上皮性癌前病灶 (Epithelial Precancerous Lesions)
光化性角化病 (Actinic Keratoses, AKs)
定義與重點
- 由非典型表皮角質細胞 (atypical epidermal keratinocytes) 增生構成，為皮膚鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma, SCC) 的前驅病灶；亦稱日光性角化病 (solar keratoses)、老年性角化病 (senile keratoses)。
- 整體進展為侵襲性 SCC 的風險估計為百分之五至百分之十。
- 長期且累積的紫外線 (ultraviolet, UV) 暴露是最重要病因；危險因子尚包括膚色白皙、年齡漸增、男性、免疫抑制、非黑色素瘤皮膚癌病史。
流行病學
- 白人佔多數地區極常見：美國為 45 歲以上皮膚科病人最常見診斷，每年逾 500 萬次就醫；澳洲 1980 年代 40 歲以上盛行率高達百分之五十九。
- 盛行率隨年齡上升（奧地利 90 歲以上男性達 89.7%）；最常見於 Fitzpatrick 第 1 型（白皙、紅／金髮、藍眼）。戶外職業者風險為室內工作者的 2.5 倍。
- 免疫抑制者（如器官移植受者）發病更早、惡性轉化更快；著色性乾皮症 (xeroderma pigmentosum)、白化症 (albinism) 等遺傳症候群風險增加。
臨床表現
- 百分之八十發生於慢性陽光暴露部位（禿髮頭皮、臉、耳、頸、前臂、手背）；多無症狀，可伴搔癢、灼熱、出血、結痂。「用摸的比用看的更容易察覺」。
- 典型（紅斑性 AK）：2 至 6 mm 紅斑性、扁平、粗糙、脫屑丘疹（圖 110-2）。
- 亞型：增生性 AK (hypertrophic AK)（較厚、脫屑，可能難與 SCC 區分需切片）、皮角 (cutaneous horn，約 21% 為 AK)、色素性／擴散性色素性 AK、光化性唇炎 (actinic cheilitis，多見下唇)。
- 區域癌化 (field cancerization)：臨床可見 AK 旁存在多個亞臨床病灶，對治療策略至關重要（圖 110-3）。
圖 110-2：膚色白皙女性臉部的輕度光化性角化病（第 I 級），觸診質地粗糙。
分類
- 臨床（Olsen）：第 1 級（輕度，摸比看明顯）、第 2 級（中度厚）、第 3 級（很厚或明顯）。
- 組織學（Roewert-Huber）：AK I（非典型細胞限於表皮下三分之一，基底及基底上層）、AK II（下三分之二，與正常表皮交替）、AK III（超過全層三分之二，侵犯毛囊／漏斗部／末端汗管）；多型並存時以最高型定義。AK I/II 等同舊稱「早期原位 SCC」，AK III 等同「原位 SCC」。
- 臨床與組織學分類僅約 54% 吻合。
致病機轉
- 慢性 UVB 誘導環丁烷嘧啶二聚體 (cyclobutane pyrimidine dimers)，造成光致突變。
- 腫瘤抑制基因 p53 失活突變為早期常見事件，存在於逾百分之五十的 AK 與 SCC；H-ras 活化突變致 ERK 途徑組成性活化。其他可涉 p16、K-ras、端粒酶、CDKN2A 等。
- Notch 1 正常表現具腫瘤抑制作用；真皮間質 Notch/CSL 訊號降低亦促成進展（圖 110-7）。
圖 110-7：光化性角化病發展之病因與致病機轉示意圖（經典途徑與直接轉化途徑）。
診斷
- 主要為臨床診斷（觸摸＋視診）。切片適應症：迅速擴大、出血或潰瘍、發炎、強烈硬結、大於 1 cm、對治療有抗性。
- 組織病理：基底／基底上層緊密堆積之非典型角質細胞，過度染色多形性核；後期「旗幟徵 (flag sign)」（正角化與不全角化交替），病灶侷限於表皮，底下真皮見日光性彈力纖維變性。p53、Ki-67、cyclin E 表現增加。
