良好巢化，雖然可能有單個細胞或小群細胞對表皮的滲透。佩吉特樣細胞較常見於病灶中央。黑色素細胞巢與表皮間常有假象裂隙。卵圓形交界處巢常顯示出構成細胞的垂直流動 (vertical streaming)。
在多數案例中，真皮發炎輕微，並侷限於稀疏的血管周圍淋巴細胞浸潤。然而，可能出現更強烈的浸潤，包括一個暈。非典型特徵包括核多形性 (nuclear pleomorphism)、有絲分裂增多或非典型或深層、不對稱，與缺乏成熟，應引起對非典型 Spitz 腫瘤或黑色素瘤的疑慮。
特殊檢查 (Special Testing)
當鑑別診斷包括 Spitzoid 黑色素瘤時，免疫組織化學研究可能有幫助。在多數 Spitz 痣中，有 p16 染色的完全或部分保留，但 Spitzoid 黑色素瘤傾向喪失 p16 表現。Ki-67 增殖標記在痣中低，但在黑色素瘤中升高。在困難案例中，CGH 或 FISH 研究可能有助於更佳地界定某一病灶的生物學潛能。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
見表 115-6。
臨床病程與預後 (Clinical Course and Prognosis)
Spitz 痣的自然史是多數有一個初始生長期，然後隨時間保持穩定。然而，一個小亞群可能顯示出對應於額外基因組異常累積的非典型組織病理特徵（非典型 Spitz 腫瘤或 Spitzoid 黑色素瘤）。成人族群中的 Spitz 腫瘤應以懷疑眼光看待，特別是若它們為新生或變化中。
鑑別診斷項目（Spitz 痣）：
非色素性或紅色 (Nonpigmented or Red)
- 無黑色素性黑色素瘤 (Amelanotic melanoma)
- 幼年型黃色肉芽腫 (Juvenile xanthogranuloma)
- 血管瘤 (Hemangioma)
- 化膿性肉芽腫 (Pyogenic granuloma)
- 傳染性軟疣 (Molluscum contagiosum)
- 皮內痣 (Intradermal nevus)
- 孤立性肥大細胞瘤 (Solitary mastocytoma)
- 肉芽腫 (Granuloma)
- 透明細胞棘皮瘤 (Clear cell acanthoma)
- 蟲咬反應 (Insect bite reaction)
- 皮膚纖維瘤 (Dermatofibroma)
- 附屬器腫瘤 (Appendageal tumor)
- 蟹足腫 (Keloid)
色素性 (Pigmented)
- 藍痣 (Blue nevus)
- 深部穿透痣 (Deep penetrating nevus)
- 高黑色素性皮內痣 (Hypermelanotic intradermal nevus)
- 黑色素瘤 (Melanoma)
- 血腫 (Hematoma)
疣狀變異型 (Warty Variants)
- 尋常疣 (Verruca vulgaris)
- 脂漏性角化 (Seborrheic keratoses)
- 表皮痣 (Epidermal nevus)
- 表皮溶解性棘皮瘤 (Epidermolytic acanthoma)
治療與處置 (Management / Treatment)
對良性 Spitz 痣而言，達到組織學上乾淨邊緣的完全切除一般是足夠的治療。鑑於在某些案例（如具非典型組織病理特徵者）中難以有信心地排除黑色素瘤的可能性，對令人擔憂的病灶，留取更寬的正常皮膚邊緣可能是審慎的。前哨淋巴結切片對非典型 Spitz 腫瘤的角色具爭議性，因為腫瘤細胞可能存在於區域淋巴結中，但不具與轉移性黑色素瘤相關的生物學意義或不良預後。對有眾多 Spitz 痣患者的處置需要個別判斷，並對新生或不穩定病灶進行定期監測。
預防 (Prevention)
對於 Spitz 痣的發展並無已知的預防措施。
淋巴結痣 (Nodal Nevi)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 存在於淋巴結中的良性黑色素細胞腫瘤。痣性黑色素細胞特徵性地位於被膜 (capsule) 中。
■ 它們一般無症狀，並因淋巴結移除而偶然發現。
■ 細胞可能被被動地自皮膚黑色素細胞病灶沉積入淋巴結。亦可能異常的遷移路徑導致痣性黑色素細胞在胚胎發育期間定居於淋巴結中。
■ 淋巴結組織中存在黑色素細胞可能為評估皮膚黑色素瘤患者前哨淋巴結切片的病理學家帶來困難。
流行病學 (Epidemiology)
痣性黑色素細胞可在淋巴結中被辨識出，在與黑色素瘤無關的淋巴結切除術中的頻率範圍為 0.3% 至 7.3%，而在因黑色素瘤而移除的區域淋巴結中高達 22%。亦已注意到在被發現含有痣性黑色素細胞之淋巴結所引流的皮膚區帶中，存在皮膚痣性黑色素細胞痣具有顯著關聯。此關聯以先天性痣最強。在多數案例中，淋巴結痣性黑色素細胞表型上類似常見後天性痣性黑色素細胞痣，但具先天性特徵的痣、藍痣、細胞型藍痣，與 Spitz 痣亦皆曾被報告侵犯區域淋巴結。
臨床特徵 (Clinical Features)
病史 (History)
一般而言，淋巴結痣在因其他原因（通常為黑色素瘤或乳癌）移除的淋巴結中被辨識，但這些良性細胞亦在因其他原因移除的淋巴結中被辨識。患者並未注意到與淋巴結痣相關的症狀。
皮膚表現 (Cutaneous Findings)
黑色素瘤或黑色素細胞痣形式的黑色素細胞腫瘤可能存在於對應引流淋巴結盆地 (draining lymph node basin) 的皮膚部位。
相關身體所見 (Related Physical Findings)
含有良性淋巴結痣的淋巴結最常見於接受黑色素瘤淋巴結切除術的患者，但亦見於乳癌與其他原因的淋巴結切除檢體中。
併發症 (Complications)
