佩吉特病 (Paget’s Disease)
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重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 一種不常見的表皮內腺癌 (intraepithelial adenocarcinoma)，發生於具頂泌汗腺 (apocrine gland) 的皮膚，多見於年齡大於 50 歲的病人。
■ 紅斑性、脫屑性斑塊，常被誤診為發炎性或感染性皮膚炎。
■ 最常受影響的部位：單側乳頭／乳暈（乳房佩吉特病 [mammary Paget’s disease, MPD]）；外陰、肛周皮膚、陰囊與陰莖（乳房外佩吉特病 [extramammary Paget’s disease, EMPD]）。
■ 幾乎所有 MPD 病例都與潛在的乳癌 (breast carcinoma) 相關；EMPD 僅在少數（20% 至 30%）病例中與潛在癌症相關。
定義 (DEFINITIONS)
乳房佩吉特病（mammary Paget’s disease, MPD；亦稱乳房之佩吉特病 Paget’s disease of the breast）是一種乳頭和／或乳暈的表皮內腺癌 (intraepidermal adenocarcinoma)，典型上與潛在的乳癌相關。乳房外佩吉特病（extramammary Paget’s disease, EMPD）則是一種臨床上有所區別的疾病，影響乳房外部位，例如外陰、陰莖、陰囊、會陰與肛門。儘管 MPD 與 EMPD 在臨床上與組織學上可能看起來相似，但兩者在致病機轉以及與潛在惡性腫瘤關聯的頻率上有所不同。
歷史觀點 (HISTORICAL PERSPECTIVE)
1874 年，James Paget 爵士首次報告 MPD，描述一系列 15 名乳頭與乳暈慢性皮膚炎的女性，她們後續被診斷出潛在的乳癌。¹ 1889 年，英國皮膚科醫師 Henry Racliffe Crocker 首次將 EMPD 描述為一種發生於陰囊與陰莖、組織病理學與 MPD 相似的疾病。²
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
MPD 約佔乳癌的 1% 至 3%。³ 發生率高峰介於 50 至 60 歲之間，大多數報告的病例發生於女性。在各項研究中，82% 至 100% 的 MPD 病例與潛在的原位或侵襲性導管癌 (in situ or invasive ductal carcinoma) 相關。³
EMPD 是一種肛門生殖器區域的罕見惡性腫瘤，各項研究引用的發生率介於每百萬人年 0.6 例 (0.6 per 1,000,000 person-years) 至每十萬人年 0.11 例 (0.11 per 100,000 person-years)。⁴,⁵ 大多數病例發生於生命的第六至第八個十年，女性較男性更常受影響。⁶⁻⁸
與 MPD 相反，大多數 EMPD 病例並不與潛在的附屬器癌 (adnexal carcinoma) 或內臟惡性腫瘤相關，大多數研究報告的風險約為 20% 至 30%。⁷
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
病史 (HISTORY)
MPD 與 EMPD 分別以乳房及肛門生殖器皮膚上長期存在的紅斑性、脫屑性或天鵝絨樣 (velvety) 斑片或斑塊表現。最常報告的症狀為搔癢 (pruritus)。其他症狀可能包括疼痛、出血、灼熱感與漿液血性分泌物 (serosanguinous discharge)。由於外觀相當不具特異性，診斷常延遲數個月，因為初始治療經常使用局部類固醇（針對推測的發炎性皮膚炎）或抗黴菌藥物（針對推測的感染性皮膚炎）。
皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)
MPD 常表現為單側、紅斑性、脫屑性斑塊，侵犯乳頭和／或乳暈（圖 114-1）。相關的搔癢可能導致苔癬化 (lichenification) 與抓痕 (excoriations)。常出現潰瘍 (ulceration)、滲液 (weeping) 與結痂 (crusting)。可能發生乳頭糜爛 (nipple erosion) 與分泌物。在進展期疾病中，可見乳頭與乳暈回縮 (retraction)。EMPD 的病灶在臨床上與 MPD 相似，常表現為界線分明、濕潤、紅斑性、脫屑性斑塊，通常侵犯具頂泌汗腺 (apocrine gland) 的皮膚（例如生殖器會陰區與腋窩）。可能發生色素減退 (hypopigmentation) 與色素過度沉著 (hyperpigmentation)。由於搔癢，常可發現受累區域的苔癬化與抓痕。外陰 (vulva) 是最常受影響的區域，佔 EMPD 病例的 65%，但佔所有外陰腫瘤的不到 2%。³,⁹ EMPD 發生於其他部位較少見，例如會陰、陰囊（圖 114-2）、肛周皮膚（圖 114-3）與陰莖。罕見情況下，異位性 (ectopic) EMPD 曾被報告發生於相對沒有頂泌汗腺的區域，例如胸部、腹部、大腿、眼瞼、面部與外耳道。¹⁰⁻¹⁴
