上皮性癌前病灶 (Epithelial Precancerous Lesions)
光化性角化病 (ACTINIC KERATOSES)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 皮膚鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）的前驅病灶。
■ 長期且累積的紫外線（ultraviolet, UV）輻射暴露是光化性角化病發展上最重要的病因因子。
■ 危險因子包括：膚色白皙、年齡、累積的 UV 輻射暴露、免疫抑制、過去有非黑色素瘤皮膚癌病史。
■ 進展為侵襲性 SCC 的整體風險估計為 5% 至 10%。
■ 建議治療以降低 SCC 形成的風險，並改善病人的生活品質。
■ 治療方式包括：冷凍手術 (cryosurgery)、削切切除 (shave excision)、刮除術 (curettage)、磨皮術 (dermabrasion)、剝脫性雷射 (ablative lasers)、外用藥物（diclofenac + 玻尿酸 hyaluronic acid、5-fluorouracil ± 水楊酸 salicylic acid、imiquimod、ingenol mebutate）、化學換膚 (chemical peelings)，以及光動力治療 (photodynamic therapy)。
光化性角化病（actinic keratoses, AKs，亦稱日光性角化病 solar keratoses 或老年性角化病 senile keratoses）是由非典型表皮角質細胞 (atypical epidermal keratinocytes) 增生所構成的皮膚病灶，可能進展為侵襲性鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）。癌前角化病 (precancerous keratosis) 的概念最早由 Dubreuilh 於 1800 年代後期提出。AK 最早由 Freudenthal 於 1926 年辨識並命名為老年角化瘤 (keratoma senilis)。1958 年，Pinkus 進一步描述這些病灶的特徵，並創造了「actinic keratosis」一詞。其字面意義為由一道光線（aktis，推測為紫外線 ultraviolet [UV] 光）所誘導的過度角質（kerat-）組織之病況（-osis）。AK 在歷史上一直被視為癌前 (precancerous) 或惡性前 (premalignant) 病灶，具有發展為 SCC 的潛能。然而，關於 AK 在何種程度的非典型性 (atypia) 下應被視為原位癌 (carcinoma in situ) 仍有爭議，因為並非所有 AK 都會進展為 SCC，且部分病灶可能自發性消退。已有人嘗試依非典型性的程度，將 AK 命名為第 I 至 III 級的「角質細胞表皮內贅瘤 (keratinocytic intraepidermal neoplasia)」。¹ 這個概念類比於其他癌前病灶的分級，例如將子宮頸上皮內贅瘤 (cervical intraepithelial neoplasia) 或外陰上皮內贅瘤（vulvar intraepithelial neoplasia, VIN）分別分級為子宮頸癌與外陰癌的前驅病灶。
無論單一病灶的臨床病程為何，AK 都是慢性 UV 輻射暴露伴隨光化性皮膚損傷 (actinic skin damage) 的強烈指標，並能辨識出發展非黑色素瘤皮膚癌 (nonmelanoma skin cancer) 高風險的病人。在一個日益高齡化、且世代族群過去普遍未善用防曬措施與防曬乳的社會中，AK 在白人佔多數的地區（如美國、澳洲與歐洲）目前已躋身求診皮膚科的最常見原因之一。² 此癌前病灶的高盛行率與其臨床病程的不確定性，使 AK 成為病人與醫師的重要挑戰，也成為醫療提供者的經濟負擔。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
在歐洲國家（如西班牙與奧地利），2011 年成人皮膚科門診病人中 AK 的盛行率報告約為 30%。在荷蘭，2011 年估計 50 歲以上一般族群中有 23.5% 受到影響。³ 美國也報告了相似的數字，AK 是 45 歲及以上皮膚科病人中最常見的診斷。估計此疾病在美國每年造成超過 500 萬次的就醫。AK 最高的盛行率見於澳洲，在 1980 年代達 40 歲以上一般族群的高達 59%。相對地，中國 2008-2012 年間僅有 0.52% 的皮膚科病人被診斷為 AK。其他地理區域的盛行率則大多不明。AK 發展的危險因子多種多樣，其中最重要者包括皮膚表型 (skin phenotype)、累積 UV 暴露、年齡與性別。AK 最常發生於膚色白皙、紅髮或金髮、藍眼睛者（Fitzpatrick 第 1 型）。膚色較深者（Fitzpatrick 第 2 至 6 型）、棕色眼睛與深色頭髮者較不易發展 AK。³ AK 的風險與高累積 UV 暴露強烈相關。從事長期戶外職業者，例如農夫、建築工人或漁民，其風險較室內工作者高達 2.5 倍。⁴,⁵ 此情形也適用於以戶外活動為主要嗜好的個體。⁴,⁵
陽光暴露在 AK 發展中扮演角色的證據，反映於其在身體上的分布。它們典型地發生於陽光暴露區域，例如禿髮頭皮 (balding scalp)、頭部、頸部、前臂、手背，而在女性則另外包括小腿背側（圖 110-1）。
年齡是另一個主要危險因子。兒童期的曬傷次數與未來發展 AK 的較高可能性相關。⁵ 因此，一個人接受最大量與最強烈陽光暴露的年齡似乎相當重要。AK 的風險隨著終生 UV 輻射暴露而穩定增加，這反映於老年人中明顯較高的 AK 盛行率。²,³ 舉例而言，在奧地利，30 至 39 歲的女性與男性皮膚科門診病人分別有 1.1% 與 2.4% 受 AK 影響，相較之下 90 歲以上的女性與男性則分別有 68.1% 與 89.7%。² 盛行率在兩性中皆隨年齡增加。然而，男性比女性更易發展 AK。這推測反映了男性比女性有更大的累積陽光暴露，以及禿髮頭皮上較少的防護。³,⁵,⁶