併發症如疤痕或淋巴水腫，可能是淋巴結切除術的後果。將良性淋巴結沉積誤判為惡性，可能導致不必要的區域淋巴結廓清與全身性藥物治療。將淋巴結中的惡性黑色素細胞誤判為良性，可能導致治療不足。
病因與發病機轉 (Etiology and Pathogenesis)
關於痣性黑色素細胞如何出現於區域淋巴結的機轉，有兩種主流理論。第一種理論是，在發育期間，黑色素母細胞 (melanoblasts) 被困在發育中的淋巴結組織內。對此理論的部分支持可基於以下事實：淋巴結痣可與 CMN 並存發現。此觀察意味在發育期間有機會讓痣性黑色素細胞沉積。此外，藍痣細胞可在攝護腺、子宮頸、陰道、精索與精囊等組織中被發現。因此，黑色素細胞的異常遷移與分化確實會發生。第二種理論意味可能有從皮膚病灶到淋巴結的被動轉移。諸如碳、刺青墨水與放射性膠體 (radioactive colloid) 等物質容易被轉移至引流淋巴結。可合理假設鬆散附著的痣性黑色素細胞亦可橫越相同路徑。事實上，痣性黑色素細胞已在淋巴管中被注意到。在淋巴結中，痣性黑色素細胞一般在被膜中被辨識，但它們亦可在實質 (parenchyma) 中被發現。
痣性黑色素細胞如何進入被膜尚不清楚，但可合理假設這些細胞自實質遷移入被膜。重要的是，黑色素瘤細胞亦可在被膜中被發現，因此可合理假設進入被膜不限於一個發育事件。區域淋巴結中的痣性黑色素細胞與皮膚中痣性黑色素細胞痣的存在高度相關，此事實支持這些細胞可能經由自良性皮膚病灶播散而抵達淋巴結的概念。
鑑別診斷項目（淋巴結痣）：
- 黑色素瘤 (Melanoma)
- 來自另一腫瘤性來源的細胞 (Cells from another neoplastic source)
- 異物沉積（刺青墨水、碳）(Foreign body deposit [tattoo ink, carbon])
診斷 (Diagnosis)
病理 (Pathology)
病理常顯示痣性黑色素細胞大多侷限於淋巴結被膜或小樑 (trabeculae)。然而，細胞亦可能在實質中被注意到。淋巴結痣應缺乏細胞異型性與有絲分裂活動。
特殊檢查 (Special Testing)
使用標準免疫組織化學檢查可能有助於辨識淋巴結組織切片中痣性黑色素細胞的位置與細胞特徵。HMB-45 弱染或陰性、缺乏增殖標記 (Ki67)，與強烈的 p16 表現，支持良性診斷。最近一項研究確定，脂肪酸合成酶 (fatty acid synthase) 與乙醯輔酶 A 羧化酶 (acetyl-CoA carboxylase) 在被膜內淋巴結痣中不表現，但在轉移性黑色素瘤中表現。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
見表 115-7。
臨床病程與預後 (Clinical Course and Prognosis)
若淋巴結沉積被判定為良性，則不需要進一步治療。
治療 (Treatment)
良性淋巴結痣不需任何治療。
單純性雀斑樣痣 (Lentigo Simplex)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 臨床上，病灶為色素增多斑點，單獨出現、以局部聚集（群集 [agminated]）出現，或呈廣泛分布。它們發生於皮膚、結膜與黏膜。
■ 它們常於幼兒早期發展。
■ 多發雀斑樣痣可能與身體異常有關。
■ 同義詞：簡單雀斑樣痣 (simple lentigo)、黑色素斑 (melanotic macule)、雀斑樣痣病 (lentiginosis)。群集雀斑樣痣的其他名稱包括單側雀斑樣痣 (unilateral lentigines)、部分單側雀斑樣痣病 (partial unilateral lentiginosis)、雀斑樣鑲嵌現象 (lentiginous mosaicism)，與節段性雀斑樣痣病 (segmental lentiginosis)。
■ 可能注意到表皮黑色素細胞增生、可能與單純雀斑樣痣存在重疊的其他病灶，包括咖啡牛奶斑、黑色素棘皮瘤 (melanoacanthoma)、唇黑色素斑 (labial melanotic macule)、黃褐斑 (melasma)，與發炎/細胞激素誘發的增生。
流行病學 (Epidemiology)
單純性雀斑樣痣是非常常見的黑色素細胞病灶，於出生時即存在，或於孩童期或成人期較晚發展。雖然肢端雀斑樣痣 (acral lentigo) 在黑人中較盛行，但單純性雀斑樣痣並無種族或性別偏好。群集與廣泛雀斑樣痣病的發生率罕見。
臨床特徵 (Clinical Features)
單純性雀斑樣痣發生於皮膚、結膜與黏膜皮膚表面。它們可能早至生命第一個十年發展（幼年雀斑樣痣 [juvenile lentigo]），並在日曬與日光防護部位皆會出現。雀斑樣痣可能以單側、群集（部分或節段性雀斑樣痣），或廣泛分布（廣泛雀斑樣痣病 [lentigines profuse]）發展，且可能作為孤立現象發生，或與多種遺傳性疾病有關，包括 LEOPARD（lentigines, electrocardiographic conduction abnormalities, ocular hypertelorism, pulmonary valve stenosis, abnormalities of genitalia, growth retardation, and sensorineural deafness；雀斑樣痣、心電圖傳導異常、眼距過寬、肺動脈瓣狹窄、生殖器異常、生長遲滯，與感音神經性耳聾）症候群、Carney 症候群、Peutz-Jeghers 症候群、Laugier-Hunziker 症候群（特發性透鏡狀黏膜皮膚色素沉著 [idiopathic lenticular mucocutaneous pigmentation]），與顏面中央雀斑樣痣病 (centrofacial lentiginosis)。