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非皮膚表現 (NONCUTANEOUS FINDINGS)
病人可能以潛在癌症或轉移性疾病的症狀與身體理學發現來表現。所有 MPD 與 EMPD 病例都需要完整的身體理學檢查，包括徹底的全身皮膚檢查，因為約有一半以 MPD 表現的病人會同時被發現有可觸及的潛在乳房腫塊。¹⁵,¹⁶ 在這些病人中，有一半至三分之二有腋窩淋巴結轉移 (axillary lymph node metastases)。¹⁶
由於 EMPD 與潛在癌症的關聯相較於 MPD 較不確定，因此在 EMPD 的身體理學檢查上較少發現可觸及的腫塊或淋巴結。男性與女性外生殖器的 EMPD 可能與膀胱、尿道的腫瘤相關，男性則可能與前列腺腫瘤相關。¹⁷ 肛周 EMPD 可能與大腸直腸癌 (colorectal cancer) 相關。¹⁷
未能辨識並充分治療 MPD 與 EMPD 可能導致疾病進展與轉移，預後不佳。
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
乳房佩吉特病 (MAMMARY PAGET’S DISEASE)
歷史上，有兩種對立的理論，即表皮趨向性理論 (epidermotropic theory) 與轉化理論 (transformation theory)，試圖解釋 MPD 的致病機轉。在表皮趨向性理論中，惡性的佩吉特細胞 (Paget cells) 源自潛在的乳房腺癌，並經由輸乳管 (lactiferous ducts) 與小管直接延伸進入表皮（表皮趨向性 epidermotropism）。⁹ 這些惡性細胞接著侵犯乳頭與乳暈的表皮，導致上述臨床表現。在多篇報告中，免疫組織化學研究顯示在大多數病例中，佩吉特細胞與潛在乳癌之間有顯著的相似性，進一步顯示 MPD 源自導管癌的表皮內延伸。⁹,¹⁸,¹⁹
相反地，表皮角質細胞 (epidermal keratinocytes) 表現出不同的免疫組織化學染色模式。在一項研究中，80% 的 MPD 病例被辨識出 heregulin 受體 HER2/neu（亦稱為分化群 340 [cluster of differentiation 340, CD340]、c-erbB-2 與人類表皮生長因子受體 2 [human epidermal growth factor receptor 2]）的過度表現。在所有這些病例中，佩吉特細胞與潛在導管癌兩者的 HER2/neu 過度表現完全一致。²⁰ 正常表皮不顯示 HER2/neu 的過度表現。另一項研究顯示，佩吉特細胞的移動是由 heregulin-alpha 運動因子 (motility factor) 的作用所誘導，該因子由正常表皮角質細胞產生，作用於佩吉特細胞上的 HER2/neu 受體，導致向覆蓋於上方的乳頭表皮的趨化作用 (chemotaxis)。²¹ 這些研究顯示，一個共同的突變或前驅細胞 (progenitor cell) 導致 MPD 與潛在乳癌兩者的發展。轉化理論則認為，乳頭上的表皮角質細胞轉化或退變為惡性的佩吉特細胞，這些細胞與任何潛在乳癌都不相同。¹⁵,²² 因此，MPD 起源於原位癌 (in situ carcinoma)，後續可能進展。表皮趨向性理論得到幾乎所有 MPD 病例都存在潛在乳癌這一點的支持，而轉化理論則得到少數沒有潛在導管癌病例的支持。¹⁵ 雖然兩種理論都有可能，但目前文獻偏向表皮趨向性理論，原因正是幾乎所有 MPD 病例都與潛在乳癌相關。
乳房外佩吉特病 (EXTRAMAMMARY PAGET’S DISEASE)
