佩吉特病 (Paget’s Disease) 精華筆記
定義與分類
- 佩吉特病是一種發生於具頂泌汗腺 (apocrine gland) 皮膚的表皮內腺癌 (intraepithelial adenocarcinoma)，多見於 50 歲以上病人；典型表現為紅斑性、脫屑性斑塊，常被誤診為發炎性或感染性皮膚炎。
- 乳房佩吉特病 (mammary Paget’s disease, MPD)：侵犯單側乳頭和／或乳暈的表皮內腺癌，典型上與潛在乳癌 (breast carcinoma) 相關。
- 乳房外佩吉特病 (extramammary Paget’s disease, EMPD)：影響外陰、陰莖、陰囊、會陰、肛門等乳房外部位，臨床上有所區別。
- 關鍵差異：幾乎所有 MPD 都與潛在乳癌相關；EMPD 僅少數（百分之二十至三十）與潛在癌症相關。
流行病學
- MPD 約佔乳癌的百分之一至三，發生率高峰 50 至 60 歲，多見於女性；百分之八十二至一百與潛在原位或侵襲性導管癌 (in situ or invasive ductal carcinoma) 相關。
- EMPD 為肛門生殖器區罕見惡性腫瘤，多發生於第六至第八個十年，女性多於男性。
致病機轉
- MPD：兩派理論。表皮趨向性理論 (epidermotropic theory) 認為惡性佩吉特細胞 (Paget cells) 源自潛在乳腺癌，經輸乳管延伸進入表皮；轉化理論 (transformation theory) 認為乳頭表皮角質細胞轉化為佩吉特細胞。免疫組化顯示佩吉特細胞與潛在乳癌高度相似；百分之八十的 MPD 有 HER2/neu 過度表現，且佩吉特細胞與潛在導管癌完全一致。目前文獻偏向表皮趨向性理論。
- EMPD：原發性 EMPD (primary EMPD)（多數）源自頂泌汗腺表皮內部分或表皮多潛能細胞，起始為原位癌；繼發性 EMPD (secondary EMPD)（約百分之二十至三十）源自潛在附屬器癌或內臟惡性腫瘤（大腸、直腸、膀胱、尿道、子宮頸、前列腺），由腫瘤細胞表皮趨向性擴散所致。
臨床表現
- 兩者皆以長期存在的紅斑性、脫屑性或天鵝絨樣斑片／斑塊表現；最常見症狀為搔癢 (pruritus)，其他包括疼痛、出血、灼熱感、漿液血性分泌物。
- MPD：單側、紅斑性、脫屑性斑塊侵犯乳頭／乳暈，可有苔癬化、抓痕、潰瘍、滲液、結痂；進展期可見乳頭與乳暈回縮。
- EMPD：界線分明、濕潤、紅斑性、脫屑性斑塊。外陰最常受影響（佔 EMPD 病例百分之六十五），其次為會陰、陰囊、肛周、陰莖；罕見異位性 (ectopic) EMPD 可見於胸、腹、大腿等少頂泌汗腺區。
- 非皮膚表現：約一半 MPD 病人同時有可觸及乳房腫塊，其中一半至三分之二有腋窩淋巴結轉移；EMPD 較少可觸及腫塊，可與膀胱、尿道、前列腺或大腸直腸癌相關。
圖 114-1：乳頭的佩吉特病，侵犯乳頭與乳暈的紅斑性、脫屑性斑塊。
圖 114-2：陰囊乳房外佩吉特病，年長男性陰囊上濕潤、糜爛、滲液的斑塊。
診斷
- 需高度懷疑指數，以全層穿刺 (full-thickness punch)、楔形或切除性切片作組織病理學確認；所有病人應做完整系統回顧、全身皮膚檢查與淋巴結觸診，並尋找潛在惡性腫瘤。
- MPD：所有病例需雙側乳房攝影 (bilateral mammography)，對任何乳房腫塊切片；約百分之三十五至六十五乳房攝影有可疑發現。乳房攝影陰性者仍可能有原位導管癌（一研究中百分之六十八）。乳房攝影陰性者可加做 MRI 找隱匿性惡性腫瘤（敏感度高但特異性低，需告知偽陽性可能）。
- EMPD：無標準化流程，檢查針對潛在胃腸道或泌尿生殖道腫瘤；第一線含大腸鏡、膀胱鏡，女性加骨盆腔檢查（含子宮頸抹片 Papanicolaou test）與陰道鏡。可考慮 PET-CT 評估淋巴結與轉移（但無法測微轉移）。血清癌胚抗原 (CEA) 升高者死亡風險較高。
- 病理：表皮內成群或單個佩吉特細胞，核增大伴非典型性、明顯核仁、充足細胞質，缺細胞間橋，壓迫但保留基底層、不形成交界處細胞巢。具佩吉特樣 (pagetoid) 外觀。對 PAS、黏液胭脂紅、阿爾辛藍、膠體鐵染色陽性且抗澱粉酶。
- 免疫組化標記：CK7 與 CAM 5.2 為 MPD 與 EMPD 兩者的敏感標記；CEA、EMA 常陽性但不具特異性；HER2/neu 在 MPD 較常陽性；S100、Melan-A、HMB-45 用於排除黑色素瘤（通常陰性）；CK20 在繼發性 EMPD 較常陽性；GCDFP-15 在原發性 EMPD 較常陽性；MUC2 陽性提示繼發性 EMPD 伴大腸直腸腺癌。