皮膚表現 (Cutaneous Findings)
單純性雀斑樣痣通常是界限分明的斑點，尺寸測量為 1 至 5 mm，具均勻的淡褐色至黑色色素沉著。若存在部分或廣泛雀斑樣痣病，病灶的特定樣式與臨床病程可能提示某種特定的遺傳症候群。在 LEOPARD 症候群中，雀斑樣痣常在生命最初數年缺如；患者隨後可能在孩童期發展出數百個雀斑樣痣，包括在生殖器、結膜、口腔、手掌與足底。在 Peutz-Jeghers 症候群中，雀斑樣痣常存在於頰黏膜、唇、口周皮膚，與手足腹面。雖然皮膚病灶可能於青春期消退，但口腔雀斑樣痣通常持續至成人期。在顏面中央雀斑樣痣病中，雀斑樣痣特徵性地以橫越臉部的水平帶狀分布。在 Laugier-Hunziker 症候群中，雀斑樣痣主要發生於唇、硬顎與軟顎、手指、甲基質與手掌，較不常見於其他部位，包括結膜與生殖器。在 LAMB（lentigines, atrial myxoma, mucocutaneous myxomas and blue nevi；雀斑樣痣、心房黏液瘤、黏膜皮膚黏液瘤與藍痣）症候群中，雀斑樣痣主要發生於臉部、軀幹與生殖器，呈淡褐色至黑色斑點（圖 115-16）。群集雀斑樣痣 (Agminated lentigines) 為先天性或出生後不久發展，常侷限於皮膚的一個局部區域，常呈節段性分布，且頻繁展現出曲線狀或漩渦狀樣式（圖 115-17）。
相關身體所見 (Related Physical Findings)
除了數種遺傳症候群外，雀斑樣痣可能與愛迪生氏病 (Addison disease)；局部免疫抑制性鈣調神經磷酸酶抑制劑 (calcineurin inhibitors)，如 tacrolimus；以及第 1 型遺傳性點狀掌蹠角化症 (type 1 hereditary punctate palmoplantar keratoderma) 有關。爆發性肢端雀斑樣痣 (Eruptive acral lentigines) 已被報告與同步惡性腫瘤有關，包括胃腺癌、乳房癌、大細胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma)、黑色素瘤，與愛滋病 (AIDS)。
併發症 (Complications)
併發症可能源自相關症候群；然而，雀斑樣痣為良性，並無任何直接併發症。
病因與發病機轉 (Etiology and Pathogenesis)
單純性雀斑樣痣形成的潛在機轉並未被充分理解。黑色素細胞密度增加意味在單純性雀斑樣痣中黑色素細胞恆定 (homeostasis) 被擾亂。此外，黑色素細胞中存在黑色素巨顆粒 (melanin macroglobules) 意味黑色素化失調，並可能促成雀斑樣痣的形成。雀斑樣痣與多種遺傳症候群的關聯，強調了雀斑樣痣發展可能受多種不同遺傳與發育因素影響的可能性。有趣的是，單純性雀斑樣痣並不帶有日光性雀斑樣痣、補骨脂素加 UVA (psoralen UVA, PUVA) 雀斑樣痣，與常見後天性痣中所見的特徵性突變。在 Hafner 及其同事的一項研究中，雀斑樣交界痣、複合痣與皮內痣分別在 17%、55% 與 78% 的案例中帶有 BRAFV600E 突變，但單純性雀斑樣痣被證明缺乏 BRAFV600E 突變。同樣地，單純性雀斑樣痣缺乏 FGFR3 與 PIK3CA 突變，這些突變頻繁存在於日光性雀斑樣痣與 PUVA 雀斑樣痣中。
診斷 (Diagnosis)
病理 (Pathology)
單純性雀斑樣痣的組織切片顯示網脊輕至中度伸長、基底層黑色素細胞增生、表皮內色素沉著增加，與乳頭層真皮中的噬黑色素細胞。黑色素細胞缺乏異型性。罕見地，可能存在巨大色素顆粒（黑色素巨顆粒）。常於淺層真皮內存在淋巴組織球浸潤。常有交界痣與雀斑樣痣並存（雀斑樣交界痣 [lentiginous junctional nevus]）。日光性雀斑樣痣特徵性地顯示出網脊更大程度的伸長，與乳頭層真皮顯著的日光性彈力組織變性 (solar elastosis)。
實驗室檢查 (Laboratory Testing)
凸顯表皮內黑色素細胞密度的免疫組織化學（MITF, Mart-1, Sox10）對組織學診斷通常並非必要。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
見表 115-8。
鑑別診斷項目（單純性雀斑樣痣）：
單發 (Solitary)
- 日光性雀斑樣痣 (Solar lentigo)
- 雀斑 (Ephelis)
- 交界痣性黑色素細胞痣 (Junctional nevomelanocytic nevus)
- 發育不良（非典型）黑色素細胞痣 (Dysplastic [atypical] melanocytic nevus)
- 咖啡牛奶斑 (Café-au-lait macule)
- 黑色素瘤（惡性小痣 [lentigo maligna]）(Melanoma [lentigo maligna])
群集 (Grouped)
- 群集痣性黑色素細胞痣或雀斑樣痣 (Agminated nevomelanocytic nevi or lentigines)
- 斑痣 (Nevus spilus)
臨床病程與預後 (Clinical Course and Prognosis)
一般而言，存在時，單純性雀斑樣痣相對穩定。懷孕期間，雀斑樣痣可能變得更明顯。它並無進展為痣性黑色素細胞痣的關聯，亦無惡性轉化為黑色素瘤的風險增加。
治療與處置 (Management / Treatment)
單純性雀斑樣痣不需要治療。已以冷凍療法或其他方法（包括 Q 開關雷射 [Q-switched laser]）完成美容性移除。
預防 (Prevention)
對於單純性雀斑樣痣並無已知的預防措施。避免日曬與 UVR 不會降低單純性雀斑樣痣的發展風險。