- 皮膚鏡：草莓狀模式 (strawberry pattern)、紅色假網狀結構、玫瑰花飾徵 (rosette sign)。
鑑別診斷
- 脂漏性角化病 (seborrheic keratosis)、臉部惡性小痣 (lentigo maligna)、瀰漫性淺表性光化性汗孔角化症、砷性角化病、黑色素細胞痣、皮膚紅斑性狼瘡。
臨床病程與預後
- 單一病灶每年進展為 SCC 推測低於百分之一（無 NMSC 病史且無免疫抑制者 0 至 0.53%）；整體僅百分之五至百分之十進展。
- 逾百分之六十的皮膚 SCC 由既存 AK 發展而來；風險隨病灶持續時間、總數（大於 5）、免疫抑制增加。
- 年消退率約百分之二十至三十；消退後復發率 15% 至 53%。轉化前常出現觸痛、疼痛、發炎徵象。
治療
- 分為病灶導向與區域導向療法。
- 病灶導向：
- 冷凍手術 (cryosurgery)：液態氮，便宜易行，併發症含疼痛、水疱、色素變化、疤痕。
- 手術（傳統切除、削切切除、刮除術 curettage）：可取標本做組織學評估。
- 雷射（CO₂、Er:YAG 剝脫性換膚）：CO₂ 穿透較深，適較厚病灶；可致色素減退、萎縮性疤痕。
- 病灶導向 PDT（5-ALA 貼片）：美容佳，較少色素減退。
- 區域導向—外用藥（劑量逐條保留）：
- Diclofenac-Na 3% gel，每日兩次連續 90 天。
- 5-Fluorouracil (5-FU)：0.5% 乳膏每日一次最多 4 週；5% 乳膏每日兩次 2-4 週（另有 1%、4% 乳膏與 2%、5% 溶液）。
- 5-FU 加水楊酸：0.5% (5-FU) 與 10% (SA) 溶液，每日一次最多 12 週、面積不大於 25 cm²；水楊酸具角質溶解效應利穿透。
- Imiquimod：5% 乳膏每週三次共 4 週；3.75% 與 2.5% 乳膏每日一次共 2 週；3.75% 常優先選用，5% 於免疫抑制者證實安全。
- Ingenol mebutate：0.015% gel（頭皮、臉）每日一次連續 3 天；0.05% gel（軀幹、四肢）每日一次連續 2 天；局部反應幾乎必然但 14 天內消退。
- 區域導向—程序：冷凍換膚 (cryopeeling)、化學換膚（Jessner＋35% 三氯醋酸、70% 甘醇酸；深層用苯酚但少用因毒性）、磨皮術 (dermabrasion)、區域 PDT（ALA／MAL，清除率 70% 至 90%，「光回春」；自然日光 PDT 較不痛且不劣於傳統 PDT）。
表 110-3：光化性角化病的外用治療。
預防
- 初級預防核心為避免 UV：避正午陽光、廣譜防曬乳（SPF 至少 30，UVB＋UVA，出門前 20 分鐘塗、每 2 至 3 小時補擦）、防 UV 衣帽與太陽眼鏡、避免日曬機、新生兒不曬太陽。
- 化學預防：全身性類視色素 (retinoids) 對高風險族群（移植受者、著色性乾皮症）有強證據但僅服用期間有效，受全身毒性限制；口服菸鹼醯胺 (nicotinamide) 每日兩次 500 mg 共 12 個月，AK 減少百分之十三，停藥即失效。
波文氏病 (Bowen Disease, BD)
定義與重點
- 為原位鱗狀細胞癌 (SCC in situ)，1912 年由 John T. Bowen 描述；高達百分之五病例進展為波文癌（侵襲性 SCC）。
- 病因：UV 輻射、砷 (arsenic)、補骨脂素併 UVA 治療、免疫抑制、游離輻射、HPV 感染。
流行病學
- 夏威夷估計每 10 萬人 142 例；典型見於 60 歲以上，男性占多數。男性好發禿髮頭皮、耳、前軀幹；女性好發臉頰、小腿。免疫功能低下者發病較早、復發率較高。
臨床表現
- 生長緩慢、多無症狀；典型為界線清楚、邊緣不規則的紅斑性斑塊，表面脫屑／結痂／角化過度（圖 110-9A），可達數公分。多為單發，高達百分之二十可多發。