與 MPD 不同，MPD 在大多數病例中有記載的潛在癌症，而 EMPD 較常發生於沒有潛在惡性腫瘤的情況下，且這佔了大多數 EMPD 病例。這種形式的 EMPD 稱為原發性 EMPD (primary EMPD)，代表被認為源自頂泌汗腺的表皮內部分或源自表皮中的多潛能細胞 (pluripotent cells) 的惡性細胞。⁷ 原發性 EMPD 被認為起始為原位癌，可藉由侵犯真皮並隨後經由淋巴擴散 (lymphatic spread) 轉移而進展。⁷ 相反地，繼發性 EMPD (secondary EMPD) 在約 20% 至 30% 的病例中源自潛在的附屬器癌或內部惡性腫瘤。這些病例是由潛在腫瘤的惡性細胞表皮趨向性擴散所引起。⁷ 與 EMPD 相關的常見內臟惡性腫瘤為大腸、直腸、膀胱、尿道、子宮頸與前列腺的癌症。⁹
診斷 (DIAGNOSIS)
MPD 與 EMPD 的診斷需要高度的懷疑指數，並進行全層穿刺 (full-thickness punch)、楔形 (wedge) 或切除性皮膚切片 (excisional biopsy) 以作組織病理學確認。所有病人都應進行完整的系統回顧 (review of systems) 與全身皮膚檢查，包括淋巴結觸診。MPD 與 EMPD 的完整檢查也應包括徹底尋找潛在的惡性腫瘤。
乳房佩吉特病 (MAMMARY PAGET’S DISEASE)
需要對病灶皮膚進行穿刺、楔形或切除性切片，以透過組織病理學確認診斷。過去有少數研究顯示乳頭刮取物 (nipple scrapings) 用於細胞學評估的角色，但此方法因處理過程中產生的偽影 (processing artifact) 可能導致偽陽性與偽陰性結果，而未獲廣泛接受。²³,²⁴
所有病例都需要進行雙側乳房攝影 (bilateral mammography)，並對任何可偵測到的乳房腫塊進行切片。各項研究顯示，約 35% 至 65% 經切片證實的 MPD 病人在乳房攝影上顯示出令人擔憂的潛在乳癌發現。²⁵,²⁶ 然而，由於幾乎所有 MPD 病人都有潛在乳癌，陰性的乳房攝影確實排除了此可能性。雖然在沒有臨床可觸及乳房腫塊且乳房攝影陰性的病人中，侵襲性乳癌的可能性很低（約 5%），但可能存在乳房攝影未偵測到的原位導管癌 (ductal carcinoma in situ)。²⁷ 在一項特定研究中，68% 沒有可觸及乳房腫塊且乳房攝影陰性的病人被發現有原位導管癌。²⁷
由於乳房攝影的限制，少數較新的研究建議在經切片證實的 MPD 且乳房攝影陰性的病人中使用磁振造影 (MRI) 以協助辨識隱匿性乳房惡性腫瘤。²⁵,²⁸ 然而，儘管 MRI 相較於乳房攝影具有更高的敏感度，此影像方式仍有限制，因為仍存在小可能性有 MRI 未能視覺化的潛在癌症（偽陰性的可能）。此外，由於 MRI 非常敏感但特異性不高，它可能偵測到導致不必要診斷檢查的發現，因此應告知病人偽陽性結果的可能性。
乳房外佩吉特病 (EXTRAMAMMARY PAGET’S DISEASE)
如同 MPD，需要對病灶皮膚進行穿刺或切除性切片以作組織病理學確認。由於 EMPD 發生率低，目前尚無在診斷 EMPD 後標準化的診斷流程，但檢查（表 114-2）應針對潛在胃腸道 (GI) 或泌尿生殖道 (genitourinary) 腫瘤的可能性。應將大腸鏡檢查 (colonoscopy)、膀胱鏡檢查 (cystoscopy)，以及女性病人的骨盆腔檢查（含子宮頸抹片 [Papanicolaou test]）與陰道鏡檢查 (colposcopy) 都視為評估潛在惡性腫瘤的第一線檢查。進一步的影像檢查應由初始檢查結果、病人性別與受累的解剖區域來指引。其他在臨床有指徵時可考慮的影像檢查包括骨盆腔超音波、正子斷層造影 (positron emission tomography)、胸部 X 光攝影、MRI、乳房攝影與靜脈腎盂攝影 (intravenous pyelogram)。其他實驗室檢查與影像的臨床效用仍不明確。在 2 篇報告中，血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）濃度顯著升高的病人，與血清 CEA 正常的病人相比，死於 EMPD 的風險較高，且 CEA 濃度與疾病病程平行。⁸,²⁹ 其他研究顯示，正子斷層造影 (PET)-CT 掃描對於侵襲性 EMPD 病例評估淋巴結侵犯與轉移可能有用。²⁹⁻³¹ 然而，即使是 PET-CT 掃描也可能無法偵測到顯微轉移。前哨淋巴結切片 (sentinel lymph node biopsy, SLNB) 在 EMPD 病人中的角色將在「處置：乳房外佩吉特病 (Management Extramammary Paget’s Disease)」一節中討論。