日光性雀斑樣痣 (Solar Lentigo)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 日光性雀斑樣痣是發生於光損傷皮膚的色素增多斑點，單發或為多發病灶。
■ 它們主要於較年長個體發展。著色性乾皮病 (xeroderma pigmentosum) 的孩童因對紫外線輻射的易感性增加，於生命第一年即發展出日光性雀斑樣痣。
■ 組織學顯示網脊伸長伴芽狀突起 (budlike processes)、色素增多、黑色素細胞正常或略增多，與真皮日光性彈力組織變性。
■ 日光性雀斑樣痣為良性。其發展與 UV 相關皮膚惡性腫瘤（包括鱗狀細胞癌、基底細胞癌與黑色素瘤）的風險增加有關。
■ 同義詞：光化性雀斑樣痣 (actinic lentigo)、日光誘發雀斑 (sun-induced freckle)、肝斑 (liver spot)、老年性雀斑樣痣 (lentigo senilis)、老年雀斑樣痣 (senile lentigo)。
流行病學 (Epidemiology)
日光性雀斑樣痣的盛行率與較年長年齡及光損傷強烈相關。它們主要發生於白皮膚者與亞洲人的日曬皮膚上。超過 90% 的白皮膚者在 50 歲前發展出日光性雀斑樣痣。臉部的多發雀斑樣痣似乎與深膚色（第 III 與 IV 型）有關。除了年齡與日曬外，它們與顏面雀斑 (ephelides/freckles) 病史、曬黑能力，與口服避孕藥治療的並用有關。
慢性補骨脂素光化學療法可能誘發雀斑樣痣，稱為 PUVA 雀斑樣痣。一項對 1380 名接受 PUVA 治療乾癬之成人的研究，觀察到 53% 的患者出現臀部雀斑樣痣，於開始治療後平均 5.7 年出現（圖 115-18）。PUVA 雀斑樣痣與治療總次數、男性性別、白皙皮膚，與較年長年齡有關。此外，雀斑樣痣與使用人工日曬床 (artificial sunbed) 的 UVA 暴露有關。
臨床特徵 (Clinical Features)
日光性雀斑樣痣是後天性色素增多病灶，一般發生於淺膚色個體的日曬部位。它們最常發生於臉部，與前臂及手部的背側表面。
皮膚表現 (Cutaneous Findings)
日光性雀斑樣痣發生於暴露於自然日光或人工紫外線輻射來源的皮膚。它們有界限清楚、不規則的邊緣，並在嚴重日光損傷的部位有融合的傾向，該處可能存在多發病灶（圖 115-19）。它們的尺寸範圍從最大徑小於 1 mm 至數厘米。病灶顏色為淡至深褐色。墨點雀斑樣痣 (Ink spot lentigo，網狀黑色日光性雀斑樣痣 [reticulated black solar lentigo]) 是一種帶有黑色色素沉著的變異型。與日光性雀斑樣痣不同，PUVA 雀斑樣痣常發展於日光防護部位，包括臀部與生殖器（見圖 115-18），此外亦在日曬區域。它們常有褐黑色色素沉著，且不規則。雀斑 (ephelis/freckle) 是一個小型、色素均勻的斑點，臨床上可能與日光性雀斑樣痣不同。雀斑最常見於臉部中央。它們典型於幼兒早期發展，於成人期增加，並可能在年長者或在持續日曬缺如的情況下退化。
相關身體所見 (Related Physical Findings)
鑑於日光性雀斑樣痣發生於光損傷皮膚，它們與光化性角化、鱗狀細胞癌、基底細胞癌與黑色素瘤有關。第 2 型糖尿病已被證明與日光性雀斑樣痣獨立相關。
併發症 (Complications)
雖然日光性雀斑樣痣有時可在日光損傷皮膚上顯示出黑色素細胞異型性，但它們為良性。然而，在存在顯著異型性的病灶中，區分非典型日光性雀斑樣痣與原位黑色素瘤（惡性小痣型 [lentigo maligna type]）可能具挑戰性。
病因與發病機轉 (Etiology and Pathogenesis)
日光性雀斑樣痣源自基底黑色素細胞的增殖與黑色素產生增加。UVR 與雀斑樣痣發展之間的關係已被充分認識。光損傷的累積效應在角質細胞與黑色素細胞兩者的基因表現中產生遺傳與表觀遺傳變化。有趣的是，角質細胞較黑色素細胞對 UVR 更敏感。
在對 UVR 暴露的反應中，角質細胞上調多種配體並產生活性氧物質 (reactive oxygen species, ROS)，最終透過直接細胞間通訊與旁分泌訊息傳遞，導致黑色素細胞中 MC1R 與隨後的 MITF 活化。
MITF 是黑色素細胞中黑色素產生的關鍵轉錄因子。研究已報告日光性雀斑樣痣與功能喪失型 MC1R 等位基因、MC1R 啟動子多型性，與 SLC45A2 等位基因變異的關聯。
Hafner 及其同事在日光性雀斑樣痣中分別觀察到 17% 與 7% 的 FGFR3 與 PIK3CA 突變。Kadono 及其同事證明日光性雀斑樣痣中內皮素 B 受體 (endothelin B receptor) 與內皮素 1 (endothelin 1) 的表現增加，這些是黑色素細胞發育與黑色素生成的關鍵因子。此外，纖維母細胞衍生的生長因子，包括角質細胞生長因子 (keratinocyte growth factor)、肝細胞生長因子 (hepatocyte growth factor)，與幹細胞因子 (stem cell factor)，可能促成日光性雀斑樣痣的形成。T1799A BRAF 突變在 33% 的 PUVA 雀斑樣痣中被偵測到。
診斷 (Diagnosis)
病理 (Pathology)