免疫抑制 (immunosuppressed) 病人，例如器官移植受者，發展 AK 的風險增加。此外，免疫抑制與在較年輕時即發展 AK，以及較快速的惡性轉化 (malignant transformation) 皆相關。⁷ 此外，患有某些遺傳症候群（即白化症 albinism 與著色性乾皮症 xeroderma pigmentosum）的人較易發展 AK。也有病例報告指出 Rothmund 或 Kindler 症候群的病人在生命早期即發展 AK。
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
典型的 AK 病人是年長、膚色白皙、淺色眼睛的個體，有顯著的陽光暴露病史，曬太陽時容易曬傷與長雀斑而非曬黑，並在檢查時呈現顯著的日光性彈力纖維變性 (solar elastosis)。若年輕個體一生中累積了足夠的陽光暴露，也可見到 AK。百分之八十 (Eighty percent) 的 AK 見於身體長期陽光暴露的部位，例如禿髮頭皮、臉部、耳朵、頸部、前臂與手背。它們大多無症狀，但可能伴隨搔癢、灼熱或刺痛感、出血與結痂。
臨床亞型 (CLINICAL SUBTYPES)
典型的 AK 病灶（有時稱為紅斑性 AK erythematous AK）最常表現為 2 至 6 mm、紅斑性、扁平、粗糙、砂礫感或脫屑的丘疹（圖 110-2）。它通常用摸的比用看的更容易察覺。AK 大小可有所不同，有時直徑可達數公分。它們最常在光損傷皮膚（日光性皮膚老化 dermatoheliosis）的背景上被發現，伴隨日光性彈力纖維變性、色素異常 (dyspigmentation)、黃色變色、雀斑 (ephelides) 與小痣 (lentigines)、毛細血管擴張 (telangiectasias) 以及鬆垂皮膚特別明顯。有時 AK 的數量與融合程度如此之大，以致於病人看起來像長了皮疹。在某些情況下，多發性 AK 可能影響一大片陽光暴露的皮膚。此外，在臨床上可偵測的 AK 之外，可能存在多個亞臨床 (subclinical) 病灶（圖 110-3）。此概念稱為區域癌化 (field cancerization)，對治療策略至關重要。已有人提出區域癌化的各種定義，包括 (a) 在一個具有日光損傷徵象的皮膚區域內有超過 2 個 AK；(b) 在 25 cm² 的皮膚內至少有 3 個 AK；或 (c) 在一個身體區域或範圍內有超過 5 個 AK，並伴隨連續的慢性光化性日光損傷與角化過度 (hyperkeratosis) 區域。⁸
除了典型的紅斑性 AK 之外，還有其他數種臨床亞型。某些 AK 具有色素性的棕色外觀，可能難以與老年人的其他皮膚病（如脂漏性角化病 seborrheic keratosis）區分。若此類病灶界線不清，
有些作者提出了擴散性色素性光化性角化病 (spreading pigmented actinic keratosis) 一詞。增生性 AK (hypertrophic AK) 表現為較厚、脫屑、粗糙的丘疹或斑塊，呈膚色、灰白色或紅斑色（圖 110-4）。它可發生於任何長期陽光暴露的身體部位，但傾向發生於手背、手臂與頭皮。典型的紅斑性 AK 可進展為增生性 AK。增生性 AK 在臨床上可能難以與 SCC 區分，因而需要切片。切片必須取到足夠深的層次，以確保能評估角質細胞增生在真皮的侵犯程度，從而獲得明確的組織病理學診斷。硬結 (induration)、發炎、疼痛與潰瘍是 AK 轉變為 SCC 的主要線索。皮角 (cutaneous horn，亦稱 cornu cutaneum) 指的是一種反應模式而非特定病灶。就 AK 而言，皮角是一種增生性 AK，表現為從膚色至紅斑色丘疹基底發出的圓錐狀增生性突起（圖 110-5）。皮角的典型定義主張其高度至少為最大直徑的一半。所有皮角中約有 21% 代表 AK。皮角底下的病理可以是數種不同的病灶，例如 AK、SCC、脂漏性角化病、絲狀尋常疣 (filiform verruca vulgaris)、毛根鞘瘤 (trichilemmoma) 與角化棘皮瘤 (keratoacanthoma)。
光化性唇炎 (actinic cheilitis) 代表唇部（最常為下唇）上融合的 AK。患有此病況者有紅色、脫屑、龜裂的嘴唇，有時可能出現糜爛或裂隙（圖 110-6）。唇部的紅唇緣 (vermilion border) 常變得不清楚，也可能見到局部角化過度與白斑 (leukoplakia)。患有此病況的個體常抱怨持續性的唇部乾燥與龜裂。對於有光損傷皮膚且有此類主訴的病人，應始終懷疑光化性唇炎的診斷。接著需切片以確認診斷。唇部持續性潰瘍或硬結區域應懷疑為 SCC。
分類 (CLASSIFICATION)
廣為接受的 Olsen 分類提出 AK 臨床嚴重度的 3 個分級。⁸,⁹ 它基於 AK 病灶可觸及的厚度。根據此分類，第 1 級包括輕微、輕度可觸及、用看的比用摸的更容易發現的病灶。第 2 級代表中度厚、容易看到與摸到的病灶。第 3 級病灶為嚴重、非常厚和（或）明顯的 AK（表 110-1）。⁹
在組織學層面上，推薦用於 AK 嚴重度分級的方案是 Roewert-Huber 分類。⁸,¹⁰ 此方案根據