表 114-2：乳房外佩吉特病建議的實驗室檢查ᵃ — 乙狀結腸鏡檢查 (Sigmoidoscopy)；膀胱鏡檢查 (Cystoscopy)；子宮頸抹片 (Papanicolaou test)；陰道鏡檢查 (Colposcopy)；骨盆腔超音波 (Pelvic ultrasound)；正子斷層造影 (Positron emission tomography)；胸部 X 光攝影 (Chest radiography)；MRI；乳房攝影 (Mammogram)；靜脈腎盂攝影 (Intravenous pyelogram)；血清癌胚抗原 (Serum carcinoembryonic antigen)；正子斷層造影–CT 掃描 (Positron emission tomography–CT scans)。ᵃ這些應由初始檢查的結果、病人性別與受累的解剖區域來指引。
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病理學 (PATHOLOGY)
EMPD 與 MPD 的表皮內腺癌具有相似的組織學外觀。表皮內有成群、成簇或單個的細胞，顯示核增大伴非典型性 (atypia)、明顯的核仁，以及界線分明、充足的細胞質（圖 114-4）。³² 細胞間橋 (intercellular bridges) 缺失。細胞可能位於表皮的各個層次，並壓迫但保留基底層 (basal layer)，且不形成交界處的細胞巢 (junctional nest)。細胞可能延伸進入毛囊與汗腺導管的相鄰上皮。常出現棘層肥厚 (acanthosis)、角化過度 (hyperkeratosis) 與角化不全 (parakeratosis)。這些細胞具有「佩吉特樣 (pagetoid)」外觀，並模擬其他表皮內惡性腫瘤，例如黑色素瘤 (melanoma)、佩吉特樣鱗狀細胞癌 (pagetoid squamous cell carcinoma)、蕈狀肉芽腫 (mycosis fungoides)、皮膚附屬器癌（例如皮脂腺癌 sebaceous carcinoma、汗孔癌 porocarcinoma 等）、梅克爾細胞癌 (Merkel cell carcinoma)、蘭格罕細胞組織球增生症 (Langerhans cell histiocytosis)，以及其他表皮趨向性皮膚轉移。MPD 與 EMPD 的細胞可帶有色素，但這並不必然表示它們是黑色素細胞性 (melanocytic) 的。佩吉特細胞具有細胞內黏多醣 (mucopolysaccharides)，EMPD 相較於 MPD 含有較多的黏蛋白 (mucin)。因此，細胞對過碘酸希夫染色 (periodic acid-Schiff)、黏液胭脂紅 (mucicarmine)、阿爾辛藍 (Alcian blue) 與膠體鐵 (colloidal iron) 染色呈陽性，且抗澱粉酶 (diastase resistant)。可能有局部缺乏黏蛋白的「跳躍區 (skip areas)」，導致部分切片染色呈陰性。免疫組織化學在確認診斷上極具價值（表 114-3）。低分子量細胞角蛋白染色 (low-molecular-weight cytokeratin) 細胞角蛋白 7（cytokeratin 7, CK7）與抗細胞角蛋白 (anticytokeratin, CAM 5.2) 是 MPD 與 EMPD 兩者的敏感標記（圖 114-5），因為它們染色佩吉特細胞，但
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表 114-3：乳房與乳房外佩吉特病的免疫組織化學標記 (Immunohistochemistry Markers for Mammary and Extramammary Paget’s Disease) — 標記：S100、CK7、CAM 5.2、CEA、CK20、EMA、GCDFP-15、MUC1、MUC2、HER2/NEU。MPD：S100 −、CK7 +、CAM 5.2 +、CEA +、CK20 −、EMA +、MUC1 +、MUC2 +。原發性 EMPD (1° EMPD)：S100 −、CK7 +、CAM 5.2 +、CEA +、CK20 −、EMA +、GCDFP-15 +、MUC1 +、MUC2 −、HER2/NEU +/−。繼發性 EMPD (2° EMPD)：CK7 +、CAM 5.2 +、CK20 −、EMA +ᵃ。ᵃ於潛在的大腸直腸腺癌呈陽性。1°：原發性 (primary)；2°：繼發性 (secondary)；CAM 5.2：抗細胞角蛋白 (anticytokeratin)；CEA：癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen)；CK：細胞角蛋白 (cytokeratin)；EMA：上皮膜抗原 (epithelial membrane antigen)；EMPD：乳房外佩吉特病；GCDFP-15：大囊性病液體蛋白-15 (gross cystic disease fluid protein-15)；HER2：人類表皮生長因子受體 2（亦稱分化群 340 [CD340]、c-erbB-2 與 neu）；MPD：乳房佩吉特病；MUC：黏蛋白核心蛋白 (mucin core protein)。