- 變異型：色素性、間擦部位 (intertriginous)、甲周與甲下 BD（可致甲剝離 onycholysis、甲板破壞）。
圖 110-9：A，小腿大片波文氏病斑塊；C，表皮全層非典型性伴分層架構喪失。
致病機轉
- 最重要為長期顯著 UV 暴露與 HPV 感染；高達百分之三十生殖器外 BD 帶 HPV DNA（如 HPV 16、18、31 等）。HPV 相關 BD 反而在避光部位盛行率較高。移植受者、HIV 病人風險高。
診斷
- 緩慢生長、對外用類固醇有抗性的病史高度懷疑 BD，最終需切片。
- 組織病理：表皮全層非典型性、分層架構喪失、與周圍界線清楚（圖 110-9C）；異常有絲分裂、棘層增厚、角化過度、不全角化；基底膜完整故不侵犯表皮下。亞型含乾癬樣、萎縮性、棘層鬆解型、表皮鬆解型，及 Borst-Jadassohn 表皮內上皮瘤（佩吉特樣 BD）。
鑑別診斷
- 臨床：淺表性基底細胞癌（隆起、半透明邊緣）、乾癬、濕疹、扁平苔癬、SCC、無色素性黑色素瘤。
- 組織學：與（乳房外）佩吉特病鑑別需免疫組化（佩吉特細胞 CEA、黏蛋白、CK7、GCDFP-15 陽性）；AK III（波文樣 AK）無清楚邊界、有絲分裂較不明顯，lumican 在多數 BD 表現但 AK 不表現。
臨床病程與預後
- 充分治療後 5 年復發約百分之六，復發多因亞臨床側向擴散；未治療進展為侵襲性癌約百分之五。免疫功能低下者特別有復發、多發與轉化風險。砷相關 BD 可能伴內臟惡性腫瘤；外陰／肛周 BD 可能伴子宮、子宮頸、陰道、肛門癌（HPV 相關）。
治療
- 三大類：手術或破壞性療法、外用療法、放射治療。
- 手術／破壞性：切除、Mohs 顯微手術（可組織學評估排除侵襲性，甲周 BD 常用）、刮除術併或不併電燒、三氯醋酸化學剝脫、冷凍手術。
- 外用：最偏好 5-FU 與 5% imiquimod 乳膏（適合拒絕手術或癒合不良者）。
- 非手術剝脫：PDT（MAL／ALA 證據良好、美容佳）、雷射剝脫、放射治療。非手術失敗則需手術以排除侵襲性。
病毒相關上皮性癌前病灶 (Viral-Associated Lesions)
波文樣丘疹病 (Bowenoid Papulosis, BP)
- 由高風險 HPV（最常 16、18、33 型）引起的生殖器癌前病況，好發年輕至中年、性活躍個體（男性占多數）。
- 典型為陰莖或外陰多發性紅色至棕色扁平疣狀丘疹（圖 110-10）；多發性是與 BD 的重要區別。
- 組織病理似原位 SCC（角化不良、固縮角質細胞、散在有絲分裂）；惡性轉化風險低（低於百分之一至 2.6%）。高度傳染，需追蹤伴侶與子宮頸／外陰篩檢。
- 治療：刮除術±電燒、CO₂／Nd:YAG 雷射、冷凍手術、切除；imiquimod 5% 乳膏每週 3 次最多 12 週清除率高；PDT 亦有效。
圖 110-10：陰莖的波文樣丘疹病，多發性紅斑性至棕色丘疹。
疣狀表皮發育不良 (Epidermodysplasia Verruciformis, EV)
- 罕見遺傳病，對 EV-HPV（尤其 5、8 型）高度易感；體染色體或 X 染色體隱性，與 TMC6 (EVER1)／TMC8 (EVER2) 功能喪失突變相關（約 25% 病人兩基因皆無突變）。
- 臨床兩型：似扁平疣的薄丘疹（EV-扁平疣），及似汗斑 (tinea versicolor) 的脫屑、紅斑或色素減退斑塊（圖 110-11）。
- 逾百分之六十病人在第四至五個十年於陽光暴露／肢端部位發展皮膚惡性腫瘤（AK、BD、侵襲性 SCC）。晚發型可見於移植受者、HIV 病人。
- 無特效治療；imiquimod 5% 與類視色素結果不一；應避 UV、定期追蹤、家庭篩檢。
下肛門生殖道癌前病灶
- 肛門上皮內贅瘤 (AIN)：與高風險 HPV（16、18、31、33）相關；好發齒狀線過渡帶。AIN 1 為 LSIL（低風險）；AIN 2／3 為 HSIL，需治療。治療含三氯醋酸、紅外線凝固、5-FU、肛內 imiquimod、電燒。