非典型角質細胞在表皮中的範圍區分 3 種 AK 類型。在 AK I 型中，非典型角質細胞侷限於表皮下三分之一，且僅見於基底層 (basal) 與基底上層 (suprabasal)。在 AK II 型中，非典型角質細胞見於表皮下三分之二，與正常表皮的區域交替出現。在乳頭層上部真皮 (upper papillary dermis) 中可見角質細胞的芽 (buds)。在 AK III 型中，非典型角質細胞延伸至表皮全層厚度的下三分之二。它們也可侵犯毛囊 (hair follicle)、毛囊漏斗部 (infundibula) 與末端汗管 (acrosyringium) 的上皮。如同 AK II 型，乳頭層上部真皮中可見角質細胞的芽。若切片的 AK 病灶呈現不同的組織學類型，此分類建議以最高的類型來定義該
病灶。在組織學上，I 型與 II 型 AK 代表與舊稱「早期原位 SCC (early in situ SCC)」相同的嚴重度等級。AK III 型已被提議等同於先前的「原位 SCC (in situ SCC)」一詞。¹⁰
在日常實務中，AK 是一種臨床診斷。然而，研究顯示遵循 Olsen 的臨床分類與 Roewert-Huber 的組織學分類並非在所有病例中都吻合。在一項對 892 個 AK 病灶的系統性研究中，僅在 480 個病灶（54%）中發現兩種分類系統之間的相關性。在臨床上被分級為輕度（Olsen 第 1 級）的 259 個病灶中，有 21 個（8%）在組織學上為嚴重（Roewert-Huber AK III 型）；而在臨床上為嚴重（Olsen 第 3 級）的 101 個病灶中，有 36 個（36%）在組織學上為輕度（Roewert-Huber AK I 型）。¹¹
臨床分類（Olsen 等⁹）第 1 級（輕度）
■ 輕微可觸及
■ AK 用摸的比用看的更容易察覺
第 2 級（中度）
■ 中度厚的 AK
■ 容易看到與摸到
第 3 級（嚴重）
■ 非常厚或明顯的 AK
組織學分類（Roewert-Huber 等¹⁰）早期原位 SCC（AK I 型）
■ 侵犯表皮的基底層與基底上層
■ 細胞核呈過度染色 (hyperchromatic) 且大小不一
■ 細胞核極性喪失 (loss of nuclear polarity)
早期原位 SCC（AK II 型）
■ 侵犯表皮的下三分之二
■ 與正常表皮的區域交替出現
■ 乳頭層上部真皮中有角質細胞的芽
原位 SCC（AK III 型）
■ 侵犯超過表皮全層厚度三分之二
■ 侵犯毛囊、毛囊漏斗部與末端汗管
■ 乳頭層上部真皮中有角質細胞的芽
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
病因因子 (ETIOLOGIC FACTORS)
膚色白皙與 UV 輻射暴露是 AK 形成最重要的促成因子。大多數病灶發展於陽光長期暴露的區域，例如禿髮頭皮、鼻子、耳朵、嘴唇、手背與前臂。高度累積的 UV 暴露、病史中頻繁的曬傷、防曬措施使用不良，以及戶外活動或職業，一致地與 AK 形成相關。其他危險因子包括男性、年齡漸增與免疫抑制。目前仍在爭論人類乳突病毒（human papillomavirus, HPV；尤其是 HPV 第 5、8、21 與 38 型）感染是否促成 AK 的發展。雖然 HPV 在數種皮膚上皮性腫瘤中被偵測到，但因 HPV 感染的高盛行率，目前並不確定兩者間是有因果關係，或只是隨機巧合。罕見的外源性危險因子包括游離輻射 (ionizing radiation) 與輻射熱 (radiant heat)。罕見的內源性易感病況是 UV 暴露後 DNA 損傷修復機制受損的遺傳疾病，例如著色性乾皮症、Bloom 症候群與 Rothmund-Thompson 症候群。
致病機轉 (PATHOGENESIS)
慢性 UVB 輻射誘導位於表皮基底層角質細胞的基因改變。在分子層面上，UV 光誘導環丁烷嘧啶二聚體 (cyclobutane pyrimidine dimers) 的形成，從而改變 DNA 的結構（光致突變 photomutagenesis）。腫瘤抑制基因 p53 的失活突變 (inactivating mutations) 為早期且常見的事件（圖 110-7）。p53 在細胞週期進程與 DNA 損傷修復中扮演關鍵角色。若該基因失活，p53 突變型角質細胞會呈現不受限制的細胞生長，並取得細胞與形態上的非典型性。p53 的體細胞 UV 標誌性突變 (somatic UV signature mutations) 存在於超過 50% 的所有 AK 與 SCC 中。相對地，致癌基因 H-ras 的活化突變 (activating mutations) 導致細胞外訊號調節激酶 (extracellular signal-regulated kinase) 訊號途徑的組成性活化，以及受影響細胞的不受控增生。其他 UV 誘導的突變可能影響 p16、K-ras、端粒酶 (telomerase)、CDKN2A、核因子 κB (nuclear factor κB) 或腫瘤壞死因子 α (tumor necrosis factor α) 等基因。¹¹ 光損傷轉化的角質細胞逃避凋亡 (apoptosis) 與免疫監視 (immunosurveillance)，並增生為臨床與組織學上明顯的惡性前病灶。Notch 1 調節角質細胞中眾多過程，例如增生、分化與凋亡。表皮內 Notch 1 的適當表現似乎具腫瘤抑制作用，並可防止進展為侵襲性 SCC，後者可能顯示該蛋白濃度降低。除了
表皮組織改變外，越來越多證據顯示真皮內的間質因子 (mesenchymal factors)，例如 Notch/CSL 訊號途徑，在上皮性病灶的建立中扮演重要角色。¹²
診斷 (DIAGNOSIS)
AK 的診斷通常透過觸摸與視診辨識典型臨床特徵而做出臨床診斷。某些病灶表現為視覺上不明顯的斑點或斑片，最佳的診斷方式是感覺其粗糙質地。若診斷不確定或臨床上無法排除 SCC，則必須進行組織學檢查。切片的常見適應症包括：迅速擴大的病灶、出血或潰瘍、發炎的證據、強烈硬結、大小超過 1 cm 的病灶，或對治療有抗性。
組織病理學 (HISTOPATHOLOGY)