日光性雀斑樣痣的組織切片顯示伸長的網脊，伴棒槌狀或芽狀末端延伸入乳頭層真皮。網脊之間的表皮可能萎縮並有極少的上覆過度角化。網脊可能分支並融合，因表皮增生而形成網狀樣式。在病灶內，黑色素細胞數目可能正常或略增多，且為過度活躍並有顯著增加的黑色素產生。在病灶內與背景鄰近皮膚兩者中，黑色素細胞可能有輕度核異型性，很可能因光化性變化所致。偶爾形成小型角質囊腫，造成與脂漏性角化的組織學重疊。真皮特徵性地顯示日光性彈力組織變性。真皮內通常存在稀少至中度的血管周圍慢性發炎浸潤，伴有載黑色素巨噬細胞。PUVA 雀斑樣痣顯示出多種組織學特徵，範圍從主要為基底細胞色素增多伴正常黑色素細胞計數，至網脊顯著伸長伴黑色素細胞增生。在一個案例亞群中，黑色素細胞顯示出細胞異型性，包括核多形性、假內含物 (pseudoinclusions)、多核化、不規則的核輪廓，與黑色素巨顆粒。
在日光性雀斑樣痣的電子顯微鏡研究中，與背景鄰近皮膚相比，角質細胞內的黑色素小體複合體 (melanosome complexes) 大幅增大。
PUVA 雀斑樣痣有更多樹突與更活躍的黑色素生成。
實驗室檢查 (Laboratory Testing)
凸顯黑色素細胞密度的免疫組織化學對組織學診斷一般並非必要。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
見表 115-9。
鑑別診斷項目（日光性雀斑樣痣）：
- 網狀脂漏性角化 (Reticulated seborrheic keratoses)
- 單純性雀斑樣痣 (Lentigo simplex)
- 雀斑 (Ephelis)
- 交界痣性黑色素細胞痣 (Junctional nevomelanocytic nevus)
- 色素性日光性角化 (Pigmented actinic keratoses)
- 大細胞棘皮瘤 (Large cell acanthoma)
- 惡性小痣 (Lentigo maligna)
臨床病程與預後 (Clinical Course and Prognosis)
隨時間，日光性雀斑樣痣可能擴大或變深、持續為穩定病灶，或退化。它們可能演變為苔癬樣角化 (lichenoid keratoses)。苔癬樣角化的後續消退最終可能造成先前雀斑樣痣的完全消退。最近的分子研究支持此日光性雀斑樣痣退化的路徑。良性苔癬樣角化已被證明帶有 FGFR3、PIK3CA 與 RAS 突變，這些突變已知涉及日光性雀斑樣痣的發病機轉。
某些作者認為日光性雀斑樣痣可能演變為大細胞棘皮瘤 (large cell acanthoma)，或大細胞棘皮瘤是一種伴細胞肥大的變異型。
雖然這些病灶共享相似的形態特徵，但已觀察到免疫表型的差異，包括角蛋白 10 (keratin 10) 與 BCL-2 的表現。角蛋白 10 的較高表現與 BCL-2 的較低表現，意味大細胞棘皮瘤較日光性雀斑樣痣有更進階的成熟。
PUVA 雀斑樣痣可能在治療停止後持續數年。一個接受 PUVA 治療之大型世代的長期追蹤證明黑色素瘤風險增加，此風險於初始治療後 15 年浮現，並隨時間進展持續增加。日光性雀斑樣痣類似地與皮膚惡性腫瘤的風險增加有關。
治療與處置 (Management / Treatment)
日光性雀斑樣痣是不需要治療的良性病灶。若有需要，美容性移除可以冷凍療法或其他技術（包括 Q 開關雷射）完成。
預防 (Prevention)
避免 UVR 暴露可能降低發展出額外日光性雀斑樣痣的風險。
發育不良黑色素細胞痣 (Dysplastic Melanocytic Nevi)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 常見於高加索人；盛行率因族群而異。
■ 扁平或隆起，表面平滑或「鵝卵石樣」，形狀不規則、邊緣不清、色素多變，且直徑至少 5 mm。
■ 辨識出黑色素瘤的風險族群。
■ 最常見於日曬區域，尤其間歇性暴露的區域，包括上背部。
■ 與大量常見後天性痣有關。
■ 可能持續存在或退縮；一個亞群發生惡性轉化為黑色素瘤。
■ 組織學特徵包括雀斑樣黑色素細胞增生伴構築與細胞學異型性，與基質反應。
流行病學 (Epidemiology)
發育不良痣是常見的黑色素細胞病灶，主要發生於高加索人。發育不良痣的盛行率因族群而異。來自黑色素瘤好發家族的個體有最高的發育不良痣發生率。在 Rhodes 及其同事的一項研究中，發育不良痣存在於 30.4% 的黑色素瘤患者，相比對照組為 1.8%。
涉及北歐裔族群的研究報告了臨床非典型痣的可變範圍，從 7% 至 18%，組織學證實的發育不良痣估計接近 10%。某些支持此族群中更準確的頻率為 2% 至 8%。發育不良痣在日本人中不常見。發育不良痣症候群 (dysplastic nevus syndrome, DNS) 的個體可能在青春期前發展出超過 100 個臨床非典型痣。
臨床所見 (Clinical Findings)
皮膚表現 (Cutaneous Findings)
臨床上，發育不良痣常測量至少 5 mm 直徑，並特徵性地有不規則、不清的邊緣與多變的色素沉著（圖 115-20）。顏色典型為淡褐色與褐色的混合，某些病灶顯示出粉紅紅色色澤。黑色色素沉著較常與黑色素瘤有關。罕見地，可能發展出非色素性發育不良痣。此外，發育不良痣頻繁有一個扁平斑狀成分，對應於複合病灶的「肩部 (shoulder)」或交界成分。缺乏斑狀成分與病灶對稱性在臨床上意味良性。Barnhill 與 Roush 的一項研究發現，痣的尺寸與不規則邊緣是與組織學證實之發育不良痣相關性最高的最顯著臨床特徵。值得注意的是，臨床上非典型的痣在顯微鏡下可能被辨認為良性。此外，部位特異性的變化應為皮膚病理學家所熟知。例如，肢端與屈側部位的痣在臨床與組織學上都可能展現異型性，但在組織學檢查上缺乏明確發育不良的診斷標準。發育不良痣常略隆起，並有「鵝卵石樣」或平滑的質地。它們以中度日曬皮膚部位為主，如軀幹，尤其是上背部（圖 115-21）。較少程度地，它們發生於日光防護部位，如胸部與臀部，更不常見於頭皮。皮膚皺褶通常不受影響。患者可能有單發或眾多發育不良痣。群集病灶罕見被描述。在 DNS 中，可能發展出超過 100 個痣。在受影響個體中，大量常見後天性痣於孩童期發展，並隨後在青春期或前後獲得發育不良特徵。患者傾向於較早年齡發展出黑色素瘤，常在 30 多歲中段，且可能有多處惡性部位。