圖 114-5：抗細胞角蛋白 (CAM 5.2) 是乳房與乳房外佩吉特病的敏感組織病理標記。
表 114-1：MPD 與 EMPD 的鑑別診斷。
鑑別診斷
- MPD：乳頭皮膚炎、接觸性皮膚炎、皮癬菌感染、間擦疹（最常見）；務必排除鮑溫病 (Bowen disease)、黑色素瘤。
- EMPD：念珠菌病、股癬、反向乾癬、接觸性皮膚炎、間擦疹（最常見）；務必排除鮑溫病、奎拉氏紅斑增生症 (erythroplasia of Queyrat)、黑色素瘤。
臨床病程與預後
- MPD：預後取決於是否有可觸及乳房腫塊與淋巴結轉移。有可觸及腫塊者淋巴結轉移率百分之五十七至六十三、中位存活 42 個月、5 年總存活率百分之三十五至四十三；無可觸及腫塊者轉移率百分之十一至二十一、中位存活 126 個月、5 年總存活率百分之七十五至九十三。
- 原發性 EMPD：適當治療下預後極佳，5 年總存活率百分之七十二至九十一。較差預後因子：淋巴血管侵犯、侵犯深度增加（真皮侵犯大於 1 mm）、淋巴結轉移（5 年存活率 0 至約百分之二十）、血清 CEA 升高。
- 繼發性 EMPD：預後通常較原發性差，取決於潛在癌症的預後。
處置 (MANAGEMENT)
乳房佩吉特病
- 無標準化、實證為基礎的治療建議；多基於小型研究。
- 有可觸及乳房腫塊者：多建議乳房切除術 (mastectomy) 或保乳治療 (breast conserving therapy, BCT；切除乳頭乳暈並對腫塊作廣泛局部切除 wide local excision) 後接全乳房放射治療。
- 潛在侵襲性導管癌者：無臨床病理性淋巴結時於切除時行前哨淋巴結切片 (SLNB)；有病理性淋巴結時先做淋巴結切片，證實轉移則考慮腋窩淋巴結廓清術 (axillary lymph node dissection)。
- 乳房攝影陰性且無可觸及腫塊者：多建議乳房切除術或 BCT 加放射治療；雖多為原位導管癌，部分研究發現約百分之二十（無腫塊）有腋窩轉移，故建議考慮 SLNB。
圖 114-6：MPD 的治療方法總覽（乳房切除術 對 保乳治療加放射治療）。
乳房外佩吉特病
- 手術（標準治療）：即使廣泛切緣，局部復發仍常見（約百分之三十至六十）；侵襲性疾病復發率（百分之六十七）高於原位（百分之三十五）。輔助技術：術中冷凍切片分析、術前多處偵察性切片、術中 CK7 免疫染色界定邊緣。
- SLNB：對高風險者（侵襲性疾病或 CEA 升高）可能有益；一研究前哨淋巴結轉移率百分之十六點九（表皮內 0%、微侵襲百分之四點一、深部侵襲百分之四十二點八）。
- 莫氏顯微手術 (Mohs micrographic surgery)：用於提高治癒率與節省組織；原發性 EMPD 復發率百分之十六至二十八、復發性 EMPD 百分之五十；百分之九十七病例需距臨床邊緣 5 cm 切緣清除腫瘤（2 cm 僅清除百分之五十九病例）。
- 放射治療：用於手術不良候選者；作為主要治療復發率低於百分之三十五；亦可用於術後局部復發或高復發風險的輔助治療。
- 局部化學治療與免疫調節劑：局部 5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil, 5-FU) 因穿透有限非可靠治癒藥物，可作新輔助界定邊緣；咪喹莫特 (imiquimod) 可達臨床與組織學清除，但復發常見（一研究 8 名病人中 6 名初始完全反應、4 名後續復發）。
- 光動力療法 (photodynamic therapy)：可作輔助、新輔助或主要方式，理想療程不明。
- 全身性化學治療：用於侵襲性與轉移性疾病。已報告包括低劑量 5-FU 加順鉑 (cisplatin)；5-FU、卡鉑/順鉑 (carboplatin/cisplatin)、絲裂黴素 C (mitomycin C)、表柔比星 (epirubicin)、長春新鹼 (vincristine) 組合；多西他賽 (docetaxel)；以及曲妥珠單抗 (trastuzumab)、多西他賽、卡鉑後接拉帕替尼 (lapatinib)。
圖 114-7：EMPD 的治療方法總覽（莫氏手術 對 廣泛局部切除，及非手術方式與內部惡性腫瘤檢查）。
表 114-2：乳房外佩吉特病建議的實驗室檢查。
表 114-3：乳房與乳房外佩吉特病的免疫組織化學標記。