應進行打孔 (punch) 或削切 (shave) 切片以確認診斷。切片的深度需達真皮中網狀層 (mid-reticular dermis)，以利評估特定病灶的侵襲性。最初可見緊密堆積的基底層與基底上層非典型角質細胞，伴隨過度染色與多形性 (pleomorphic) 細胞核。可能存在非典型有絲分裂象 (atypic mitotic figures)、凋亡細胞與角化不良 (dyskeratosis)。架構在基底層中逐漸喪失，但未及表皮全層厚度（圖 110-8）。在較晚期，過度正角化 (hyperorthokeratosis) 與過度不全角化 (hyperparakeratosis) 的交替很常見，此特徵被稱為「旗幟徵 (flag sign)」或「粉紅與藍 (pink and blue)」。依定義，病灶侷限於表皮。底下的真皮常顯示日光性彈力纖維變性與淺層發炎浸潤。免疫組織化學上，AK 病灶顯示 p53、增生細胞核抗原 (proliferating cell nuclear antigen)、Ki-67 (MiB-1) 與細胞週期蛋白 E (cyclin E) 的表現增加。組織學變異型包括苔癬樣 (lichenoid)、波文樣 (bowenoid)，以及罕見的棘層鬆解型 (acantholytic) 形式。
皮膚鏡 (DERMOSCOPY)
若難以用肉眼辨識臨床特徵，皮膚鏡 (dermoscopic) 評估可能有助於促進正確診斷。非色素性病灶的常見特徵為呈現白色或黃色結晶狀結構的脫屑，以及在擴大的毛囊之間呈現紅斑與波浪狀毛細血管擴張的紅色假網狀結構 (reddish pseudonetwork)。毛囊可能顯示毛囊周圍暈 (perifollicular halo)，形成「草莓狀模式 (strawberry pattern)」。臉部增生性 AK 病灶可能在毛囊內有明顯的角化栓 (keratotic plugs)（靶樣模式 targetoid-like pattern）。玫瑰花飾徵 (rosette sign) 由位於毛囊開口內的白點構成，可能反映正角化 (orthokeratosis) 與不全角化 (parakeratosis) 的交替。色素性病灶可能在毛囊開口周圍顯示棕色點與球狀物。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
有各種皮膚病可能難以與 AK 區分。擴散性色素性 AK 可能類似脂漏性角化病或臉部惡性小痣 (lentigo maligna)。相較於擴散性色素性 AK，脂漏性角化病的表面呈天鵝絨狀至細疣狀 (finely verrucous)，觸診時通常感覺柔軟且油膩。此外，脂漏性角化病也見於軀幹與其他罕受陽光照射的身體表面。皮膚鏡可協助區分色素性 AK 與臉部惡性小痣。色素性 AK 的皮膚鏡發現為白色且明顯的毛囊、脫屑與紅色。強烈色素沉著與灰色菱形線 (gray rhomboidal lines) 是惡性小痣的診斷線索。¹³ 在罕見情況下，瀰漫性淺表性光化性汗孔角化症 (disseminated superficial actinic porokeratoses) 可能影響臉部，並與 AK 混淆。其扁平病灶通常無症狀，並由脊狀邊緣 (ridge-like border) 環繞。除了其他癌前（如砷性角化病 arsenical keratosis）或惡性（如 SCC）病灶外，鑑別診斷還包括黑色素細胞痣 (melanocytic nevi)、老年性小痣 (senile lentigo) 與皮膚紅斑性狼瘡 (cutaneous lupus erythematosus)。
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
已建立的 AK 通常呈慢性病程，病灶可能持續、自發性消退，或進展為侵襲性 SCC。這些事件的可能性已在一系列研究中被探討，但結果不一致且互異。大多數研究都有重大方法學限制，追蹤
期間少於 12 個月，且品質低落。因此，AK 病灶的臨床病程與預後的可靠估計至今仍不確定。
進展為侵襲性鱗狀細胞癌 (PROGRESSION TO INVASIVE SQUAMOUS CELL CARCINOMA)
雖然非典型角質細胞可能穿透基底膜 (basement membrane) 並變為侵襲性，但單一病灶每年進展為 SCC 的比率據推測低於 1%，在沒有非黑色素瘤皮膚癌病史且無免疫抑制的個體中介於 0 至 0.53% 之間。目前對於 AK 如何進展為 SCC 有激烈的爭論。一個模型假設低度 AK 逐步進展為高度 AK，最終侵犯表皮-真皮交界（經典進展途徑 classic pathway of progression）。然而，有證據顯示並非所有 SCC 都由高度 AK 發展而來，反而大多數侵襲性癌起源於 AK I 型。這些發現顯示，每個 AK 本身都具有進展為 SCC 的潛能，與組織學非典型性的分級無關，且基底樣 (basaloid) 非典型角質細胞的直接癌性侵襲轉化是疾病進展最常見的機轉（分化進展途徑 differentiated pathway of progression）。整體而言，估計所有 AK 中僅有 5% 至 10% 進展為侵襲性 SCC（見圖 110-7）。文獻中報告的 AK 進展為 SCC 的風險從低於 1% 至 20% 不等。SCC 形成的風險隨著病灶存在的持續時間、病灶總數（>5）以及個別病人特性（如受抑制的免疫狀態）而增加。相反地，超過 60% 的皮膚 SCC 被認為由既存的 AK 發展而來。數項組織病理學研究檢視侵襲性 SCC 標本，並判定相關或鄰接 AK 的百分比。在 60% 至 100% 的病例中，於 SCC 侵襲部分的周邊或內部偵測到惡性前 AK 樣區域。¹⁴⁻¹⁹ 病灶在進展前可能變得觸痛或疼痛並顯示發炎徵象，此時需要切片以排除 SCC 形成。
消退 (REGRESSION)