DNS 中惡性轉化最常見的部位是軀幹。
相關身體所見 (Related Physical Findings)
DN 患者可能發展出黑色素瘤。一個黑色素瘤案例亞群直接從發育不良痣進展而來，且在顯微鏡下可能明顯有相關痣的組織學證據。然而，多數黑色素瘤源自正常皮膚。數種獨立於發育不良痣之外的身體與環境因素，已知會增加黑色素瘤的風險，包括皮膚表型、日光損傷，與雀斑 (ephelides/freckles) 的存在。爆發性發育不良痣的案例已在愛滋病、腎臟移植、慢性骨髓性白血病患者，與前 B 細胞急性白血病化療後被描述。
有發育不良痣的個體有較高數目的常見後天性痣。
併發症 (Complications)
黑色素瘤是與發育不良痣相關、臨床上最令人擔憂的併發症。其相對風險隨個體上發育不良痣的數目，以及黑色素瘤個人或家族史的存在而增加。一項大型統合分析發現散發性發育不良痣與 10 倍增加的黑色素瘤風險相關。若至少兩位親屬有黑色素瘤家族史，則有 200 倍增加的相關黑色素瘤風險。
病因與發病機轉 (Etiology and Pathogenesis)
發育不良痣的發病機轉並未被充分理解。DNS 可為散發性，或以變異表現度 (variable expressivity) 與不完全外顯率 (incomplete penetrance) 的體染色體顯性性狀遺傳。最近，CDK6 與 XRCC1 的遺傳變異被發現與黑色素瘤好發家族中的發育不良痣有關，獨立於黑色素瘤狀態之外。9p21-22 (CDKN2A) 上的突變存在於約 40% 的 DNS 案例中，並與黑色素瘤有關；然而，它們在發育不良痣中並不頻繁被偵測到。CDKN2A 編碼腫瘤抑制基因產物 p16INK4a 與 p14ARK。第 1p 與 9p 染色體的微衛星不穩定性 (Microsatellite instability) 頻繁在發育不良痣與黑色素瘤中被辨識。與常見後天性痣類似，發育不良痣有相似的 BRAF 突變率，並可顯示出 PTEN 表現喪失與 p53 表現改變。
研究已證明發育不良痣可能有較高水平的活性氧化物質與較高的增殖率，較常見痣為高，但低於黑色素瘤。
此外，UVR 暴露對發育不良痣的發展很重要。與雙重覆蓋的位置（如臀部）相比，發育不良痣較可能發展於日曬部位。日曬與曬傷，尤其在 20 歲前，已被證明與發育不良痣有關。在黑色素瘤好發家族中，孩童期的防曬措施可降低發生痣的數目。此外，在此族群中，遵守防曬措施時，發育不良痣與常見痣較可能退縮。
診斷 (Diagnosis)
病理 (Pathology)
發育不良痣的組織學特徵特徵性地顯示出表皮內雀斑樣黑色素細胞增生，伴細胞學與構築異型性，與真皮基質反應（圖 115-22）。黑色素細胞形狀與分布不規則。在常見後天性痣中，黑色素細胞巢侷限於網脊的尖端。發育不良痣顯示出黑色素細胞單個分布，與位於網脊尖端、側邊及網脊之間的巢狀分布。佩吉特樣播散，尤其是位於顆粒層水平的非典型黑色素細胞，較常見於重度發育不良痣與黑色素瘤。構築異型性的額外特徵包括網脊尖端黑色素細胞巢的橋接，與非典型黑色素細胞的「肩化 (shouldering)」交界成分，延伸至真皮痣性黑色素細胞成分之外至少三個網脊。沿表皮非典型黑色素細胞的匯合意味原位黑色素瘤。表皮通常顯示出伸長的網脊與正常的表皮厚度。雖然可能發生網脊的消失與表皮的變薄，但退行性特徵在黑色素瘤中更常見。黑色素細胞中存在一系列細胞學異型性，包括塵狀細胞質 (dusty cytoplasm)、核增大、核膜不規則、顯著核仁，與核多形性。若存在，真皮痣性黑色素細胞成分通常平淡。真皮纖維增生 (Dermal fibroplasia) 常見於乳頭層真皮中直接位於表皮成分下方。淺層淋巴細胞浸潤與載黑色素巨噬細胞可能存在於乳頭層真皮。發育不良的整體程度應由皮膚病理學家評分。檢視黑色素細胞病灶（包括發育不良痣）診斷準確度與再現性的研究，已展現出可變的結果。多項研究有中度至良好的觀察者間一致性，但其他研究則產生有限至尚可的一致性。最近一項設計良好的研究展現出不佳的觀察者間準確度與再現性。應注意的是，雖然多個團體已提出評分系統，但皮膚病理學家之間缺乏共識。DN 中部位特異與性別特異的差異已被充分描述。此外，應註明邊緣狀態，特別在中度與重度發育不良的案例中。
特殊檢查 (Special Testing)
在黑色素細胞腫瘤的評估期間建議使用皮膚鏡（dermatoscopy 或表皮透光顯微鏡 [epiluminescence microscopy]）。皮膚鏡增加黑色素瘤偵測的診斷準確度。
數位影像可能對色素性病灶的臨床與組織學評估有益。全身攝影 (Total-body photography)，或痣繪圖 (mole mapping)，建議用於有多發色素性病灶或 DNS 的患者。全身攝影已被證明能在較早期偵測黑色素瘤，並減少良性病灶的切片。其他非侵入性與客觀的影像技術正在發展中，包括拉曼光譜 (Raman spectroscopy)、共軛焦顯微鏡，與多光譜影像 (multispectral imaging)。
最近的工作聚焦於發展一個臨床上經驗證的分子檢查，以將具挑戰性的黑色素細胞病灶分類為良性或惡性。數個面板已顯示出在以可觀的敏感度與特異度區分良性痣與黑色素瘤上的某些前景。基因表現圖譜 (Gene expression profiling) 在預測對特定治療的反應或理解治療抗性上可能有額外效用。對診斷上具挑戰性之黑色素細胞病灶中基因表現特徵的進一步驗證至關重要。
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
見表 115-10。
臨床病程與預後 (Clinical Course and Prognosis)