通常不與表皮或黏膜角質細胞反應，有助於將 MPD 與 EMPD 與佩吉特樣鱗狀細胞癌區分。³³ 然而，這些細胞角蛋白染色並非完全特異；例如，托克細胞 (Toker cells) 與梅克爾細胞 (Merkel cells) 兩者也都表現 CK7 陽性。MPD 與 EMPD 的細胞也常以 CEA 與上皮膜抗原 (epithelial membrane antigen) 染色，但這些染色對這些疾病實體也不具特異性。³³ HER2/neu 已被用於部分選定的研究中，且在 MPD 中比在 EMPD 中更常呈陽性。³⁴ S100、Melan-A（亦稱 MART-1）與 HMB-45 是排除黑色素瘤的有用標記，在 MPD 與 EMPD 中通常呈陰性。細胞角蛋白 20（cytokeratin 20, CK20）陽性在具有潛在癌症的繼發性 EMPD 病例中，相較於原發性 EMPD（CK7+/CK20−）病例，被更頻繁地發現。³⁵ 大囊性病液體蛋白-15（gross cystic disease fluid protein-15, GCDFP-15）是頂泌汗腺上皮的標記，在原發性 EMPD 中更常呈陽性，而在伴有相關惡性腫瘤的繼發性 EMPD 病例中呈陰性。³⁶
黏蛋白核心蛋白（mucin core protein, MUC）的表現對 MPD 與 EMPD 的診斷有用。³⁷ MPD 與 EMPD 兩者皆可見 MUC1 陽性。MUC2 表現在原發性 EMPD 中通常呈陰性，但在伴有相關潛在大腸直腸腺癌的繼發性 EMPD 病例中可能表現。³⁸
MUC5AC 在侵襲性與轉移性 EMPD 中，相較於非侵襲性 EMPD，更常呈陽性。³⁹
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一項調查 EMPD 中佩吉特細胞之雄激素受體 (androgen receptor) 表現與 5α-還原酶 (5α-reductase) 濃度之間關係的研究顯示，在侵襲性 EMPD 病例 (81%) 中，相較於純表皮內 EMPD 病例 (45%)，更常出現升高的 5α-還原酶濃度。⁴⁰
在侵襲性病例中，男性的雄激素受體與 5α-還原酶陽性程度顯著高於女性（70% 對 17%），顯示 EMPD 中可能存在雄激素的自分泌合成 (autocrine synthesis)，以及可能促成疾病侵襲性的性別特異性微環境。⁴⁰ 在一項相關研究中，Ki-67 與 cyclin D1 在侵襲性 EMPD 病例中比在表皮內 EMPD 中更常表現。當 Ki-67 與 cyclin D1 兩者皆表現時，侵襲性疾病的可能性高於僅其中之一表現時。⁴¹ 此研究提出了雄激素是否可能與 EMPD 的細胞週期調控及侵襲性相關的問題。⁴¹
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
表 114-1：MPD 與 EMPD 的鑑別診斷。乳房佩吉特病 (Mammary Paget’s disease)——最常見 (MOST COMMON)：乳頭皮膚炎 (Nipple dermatitis)、接觸性皮膚炎 (Contact dermatitis)、皮癬菌感染 (Dermatophyte infection)、間擦疹 (Intertrigo)；應考慮 (CONSIDER)：海利-海利病 (Hailey-Hailey disease)、糜爛性腺瘤病 (Erosive adenomatosis)、天疱瘡 (Pemphigus)、慢性單純苔癬 (Lichen simplex chronicus)、對稱性藥物相關間擦及屈側疹 (Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema)；務必排除 (ALWAYS RULE OUT)：鮑溫病 (Bowen disease)、黑色素瘤 (Melanoma)。