無需治療的自發性消解可能發生。在世代研究中辨識的單一 AK 病灶的年消退率一般介於 20% 至 30%，變異甚大，取決於危險因子的存在與維持。例如，限制陽光暴露與使用防曬乳可能促進消退。臉部與頭皮完整區域的消解率較低，估計為 0 至 7.2%。⁸ 已消退的病灶最終可能復發，復發率介於 15% 至 53%。⁸ 然而，常無法完全確定這些病灶是真正的局部復發，還是重新發生 (de novo)。AK 的存在指示長期日光損傷，並能辨識發展光化性皮膚病灶的高風險個體。因此，AK 有時被視為一種病灶來來去去的慢性皮膚病況。
治療 (TREATMENT)
無法根據臨床與組織學特徵可靠地預測哪些病灶將持續、消退或變為 SCC。因此，儘管轉化的風險相對較低且自發性消解率高，仍建議早期且後續持續的治療。此外，治療可協助減少脫屑、疼痛或搔癢等症狀，改善外觀，並最終改善病人的生活品質。存在著多種治療選擇，且不斷有更多藥物與程序被推出並獲監管機構核准。AK 的治療方式可大致分為病灶導向療法 (lesion-targeted therapies) 與區域導向療法 (field-targeted therapies)（表 110-2）。
病灶導向療法 (LESION-TARGETED THERAPIES)
大多數病灶導向療法為機械性破壞，例如冷凍手術、手術方法或剝脫性雷射。其他病灶導向方法包括以 5-fluorouracil（5-FU）加水楊酸 (salicylic acid) 進行藥物治療，以及病灶導向光動力治療（photodynamic therapy, PDT）。
冷凍手術 (Cryosurgery)： 液態氮冷凍手術是常用的破壞性程序，通常以噴霧裝置、棉棒或探針施行。冷凍程序導致細胞外與細胞內冰晶的形成。隨後解凍時，透過細胞脫水以及細胞膜與胞器的破裂，造成非典型角質細胞的破壞。冷凍手術易於施行、便宜，且能有效清除單一病灶。更多優點包括無需局部麻醉與簡單的術後照護。常見的短期併發症為程序相關的不適，包括疼痛與出血，並在許多情況下伴隨水疱的形成。其他缺點包括神經損傷的危險、因鄰近黑色素細胞破壞所造成的色素變化，以及疤痕形成。AK 冷凍手術的施行程序少有標準化，冷凍-解凍循環 (freeze–thaw cycles) 的持續時間、循環重複次數或冷凍持續時間各不相同。冷凍手術適合用於治療數量有限的臨床上可察覺或有症狀的病灶。
手術方法 (Surgical Approaches)： 手術方法一般具有取得標本以進行進一步組織病理學評估的優點。傳統手術
切除並非 AK 的常規程序。它可考慮用於需進一步組織學評估的臨床非典型病灶，或用以排除侵襲性 SCC。削切切除常用於單一增生性病灶。然而，若切片取得太淺，則削切切除後的病理評估可能有困難，難以判定病灶是侷限於表皮還是侵襲性。刮除術 (Curettage) 利用刮匙 (curette) 機械性刮除非典型角質細胞。它可作為單一技術，或與削切切除、電燒乾燥術 (electrodessication) 或冷凍手術合併使用。它適用於四肢上單一的增生性 AK，且在診間環境中技術上容易執行。然而，刮除術取得的標本品質通常較差，組織學評估可能模稜兩可。某些研究顯示手術療法的復發率低於其他破壞性治療。儘管如此，所有手術程序的缺點包括需要局部麻醉、可能延長的傷口癒合、感染、出血、色素異常、疤痕形成，以及相當差的美容結果。
雷射療法 (Laser Therapies)： 雷射裝置日益用於 AK 的治療。最多的經驗與證據是針對以二氧化碳（carbon dioxide, CO₂）雷射與鉺：釔鋁石榴石（erbium:yttrium aluminium garnet, Er:YAG）雷射進行的剝脫性換膚 (ablative resurfacing) 所累積的。兩種裝置皆以不同深度剝脫表皮，使受光化損傷較少的附屬器或病灶鄰近角質細胞得以再上皮化 (reepithelialization)。CO₂ 雷射的穿透深度高於 Er:YAG 雷射，在治療較厚與增生性病灶時可能更具優勢。不良事件包括色素減退 (hypopigmentation) 與萎縮性疤痕 (atrophic scarring)。雖然一系列研究中的病灶清除率令人鼓舞，但 AK 在雷射治療後可能復發。雷射換膚或許最好保留給經過特別訓練且有經驗的醫師使用，並用於較注重美容的病人。非剝脫性分段光熱療法 (nonablative fractional photothermolysis) 的療效目前尚不清楚，且缺乏設計良好的試驗。
病灶導向光動力治療 (Lesion-Directed Photodynamic Therapy)： PDT 日益用於治療單一 AK 病灶與區域癌化，並具有極佳的美容結果。它基於外用光敏化劑 (photosensitizing agent)，隨後暴露於特定波長的光。5-胺基乙醯丙酸（5-aminolevulinic acid, ALA）與甲基胺基乙醯丙酸（methyl aminolevulinate, MAL）是 AK 的 PDT 中使用的 2 種物質。它們被表皮吸收，並優先累積於非典型細胞中，在那裡進一步被處理為原卟啉 IX (protoporphyrin IX)。隨後暴露於特定波長光源會活化原卟啉 IX，導致光毒性反應並釋放活性氧物種 (reactive oxygen species)，最終透過壞死 (necrosis) 與凋亡造成標靶細胞的破壞。雖然 PDT 主要被視為區域療法（見「區域導向療法」一節），但 5-ALA 可用貼片 (patch) 施用於孤立病灶，以保留並保護健康皮膚。此種光敏化劑的標靶式施用可協助減少局部不良事件，
例如紅斑、結痂、水疱形成，且通常病人耐受性良好。貼片 PDT 的療效高，並產生極佳的美容結果。特別是在許多破壞性病灶導向方法中觀察到的色素減退，於此技術中並未見到。
區域導向療法 (FIELD-TARGETED THERAPIES)