多數發育不良痣不會進展為黑色素瘤。多數研究支持只有約 20% 的黑色素瘤源自發育不良痣。發展出黑色素瘤的風險取決於多種因素的組合，包括發育不良痣的數目、黑色素瘤或非黑色素瘤皮膚癌的個人史、黑色素瘤家族史，與 UVR 暴露。鑑於黑色素瘤的早期診斷改善預後，建議定期皮膚科追蹤，並應基於所認知的惡性風險與自我檢查的能力。對於高風險患者，初始建議以 4 至 6 個月的間隔進行密集監測。對於有黑色素瘤家族史與多發發育不良痣的患者，每年監測可能是適當的。對於有至少兩位家族成員之黑色素瘤家族史，且患者或家族成員有發育不良痣病史的高風險個體，監測應於 10 歲時開始。在隨後發展出黑色素瘤的患者中，那些在色素性病灶門診追蹤者，通常在較早期被診斷與治療。若有進行，患者應收到一份自己的全身攝影。建議防曬措施、自我檢查與家族篩檢。
鑑別診斷項目（發育不良痣）：
- 常見後天性痣 (Common acquired nevus)
- 先天性或先天型痣 (Congenital or congenital-type nevus)
- 複合痣 (Combined nevus)
- Spitz 痣或 Spitz 變異型 (Spitz nevus or /Spitz variant)
- 色素性紡錘細胞痣 (Pigmented spindle cell nevus)
- 復發痣 (Recurrent nevus)
- 黑色素瘤 (Melanoma)
治療與處置 (Management / Treatment)
應對臨床上可疑、變化中或有症狀的病灶進行切片。若黑色素瘤有顯著疑慮，切除是適當的。對於 DNS 患者，大規模移除發育不良痣並不會顯著降低黑色素瘤的終生風險。懷疑為黑色素瘤的病灶應盡早辨識並完全切除。若組織學上辨識出帶有重度異型性的發育不良痣，可能需要再切除以取得 5-mm 邊緣。應教育患者關於黑色素瘤的警示徵象，包括變化中的色素性病灶與 ABCD 規則（不對稱 [asymmetry]、邊緣不規則 [border irregularity]、顏色變異 [color variation]、直徑 >6 mm [diameter >6 mm]）。應建議防曬措施，如使用防曬衣物、太陽眼鏡、防曬乳，與避免過度暴露。
預防 (Prevention)
防曬措施降低發育不良痣與常見後天性痣的發生率。
致謝 (Acknowledgments)
我們感謝並向 Dr. Philip LeBoit 以及第八版相應章節的先前作者於本文中所含的貢獻致謝。先前作者為 James M. Grichnik、Arthur R. Rhodes 與 Arthur J. Sober（「黑色素細胞的良性腫瘤與增生 [Benign Neoplasias and Hyperplasias of Melanocytes]」），以及 James M. Grichnik 與 Margaret A. Tucker（「非典型（發育不良）黑色素細胞痣 [Atypical (Dysplastic) Melanocytic Nevi]」）。
圖表 (Figures and Tables)
圖 115-2：小型先天性痣性黑色素細胞痣的家族聚集。請注意一名 3 歲高加索男孩大腿上，以及其 5 歲哥哥背部上的小型先天性痣。
圖 115-3：眼瞼先天性分裂痣性黑色素細胞痣。當眼瞼閉合時痣呈連續，意味病灶於發育中的胎兒、在眼瞼分裂之前（即 24 週之前）即已形成。
圖 115-4：先天性痣性黑色素細胞痣的組織病理特徵。低倍率影像 (A) 中的痣性黑色素細胞顯示真皮下三分之二的密集累積；中倍率 (B) 顯示這些細胞侵入真皮附屬器結構（毛囊、皮脂腺與外分泌腺）；更高倍率 (C) 顯示小型痣性黑色素細胞的密集聚集。
圖 115-5：斑痣 (Nevus spilus)。A，一名 25 歲白人女性，於 3 歲時首次出現在踝部與足部的斑痣。B，一名 10 歲白人男孩手臂上的先天性斑痣。
圖 115-6：典型後天性痣性黑色素細胞痣。A，交界痣。一個色素均勻的深褐色斑點，形狀圓形，邊緣平滑、規則。B，兩個複合痣。一個色素均勻的丘疹與圓頂狀結節。上方病灶較扁平、呈淡褐色，中央略隆起。下方病灶較老，因皮內成分增加而均勻隆起。
圖 115-7：暈痣性黑色素細胞痣 (Halo nevomelanocytic nevus)。A，一名 16 歲高加索男孩胸部的後天性暈痣，其外祖母曾患黑色素瘤。B，一名 6 歲高加索男孩背部的後天性暈痣。刻度以毫米計。C，一名 4 歲女孩頸部的暈先天性痣性黑色素細胞痣。此孩童在其他部位亦有散在的白斑樣色素脫失區域。切除痣後 3 年追蹤顯示，廣泛散在的先前色素脫失區域幾乎完全再色素化。
圖 115-8：後天性痣的組織病理特徵。交界痣 (A) 與其高倍率 (D)。複合痣 (B) 與其高倍率 (E)。皮內痣 (C) 與其高倍率 (F)。在交界痣與複合痣中存在形成良好的痣性黑色素細胞巢。複合痣與皮內痣的真皮中存在痣細胞的片狀與索狀結構。皮內痣中表皮正下方存在一個無痣性黑色素細胞的無細胞帶 (grenz zone)（C 與 F）。
圖 115-9：痣的類型。MN，黑色素細胞痣 (melanocytic nevi)。
圖 115-10：藍痣 (Blue nevus)。A，常見藍痣，呈現為一名成年男性身上的後天性藍灰色丘疹。B，常見藍痣，呈現為一名 62 歲白人男性臀部的後天性藍灰色丘疹。C，細胞型藍痣，呈現為一名 30 歲白人男性下背部的先天性藍色丘疹。D，複合型常見藍痣–痣性黑色素細胞痣，呈現為一名 12 歲白人男孩臉頰上、帶有藍灰色中央的褐色丘疹，於 1 歲時以針尖大小的點開始，隨時間緩慢增大。刻度以毫米計。（A 部分經 Logical Images, Inc., Rochester, NY 許可使用。）