- 肛周上皮內贅瘤 (PaIN)：即生殖器波文氏病，較不易與 HPV 相關，僅約百分之五進展為侵襲性 SCC。
- 外陰上皮內贅瘤 (VIN)：一般型與高風險 HPV 相關（年輕、多病灶，常伴 CIN）；分化（單純）型多不與 HPV 相關（停經後、單病灶、與硬化性苔癬相關）。需轉診婦科。
- 陰莖上皮內贅瘤 (PIN)：兩變異型為凱拉增殖性紅斑 (erythroplasia of Queyrat, EQ) 與生殖器波文氏病 (GBD)（圖 110-12）；好發年長未割包皮男性，約 40% 至 45% 與 HPV 相關。EQ 進展風險（約百分之三十）高於 GBD（3% 至 6%）。
口腔潛在惡性疾患 (Potentially Malignant Disorders of the Oral Cavity)
白斑 (Leukoplakia)
- 口腔黏膜上無法擦除、無法歸因於其他病灶的白色病灶，為排除性臨床診斷；口腔黏膜最常見潛在惡性病灶。盛行率 0.2% 至 3.4%，男女比約 2:1，吸菸者較非吸菸者常見 6 倍。
- 臨床分均質型與非均質型（紅白斑 erythroleukoplakia，惡性風險顯著較高）；增殖性疣狀白斑惡性轉化率高。
- 病因：菸草（最強）、酒精（協同效應）、慢性機械創傷、HPV（16、18）。
- 組織病理：角化過度、上皮增生與發育不良 (dysplasia)；每年惡性轉化約百分之二至三，上皮發育不良與非均質型為最重要指標。
- 治療：消除危險因子，手術切除為首選（可組織學評估）；復發用冷凍或 CO₂ 雷射。
紅斑增生 (Erythroplakia)
- 黏膜上持續紅色斑片之排除性診斷；最少見但惡性潛能最大。盛行率 0.02% 至 0.83%，男性多。
- 表現為界線分明、光滑紅斑性斑點，硬結高度懷疑侵襲性 SCC；好發軟顎、口底、頰黏膜。
- p53 高突變率；組織學常見中至重度發育不良及局部原位／侵襲性 SCC。治療：早期手術或 CO₂ 雷射切除。
其他物理／化學性癌前角化病
砷性角化病 (Arsenical Keratoses, ArKs)
- 慢性砷攝入所致；具進展為 SCC 潛能（進展率估計不明）。
- 掌蹠壓力點上點狀、角化性、灰至黃色丘疹，較大者呈疣狀（圖 110-14）；伴瀰漫性色素沉著、淺表性 BCC 或 BD。組織學似增生性 AK 但更多非典型性與角質細胞空泡化。
- 由 ArK 衍生的 SCC 較具局部侵襲性與轉移傾向。治療無標準：單一病灶可手術切除／冷凍／刮除，瀰漫者用類視色素；每 6 至 12 個月追蹤。
熱性角化病 (Thermal Keratoses)
- 長期紅外線輻射所致（明火、燒柴爐、電熱墊、筆記型電腦）；前驅為火激紅斑 (erythema ab igne)，斑片內角化過度丘疹應切片。進展為 SCC 風險不明。
碳氫化合物角化病 (Hydrocarbon Keratoses)
- 即瀝青／焦油角化病；焦油含致癌多環芳香烴（苯并芘等）。見於職業性焦油暴露者，UV 為輔助因子，潛伏期 2.5 至 45 年。表現為疣狀角化過度丘疹（臉、頸、前臂、陰囊）。治療：切除、刮除、剝脫性雷射。
慢性放射性角化病 (Chronic Radiation Keratoses)
- 游離輻射（X 光、邊界射線 grenz rays、污染金戒指）所致，潛伏期可達 50 年；常於慢性放射性皮膚炎區內，好發掌蹠與黏膜。患者亦有內臟惡性腫瘤風險。
慢性疤痕角化病 (Chronic Scar Keratoses)
- 發生於長期疤痕（燒傷疤痕、慢性傷口、竇道、小腿潰瘍）；約百分之二燒傷疤痕惡變。Marjolin 潰瘍為疤痕內惡變統稱（急性<1 年、慢性>1 年）。多為 SCC，具侵襲性生長與高轉移傾向；疤痕內任何持續病灶／潰瘍需切片。預防含傷口照護、早期植皮、避免攣縮。