區域導向方法不針對單一病灶，而是治療整個受光化損傷的區域（「區域 fields」）。若在一個區域內存在數個界線不清的 AK 病灶，或懷疑有亞臨床病灶且存在區域癌化，則此策略適用。區域療法可進一步分為外用與程序性 (procedural) 治療（見表 110-2）。
外用治療 (Topical Treatment)： 治療 AK 的外用藥物多種多樣，例如 diclofenac、5-FU、imiquimod 與 ingenol mebutate（表 110-3）。Diclofenac 是環氧合酶 (cyclooxygenase) 抑制劑，屬於非類固醇抗發炎藥 (nonsteroidal antiinflammatory drugs)。以 3% diclofenac 在 2.5% 玻尿酸凝膠中的外用治療，是用於多發性 AK 或區域癌化病人的廣泛使用且有效的治療選擇。²⁰ 它已被證明能預防新 AK 的出現，因為它也對亞臨床病灶有作用。²¹
Diclofenac 耐受性良好，但可能導致局部不良事件，例如紅斑、脫屑、灼熱
| 藥物 | 製劑 | 劑量／施用方式 |
|---|---|---|
| Diclofenac-Na | 3% gel | 每日兩次，連續 90 天 |
| 5-Fluorouracil (5-FU) | 0.5% cream | 每日一次，最多 4 週 |
| 1% cream | 每日兩次，2-6 週 | |
| 4% cream | 每日一次，4 週 | |
| 5% cream | 每日兩次，2-4 週 | |
| 2% solution | 每日兩次，2-4 週 | |
| 5% solution | 每日兩次，2-4 週 | |
| 5-FU 加水楊酸 (SA) | 0.5% (5-FU) 與 10% (SA) solution | 每日一次，最多 12 週 |
| Imiquimod | 5% cream | 每週三次，4 週 |
| 3.75% cream | 每日一次，2 週 | |
| 2.5% cream | 每日一次，2 週 | |
| Ingenol mebutate | 0.015% gel | 每日一次，連續 3 天 |
| 0.05% gel | 每日一次，連續 2 天 |
感、脫屑或搔癢。建議的 90 天每日兩次施用之治療持續時間相對較長。這可能對實用性與病人遵從性產生負面影響。²²
5-FU 是嘧啶類似物 (pyrimidine analog)，作為抗代謝物 (antimetabolite)，並透過抑制胸苷酸合成酶 (thymidylate synthetase) 而作為細胞抑制劑 (cytostatic drug)。以乳膏劑型而言，5-FU 是 AK 完善建立的外用治療選擇。5-FU 有眾多製劑，最常見為每日一次的 0.5% 乳膏或每日兩次的 5% 乳膏。兩者皆有效且安全性相似，但病人可能偏好 0.5% 製劑，因為它僅需每日施用一次。²³ 典型不良事件為施用部位的紅斑、糜爛與不適。治療持續時間通常為 2 至 4 週。另一種劑型是 0.5% 5-FU 與 10% 水楊酸的合併製劑。²⁴,²⁵ 它每日施用一次，最多 12 週，施用面積不大於 25 cm²。它可能比單獨使用 5-FU 更適合增生性病灶，因為水楊酸具有角質溶解 (keratolytic) 效應並改善 5-FU 的穿透。Imiquimod 是類鐸受體 7 (Toll-like receptor 7) 致效劑，活化先天性免疫細胞以產生干擾素-α 與其他細胞激素。外用 imiquimod 是 AK 的有效治療選擇，有 2.5%、3.75% 與 5% 乳膏。²⁶,²⁷ 施用頻率取決於使用的濃度。2.5% 與 3.75% 濃度的 imiquimod 通常每日施用一次，連續 14 天。5% 劑型在 4 週期間每週施用 3 次。不良事件通常侷限於施用部位，包括局部刺激、疼痛、搔癢與腫脹。在某些情況下，可能發生全身性事件，例如心血管疾患、肌痛 (myalgia)、關節痛 (arthralgia) 與類流感症狀。鑑於長期經驗與較佳的耐受性，3.75% imiquimod 常被優先選用於治療單一 AK 病灶以及區域導向治療。⁸ 在免疫抑制病人中，5% imiquimod 乳膏已被證明安全。Ingenol mebutate 是一種疏水性三萜酯 (hydrophobic triterpene ester)，萃取自植物 Euphorbia peplus 的汁液。它透過化學剝脫 (chemoablative) 與免疫刺激 (immunostimulatory) 特性對 AK 有效。²⁸,²⁹ Ingenol mebutate 有用於頭皮與臉部的 0.015% 凝膠，以及用於軀幹與四肢的 0.05% 凝膠。與其他 AK 外用治療相反，0.015% 與 0.05% ingenol mebutate 分別僅施用 3 天與連續 2 天。局部不良事件幾乎是必然發生的，包括刺激、搔癢與發炎變化，包括紅斑、水疱、水腫、糜爛、脫屑與結痂。所有這些反應出現得很早，且通常在 14 天內消退。³⁰ 然而，由於治療持續時間短且療效良好，ingenol mebutate 已被證明能提高病人的治療滿意度與生活品質。³¹
冷凍換膚 (Cryopeeling)： 此程序指的是將液態氮廣泛施用於整個有明顯與亞臨床 AK 的區域，而非僅施用於單一病灶。冷凍換膚相對容易施行，且被發現對增生性 AK 有效。相較於傳統冷凍手術，它可能有助於降低
復發率，但帶有較高的治療區域色素減退風險。
化學換膚 (Chemical Peelings)： 使用 Jessner 溶液與 35% 三氯醋酸 (trichloroacetic acid)、70% 甘醇酸 (glycolic acid) 或固態 CO₂ 的中深度化學換膚，對治療瀰漫性非增生性 AK 中等程度有效，尤其當此類換膚隨時間反覆進行時。它們在淺層乳頭真皮造成皮膚損傷，並誘導傷口反應，使非典型角質細胞剝脫並再上皮化。常見的副作用為刺痛、灼熱感、紅斑與脫屑。使用苯酚 (phenol) 或較高濃度三氯醋酸的深層化學換膚，在治療增生性 AK 或附屬器上皮非典型性的 AK 上更有效。然而，由於苯酚潛在的心臟與腎臟毒性，以及較高的疤痕、感染與色素減退風險，它們很少被使用。