乳房外佩吉特病 (Extramammary Paget’s disease)——最常見：念珠菌病 (Candidiasis)、股癬 (Tinea cruris)、反向乾癬 (Inverse psoriasis)、接觸性皮膚炎 (Contact dermatitis)、間擦疹 (Intertrigo)；應考慮：硬化萎縮性苔癬 (Lichen sclerosus et atrophicus)、天疱瘡 (Pemphigus)、慢性單純苔癬 (Lichen simplex chronicus)、扁平苔癬 (Lichen planus)、對稱性藥物相關間擦及屈側疹 (Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema)；務必排除：鮑溫病 (Bowen disease)、奎拉氏紅斑增生症 (Erythroplasia of Queyrat)、黑色素瘤 (Melanoma)。
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
MPD 病人的預後取決於是否存在臨床可觸及的乳房腫塊與淋巴結轉移。以可觸及乳房腫塊表現的 MPD 病人，往往比沒有可觸及乳房腫塊的病人有更進展的疾病。在這兩組中，淋巴結轉移率分別為 57% 至 63%（有可觸及乳房腫塊）對 11% 至 21%（沒有可觸及乳房腫塊）。⁴²⁻⁴⁴ 此外，同時以可觸及腫塊表現的 MPD 病人，更可能有侵襲性（而非原位）及多病灶的導管癌。⁴⁴ 有可觸及乳房腫塊的病人的中位存活期為 42 個月，相較於沒有可觸及乳房腫塊的病人為 126 個月；有可觸及乳房腫塊的病人的 5 年總存活率為 35% 至 43%，相較於沒有可觸及乳房腫塊的病人為 75% 至 93%。⁴³,⁴⁵
由於縱貫性研究數量有限、疾病分期的異質性，以及 MPD 處置的變異性，各研究間的復發率差異極大。一項研究發現，約三分之一的潛在乳癌位於乳暈邊緣 2 cm 以外。因此，若以有限切除 MPD 與潛在乳癌（而非乳房切除術 mastectomy）的方式處理，相當數量的潛在乳癌可能未獲充分治療，這可能有助於解釋為何某些研究顯示較高的復發率。⁴³ MPD 治療的完整討論見下文「處置：乳房佩吉特病 (Management: Mammary Paget’s Disease)」。原發性 EMPD 在適當治療下預後極佳，多項研究的 5 年總存活率介於 72% 至 91% 之間。⁴,⁵,⁸ 似乎帶來較差預後的危險因子包括淋巴血管侵犯 (lymphovascular invasion) 與腫瘤侵犯深度增加，一項研究顯示真皮侵犯大於 1 mm 帶來較差的預後。⁷ 淋巴結轉移的存在顯著降低總存活率，並指示非常差的預後，在病例系列中 5 年存活率介於 0 至約 20%。⁸,¹⁷ 兩項研究指出，血清 CEA 濃度升高的病人更可能有較差的預後，其中 1 項研究指出所有 CEA 濃度升高的病人都有轉移性疾病，但並非所有轉移性疾病的病人都有 CEA 升高。⁸,²⁹ 目前測量血清 CEA 濃度的用處尚不明確；然而，此特定研究顯示，對於有轉移性疾病病史且血清 CEA 升高的病人亞群，隨時間追蹤血清 CEA 數值可能對疾病監測有用。²⁹ 儘管如此，鑑於 EMPD 常呈現的多病灶模式，定期監測以早期偵測局部復發至關重要。
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由潛在附屬器癌或內臟惡性腫瘤引起的繼發性 EMPD 的預後，通常比原發性 EMPD 差，並取決於潛在癌症的預後。¹⁷
處置 (MANAGEMENT)
乳房佩吉特病 (MAMMARY PAGET’S DISEASE)
然而，由於缺乏直接比較乳房切除術與保乳治療 (breast conserving therapy, BCT) 加放射治療之結果的研究，目前尚無標準化、以證據為基礎的 MPD 治療建議。目前大多數的治療建議是基於小型研究，這些研究的治療技術與追蹤期變異很大，使得不同研究之間的比較困難。對於有臨床可觸及乳房腫塊的 MPD 病人，大多數研究建議乳房切除術，或保乳治療（切除乳頭與乳暈，並對乳房腫塊進行廣泛局部切除 wide local excision）後接續全乳房放射治療。⁴³,⁴⁵⁻⁴⁷ 在有潛在侵襲性導管癌的病人中，若未辨識出臨床可觸及的病理性淋巴結，通常建議在切除時進行前哨淋巴結切片 (SLNB)。然而，對於有潛在侵襲性導管癌
且有臨床病理性淋巴結的病人，應在手術前進行淋巴結切片。若淋巴結切片證實轉移性疾病，則應考慮腋窩淋巴結廓清術 (axillary lymph node dissection)。若淋巴結切片病理對轉移性疾病呈陰性，則應在廣泛局部切除時考慮 SLNB。對於乳房攝影陰性且沒有可觸及乳房腫塊的 MPD 病人，大多數研究建議乳房切除術，或保乳治療後接續全乳房放射治療。⁴³,⁴⁵⁻⁴⁷ 這些病人大多有原位導管癌而非侵襲性導管癌，因此許多研究不常規建議對這些病人進行 SLNB。然而，1 項研究發現約 20% 沒有相關乳房腫塊的病人有腋窩淋巴結轉移，並建議即使在原位導管癌的病例中也應考慮 SLNB。⁴³ 另一項針對沒有任何已辨識潛在乳癌之 MPD 病人的研究發現，11% 有腋窩轉移，因此建議對所有病人進行 SLNB。⁴⁸