圖 115-11：常見與細胞型藍痣的組織病理特徵。常見藍痣 (A) 與真皮成分的高倍率 (B)，顯示重度色素性、伸長的黑色素細胞。細胞型藍痣 (C) 與其高倍率 (D)，顯示具卵圓形細胞核的黑色素細胞片狀結構。
圖 115-12：色素性紡錘細胞痣 (Pigmented spindle cell nevus)。A，一名 22 歲白人女性後大腿上、於數週內出現的非常深褐色斑塊。B，一名 8 個月大白人（西班牙裔）男孩背部上、3 個月前新生出現的非常深藍色斑塊。刻度以毫米計。
圖 115-13：色素性紡錘細胞痣的組織病理特徵 (A) 與表皮內成分的高倍率 (B)，顯示色素性紡錘形細胞。
圖 115-14：Spitz 痣。A，粉紅色斑塊，於 8 週期間新生出現，並隨時間變得更隆起，位於一名 4 歲白人男孩的耳前區。B，圓頂狀粉紅色丘疹，於 4 個月前的 2 週間隔內新生出現，位於一名 5 歲白人男孩的前額。C，群集 Spitz 腫瘤。眾多群集的粉紅色丘疹與斑塊，於 6 個月大時出現，位於一名 4 歲白人男孩的臉部。
圖 115-15：Spitz 腫瘤的組織病理特徵 (A) 與表皮內成分的高倍率，顯示鄰近交界處巢的嗜伊紅小球（Kamino 小體）(B)。
圖 115-16：單純性雀斑樣痣 (Lentigo simplex)。A，一名 13 歲白人女孩外陰部的後天性深色色素性雀斑樣痣，她患有雀斑樣痣、心房黏液瘤、黏膜皮膚黏液瘤與藍痣（LAMB，黏液瘤症候群，Carney 複合症）。B，同一患者唇部的多發雀斑樣痣。此患者於 20 多歲中段死於惡性許旺氏瘤 (malignant schwannoma)。
圖 115-17：群集雀斑樣痣 (Agminated lentigines)。A，一群小型淡褐色斑點，自 14 歲起存在，位於一名 17 歲健康白人男性患者的陰莖體右側與龜頭。B，一群小型淡褐色斑點，存在至少 6 年，位於一名健康 10 歲非裔美籍男性患者的右臉頰。C，一群小型淡褐色斑點，自 2 歲起存在，位於一名 13 歲健康白人女性患者的右頸與鎖骨上區。
圖 115-18：光化學療法（補骨脂素與紫外線 A 光 [psoralen and ultraviolet A light, PUVA]）誘發的雀斑樣痣（箭頭），位於一名 57 歲白人男性的臀部 (A) 與陰莖 (B)，他曾因乾癬接受 PUVA，每週數次、持續 5 年。PUVA 雀斑樣痣於開始 PUVA 治療後 1 至 2 年間出現。目前的建議是在 PUVA 治療期間遮蔽男性生殖器，以預防陰莖與陰囊的鱗狀細胞癌。
圖 115-19：日光性雀斑樣痣 (Solar lentigo)。A，一名 30 歲白人男性背部上數不清的日光性雀斑樣痣，於幼兒早期多次曬傷後初次出現。B，(A) 中雀斑樣痣的高倍率，顯示具明顯不規則輪廓（箭頭）的淡褐色斑點。C，一名較年長白人男性日光損傷之手背皮膚（色素減退、皺紋與微血管擴張）上的日光性雀斑樣痣。
圖 115-20：A–F，非典型痣典型有一定直徑（單一向度直徑至少 5 mm 且有顯著的扁平成分）以及三項其他特徵中的兩項（不規則不對稱輪廓、不清的邊緣，與多變的色素沉著）。
圖 115-21：A，背部視圖顯示發育不良痣 (DN) 的分布與病灶間的變異性，並亦有增加數目的常見後天性痣。B，背部標記為 #2 之一群病灶的近距視圖。這些病灶有不同的尺寸、顏色與形狀，伴有不同程度的不對稱與不清的邊緣。最大的病灶符合臨床 DN 的所有標準。
圖 115-22：發育不良痣 (Dysplastic nevus)。A，複合發育不良痣，其構築紊亂的交界處巢遠遠延伸超出真皮成分（100× 放大）。B，交界處黑色素細胞巢位於網脊尖端與側邊，並展現出隨機的細胞學異型性。其下有乳頭層真皮纖維增生、淋巴細胞浸潤，與色素失禁 (pigment incontinence)（200× 放大）。
表 115-1：先天性黑色素細胞痣的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Congenital Melanocytic Nevus)
表 115-2：斑痣的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Nevus Spilus)
表 115-3：常見後天性痣性黑色素細胞痣的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Common Acquired Nevomelanocytic Nevus)
表 115-4：藍痣的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Blue Nevus)
表 115-5：色素性紡錘細胞痣的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Pigmented Spindle Cell Nevus)
表 115-6：Spitz 痣的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Spitz Nevi)
表 115-7：淋巴結痣的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Nodal Nevi)
表 115-8：單純性雀斑樣痣的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Lentigo Simplex)
表 115-9：日光性雀斑樣痣的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Solar Lentigo)
表 115-10：發育不良痣的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Dysplastic Nevi)