磨皮術 (Dermabrasion)： 磨皮術（亦稱手術性皮膚刨削 surgical skin planing）是一種較舊的技術，現今很少用於 AK 治療。它基於在表皮層次淺層磨削表皮以物理性剝脫病灶。磨皮的裝置為動力或手持式的乾牆砂紙 (drywall sanding sheets) 或鑽石磨頭 (diamond fraises)。此程序疼痛，應在鎮靜或全身麻醉下進行。它可用於受光化損傷的禿髮頭皮或前額的區域療法。
區域導向光動力治療 (Field-Targeted Photodynamic Therapy)： 區域導向 PDT 通常以 5-ALA 乳膏或 MAL 奈米乳劑作為光敏化物質，併用可見光（即藍、綠或紅光）施行。隨機、安慰劑對照研究證明了 ALA-PDT 與 MAL-PDT 的療效。它們同等有效，病灶清除率介於 70% 至 90%。常見的不良事件是局部不適，從灼熱或刺痛到光源暴露期間難以忍受的疼痛。對 ALA 與 MAL 的過敏反應已有罕見報告。治療後 1 至 2 天，常觀察到局部紅斑、水腫、起水疱、無菌膿疱形成與結痂，作為光毒性反應的臨床對應。PDT 的美容結果極佳，並創造了「光回春 (photorejuvenation)」一詞。此效應的特徵為膠原蛋白重塑 (collagen remodeling) 以及細小皺紋、毛細血管擴張與小痣的減少。傳統 PDT 的一種替代方案是所謂的自然日光 PDT (natural daylight PDT)，使用短得多的 MAL/ALA 培養時間，並將受影響皮膚暴露於陽光而非人造可見光。在外用 MAL/ALA 後 30 分鐘內，建議病人在戶外停留 2 小時。自然日光 PDT 比傳統 PDT 明顯較不疼痛，而其他局部副作用相當。對於治療輕度至中度 AK，自然日光 PDT 的有效性在數個試驗中不劣於傳統 PDT。
個別治療的處置方法 (APPROACH TO INDIVIDUAL MANAGEMENT)
如上所述，有多種有效的病灶導向與區域治療可供選擇，以減輕 AK 的負擔。在選擇治療策略時，應考量個別病人的需求與期望、醫師的技術、各種治療的作用機轉及其副作用特性，以及藥物與程序的成本。為協助醫師選擇，已提出數項國家與國際性的 AK 處置指引。⁸,³²
預防 (PREVENTION)
初級預防 (primary prevention) 的措施主要基於避免 UV 暴露，因為它是 AK 發展的主要危險因子。教育與預防努力應針對所有病人，包括兒童與高風險族群，如器官移植受者或戶外工作者。盡量減少 UV 輻射是降低 AK 風險最有效的單一手段。由於完全避免陽光不切實際，次佳的預防措施是：避免暴露於正午強烈的陽光；持續塗抹並補擦廣譜防曬乳 (broad-spectrum sunscreens)；穿戴防 UV 衣物、帽子與太陽眼鏡；在適當處安裝防 UV 窗戶；並在必要時確保服用口服維生素 D 補充劑，以避免維生素 D 不足或缺乏。應避免日曬機 (tanning beds)。新生兒不應暴露於陽光。
防曬乳的使用 (USE OF SUNSCREENS)
眾多隨機研究顯示，使用防曬乳可降低 AK 的發生率與盛行率、減少 AK 病灶的數量，並提高其消退率。也有證據顯示防曬乳的使用能預防某些類型的皮膚癌，主要是 SCC。對於無法藉由防 UV 衣物或避免 UV 等物理措施防護的區域，應塗抹防 UVB 與 UVA 輻射、最低防曬係數 (sun protection factor) 為 30 的廣譜防曬乳。重要的是在外出前至少 20 分鐘以足量塗抹防曬乳，並每 2 至 3 小時補擦一次，尤其在大量流汗或游泳時。
化學預防 (CHEMOPREVENTION)
某些藥物或飲食介入可預防或延遲高風險族群 AK 的發展。有限的證據顯示遵循低脂飲食可能降低 AK 與非黑色素瘤皮膚癌的發生率。維生素 A、硒 (selenium) 與類胡蘿蔔素 (carotenes) 等營養補充劑，目前不建議用於預防。外用 imiquimod 也已安全地用於器官移植受者，以預防皮膚 SCC 的發展。
類視色素 (Retinoids)： 外用類視色素是否對 AK 的預防有效仍有爭議，因為預防試驗產生了不一致的結果。與外用類視色素的爭議不同，有強烈證據支持使用全身性類視色素來預防非黑色素瘤皮膚癌與 AK，尤其在高風險族群，例如器官移植受者、著色性乾皮症病人與其他長期免疫抑制病人。³³ 然而，全身性類視色素僅在服用期間有效。它們的使用也受限於頻繁發生的全身性毒性，包括高膽固醇血症 (hypercholesterolemia)、高三酸甘油酯血症 (hypertriglyceridemia)、黏膜皮膚乾燥 (mucocutaneous xerosis)、肌肉骨骼異常與肝功能改變。因此，在考慮使用全身性類視色素作為化學預防時，必須權衡風險與益處。
菸鹼醯胺 (Nicotinamide)： 在近期一項第 III 期試驗中，口服菸鹼醯胺（維生素 B3）被報告可安全且有效地降低高風險病人新發非黑色素瘤皮膚癌與 AK 的比率。具體而言，與安慰劑相比，每日服用 500 mg 菸鹼醯胺兩次、持續 12 個月的病人，AK 的數量減少了 13%。³⁴ 然而，治療一旦停止，這些有益效應即消失。此外，目前尚不清楚菸鹼醯胺是否與感染性不良事件的風險增加相關。
波文氏病 (BOWEN DISEASE)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 波文氏病（Bowen disease, BD）是原位鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma, SCC in situ）。