由於所有 MPD 的診斷都需要由具乳癌專長的外科腫瘤學家處置，因此在進行治療前，有必要徹底討論這些各種手術方法的利弊。
乳房外佩吉特病 (EXTRAMAMMARY PAGET’S DISEASE)
手術 (SURGERY)
手術通常被認為是 EMPD 的標準治療。然而，即使使用廣泛的切除邊緣，局部復發仍然常見，研究報告的復發率介於約 30% 至 60%。⁷,⁴⁹ 侵襲性疾病的復發率高於原位疾病，一項研究報告的復發率分別為 67% 與 35%。⁷,⁴⁹ 高復發率很可能是 EMPD 臨床特性的結果：界線不清的臨床邊緣、腫瘤的多病灶性質，以及侵犯臨床上看似正常的鄰近皮膚。⁶ 較廣泛的術式與較低的復發率相關，但對病人而言也可能在技術上更困難且更具毀容性。在一項研究中，以根除性外陰切除術 (radical vulvectomy)、根除性半外陰切除術 (radical hemivulvectomy) 與廣泛局部切除治療的原發性外陰 EMPD 病人，復發率分別為 15%、20% 與 43%。⁷
少數研究嘗試使用手術的輔助技術以減少 EMPD 的復發。術中冷凍切片分析 (intraoperative frozen-section analysis) 在某些研究中減少了復發，但在其他研究中則未能。⁵⁰,⁵¹ 在手術前進行多處偵察性切片 (scouting biopsies) 被報告有助於界定疾病範圍與手術規劃。⁵²,⁵³ 在莫氏顯微手術 (Mohs micrographic surgery) 期間進行術中 CK7 免疫染色也被報告有助於界定腫瘤邊緣。⁵³
SLNB 已被描述用於 EMPD 的治療。⁵⁴
此技術僅限於少數報告的病人，且大多數 EMPD 病例為原位疾病。然而，SLNB 對於有較高轉移性疾病風險的病人（例如有侵襲性疾病或血清 CEA 濃度升高者）的預後與處置可能證明有益。⁵⁵ 一項針對原位、微侵襲（至乳頭狀真皮 papillary dermis）或深部侵襲（至網狀真皮 reticular dermis 或更深）EMPD 病人的研究發現，前哨淋巴結轉移的發生率為 16.9%。依侵犯深度分層，表皮內病灶的比率為 0%、微侵襲疾病為 4.1%、深部侵襲疾病為 42.8%。⁵⁶ 因此，有些人主張對所有高風險 EMPD 病例使用 SLNB 和／或區域淋巴結廓清術，即使 PET-CT 發現為陰性，因為顯微轉移 (micrometastases) 無法以此影像形式偵測到。²⁹
由於局部復發率高，且根除性與重複手術術式伴隨顯著的病態，莫氏顯微手術已被用於提高治癒率，並節省關鍵泌尿生殖器解剖結構的組織。⁶,⁷,⁵⁷
在近期研究中，莫氏顯微手術對原發性 EMPD 的復發率介於 16% 至 28%，對復發性 EMPD 為 50%。⁶,⁵⁷ 亦有報告指出，97% 以莫氏顯微手術治療的病例需要距臨床邊緣 5 cm 的邊緣以清除腫瘤。⁵⁷ 同一研究發現，2 cm 的手術邊緣僅能清除 59% 的病例，這與廣泛局部切除約 40% 的報告復發率一致。這進一步顯示冷凍水平切片 (frozen horizontal sectioning) 用於完整周邊與深部邊緣繪圖以減少殘餘腫瘤可能性的潛在益處。
放射治療 (RADIOTHERAPY)
放射治療可能適用於手術不良候選者，或擔心因治癒性治療所需的廣泛手術而有損害泌尿生殖功能風險的病人。⁷ 雖然初期研究指出放射治療作為主要治療方式的成效不佳，但後續的病例系列報告了可接受的結果，復發率低於 35%。⁵⁸⁻⁶⁰ 儘管這些結果可能看起來比某些手術方式更有利，但重要的是必須注意，這些報告的樣本數僅有數名病人，使得概括化困難。此外，其中一項研究報告，在 7 名表皮內疾病病人的亞群中沒有復發，但在 2 名侵襲性疾病病人中有 1 名復發。⁵⁹
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此外，放射治療對於手術後的局部復發有益，或作為高復發風險病人的輔助治療。⁶¹,⁶² 截至本文撰寫時，尚未進行比較手術與放射治療的隨機對照研究。
局部化學治療與免疫調節劑 (TOPICAL CHEMOTHERAPY AND IMMUNOMODULATOR)
局部 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-FU）與咪喹莫特 (imiquimod) 已被用於治療 EMPD，成功程度不一。5-FU 已被用作手術前的新輔助 (neoadjuvant) 方式，以界定臨床邊緣，並用於早期術後偵測復發。⁶³,⁶⁴ 然而，由於藥物穿透有限，且無法到達 EMPD 中常受累的較深表皮層與附屬器結構，局部 5-FU 尚未被證明是 EMPD 治療中可靠的治癒性藥物。⁷,⁶⁴
咪喹莫特在少數涉及原發性與復發性 EMPD 的病例系列中被報告能達到臨床與組織學清除。⁶⁵,⁶⁶ 在一項針對 8 名復發性原發性表皮內 EMPD 病人的研究中，6 名病人最初經歷完全的臨床與組織學反應，但其中 4 名病人在追蹤期間（中位數：35 個月）後續發展出復發。⁶⁷ 所有復發的病人都沒有進展為侵襲性疾病，拒絕對其復發進行進一步手術，並選擇以咪喹莫特再次治療。⁶⁷
由於以這些局部藥物治療的病人數量有限，理想的使用持續時間與頻率尚不清楚。需要在更大的世代中進行進一步研究與長期追蹤。
光動力療法 (PHOTODYNAMIC THERAPY)
光動力療法已被用作化學放射治療的輔助、手術前的新輔助，以及作為主要方式，並有合理的成功率。⁷ 然而，如同其他局部治療方式的情況，理想的使用持續時間與頻率尚不清楚。需要在更大的世代中進行進一步研究與長期追蹤。
全身性化學治療 (SYSTEMIC CHEMOTHERAPY)
全身性化學治療已被用於治療侵襲性與轉移性疾病的病人，並可能在手術與放射治療皆禁忌的罕見病例中考慮使用。已有針對 EMPD 治療的有限全身性化學治療報告，包括低劑量 5-FU 與順鉑 (cisplatin) 的組合⁶⁸；5-FU、卡鉑/順鉑 (carboplatin/cisplatin)、絲裂黴素 C (mitomycin C)、表柔比星 (epirubicin) 與長春新鹼 (vincristine) 的組合⁶⁹,⁷⁰；多西他賽 (docetaxel)⁷¹⁻⁷³；以及曲妥珠單抗 (trastuzumab)、多西他賽與卡鉑的組合後接續拉帕替尼 (lapatinib)。⁷⁴
1941
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圖 114-1：乳頭的佩吉特病 (Paget’s disease of the nipple)。侵犯乳頭與乳暈的紅斑性、脫屑性斑塊。
圖 114-2：陰囊乳房外佩吉特病 (Scrotal extramammary Paget’s disease)。一名年長男性陰囊上濕潤、糜爛、滲液的斑塊。
圖 114-3：肛周乳房外佩吉特病 (Perianal extramammary Paget’s disease)，表現為濕潤、淺表糜爛的斑塊。
圖 114-5：抗細胞角蛋白 (CAM 5.2) 是乳房與乳房外佩吉特病兩者在組織病理學上的敏感標記。(影像經 Thaddeus Mully 醫師授權使用，UCSF。)
圖 114-6：概述 MPD 的治療方法。歷史上，MPD 的照護標準一直是乳房切除術，但新興證據顯示，部分選定的 MPD 病例可用保乳治療 (BCT) 加放射治療處理，並有極佳的結果與低復發率。⁴⁵⁻⁴⁷ （流程圖：乳房攝影 → 長期存在／新發作；切片；潛在乳癌／短期試用類固醇或抗黴菌藥；特殊染色（例如 CK7；CAM 5.2；黏蛋白）；無改善；確認 MPD；乳房切除術 對 保乳治療 加 淋巴結評估；輔助治療：放射治療、化學治療、荷爾蒙治療。）
圖 114-7：概述 EMPD 的治療方法。EMPD 已用多種方式治療。此疾病最常以手術處理，但其他治療對手術不良候選者及作為輔助治療有其角色。（流程圖：肛周、會陰、腹股溝、腋窩的紅色斑片／斑塊 → 近期／長期存在；切片／試用類固醇或抗黴菌藥；無改善；特殊染色（例如 CK7；CAM 5.2；黏蛋白）；確認 EMPD；手術治療（莫氏手術 對 廣泛局部切除）；若非手術候選者則考慮非手術治療方式（例如放射、PDT 等）；內部惡性腫瘤檢查：腹部／骨盆腔影像、胸部 X 光、乳房攝影、考慮 PET-CT 掃描以排除淋巴結侵犯與轉移、大腸鏡檢查、膀胱鏡檢查、骨盆腔檢查。）
表 114-1：概述 MPD 與 EMPD 的鑑別診斷。
表 114-2：乳房外佩吉特病建議的實驗室檢查ᵃ (Suggested Laboratory Workup for Extramammary Paget’s Disease)。
表 114-3：乳房與乳房外佩吉特病的免疫組織化學標記 (Immunohistochemistry Markers for Mammary and Extramammary Paget’s Disease)。