■ 它在高達 5% 的病例中可進展為波文癌 (Bowen carcinoma，即侵襲性 SCC)。
■ 病因因子包括 UV 輻射、砷 (arsenic)、先前的補骨脂素併 UVA 輻射治療（psoralen and UVA radiation）、免疫抑制、游離輻射暴露，以及人類乳突病毒感染。
■ 臨床變異型為色素性、間擦部位 (intertriginous)、甲周 (periungual) 與甲下 (subungual) BD。
■ 組織病理學特徵包括表皮全層非典型性，伴隨大型圓形細胞，以及可能的附屬器侵犯。
■ 治療選擇包括手術、外用與剝脫性介入。
■ 手術治療方法包括切除與 Mohs 顯微手術 (Mohs micrographic surgery)，可進行組織病理學評估以排除侵襲性 SCC。
■ 外用治療可用於難以用其他方法治療的區域。
波文氏病（Bowen disease, BD）是一種獨特類型的原位 SCC，最初於 1912 年由波士頓皮膚科醫師 John T. Bowen 描述。它可影響皮膚與黏膜，並有進展為波文癌（即侵襲性 SCC）的潛能。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
美國 BD 的確切發生率不明。在夏威夷估計發生率為每 10 萬人中 142 例。BD 通常發生於成人，且典型見於 60 歲以上的個體。它影響兩性，男性占多數。³⁵ BD 主要影響陽光暴露區域，例如頭頸部以及上下肢。男性較易在禿髮頭皮、耳朵與前軀幹有 BD。相對地，女性常在臉頰與小腿有 BD。免疫功能低下 (Immunocompromised) 的病人較易在較年輕時發展 BD。它也較常影響軀幹、四肢與頸部，且與免疫功能正常 (immunocompetent) 病人相比復發率較高。³⁵
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
BD 病灶生長緩慢，可能伴隨搔癢，但通常無症狀。病灶典型表現為紅斑性斑塊，邊緣不規則、界線清楚。表面可能脫屑、結痂或角化過度（圖 110-9A）。隨著時間，病灶可能擴大並達數公分。扁平斑塊可能轉變為結節狀或疣狀形式。BD 通常呈粉紅或紅色，而結痂或角化過度的病灶可能呈灰色或棕色。在極少數病例中，病灶為色素性。BD 病灶通常為單發，但在高達 20% 的個體中可能多發。好發部位包括陽光暴露區域，如頭頸部與小腿，但身體任何部位皆可能受影響。BD 有少數臨床變異型。在甲周區域，BD 可能在甲緣 (cuticular margin) 周圍表現為紅斑性、脫屑、薄的斑塊，或表現為疣狀斑塊。它可能導致指甲變色、甲剝離 (onycholysis) 或甲板破壞（見圖 110-9B）。在間擦部位，BD 可表現為滲液、
紅斑性或色素性的斑片或斑塊。黏膜表面的 BD 可能表現為疣狀或息肉狀丘疹與斑塊、紅斑增生 (erythroplakia)，或天鵝絨狀紅斑性斑塊。這些變異型分別在口腔癌前病灶（見「口腔潛在惡性疾患 Potentially Malignant Disorders of the Oral Cavity」一節）與下肛門生殖道（見「下肛門生殖道癌前病灶 Precancerous Lesions of the Lower Anogenital Tract」一節）的章節中討論。
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
BD 發展最重要的病因因子包括長期顯著的 UV 暴露病史與 HPV 感染。BD 已被描述在接受補骨脂素併 UVA 治療的病人中發生頻率增加。相反地，它很少見於色素較深的個體。在高達 30% 的生殖器外 BD 病灶中發現帶有 HPV DNA。在 BD 病灶中已偵測到數種 HPV 亞型，例如 HPV 第 16、18、31、34、35、54、58、61、62 與 73 型。³⁶ 高風險 HPV 亞型（如 HPV 16）感染可能是同時患有肛門與生殖器病灶的病人在指肛 (anodigital) 感染後，手部或手指上 BD 病灶的成因。然而，與 HPV 相關的 BD 病灶在避光部位的盛行率高於陽光暴露的身體區域。³⁷ 器官移植受者、HIV 病人與其他長期免疫抑制的病人發展 BD 的風險較高。其他病因因子包括砷暴露與游離輻射。
診斷 (DIAGNOSIS)
緩慢生長、大多無症狀、對外用皮質類固醇治療仍維持抗性的病灶之典型病史，併同臨床表現，高度懷疑為 BD。然而，最終診斷需要切片與組織學檢查。在組織學層面上，BD 病灶呈現表皮全層非典型性，伴隨分層表皮架構的喪失，且與周圍的生理結構界線清楚（見圖 110-9C）。異常有絲分裂、棘層增厚 (acanthosis) 與角化過度是進一步的特徵。朝向表皮上層，通常存在不全角化。細胞學非典型性的程度可能不一。典型者為過度染色、多形性與增大的細胞核。細胞顯示淡染與嗜伊紅性 (eosinophilic) 細胞質。角質細胞內可能存在空泡 (vacuoles)。非典型細胞可見於整個表皮厚度中，並伴隨有絲分裂象與凋亡細胞。附屬器結構的表皮內部分，例如毛囊皮脂腺單位 (pilosebaceous units)，也可能受影響。¹⁴
由於基底膜維持完整，非典型性不影響表皮下結構。上部真皮通常被眾多發炎細胞浸潤，包括淋巴球、漿細胞與組織球 (histiocytes)。可區分出數種組織病理學亞型，例如乾癬樣 (psoriasiform)、萎縮性 (atrophic)、棘層鬆解型 (acantholytic) 與表皮鬆解型 (epidermolytic) BD。乾癬樣 BD 顯示不全角化與明顯的棘層增厚，伴隨寬大、有時融合的表皮腳 (rete ridges)。萎縮性 BD 的特徵為表皮變薄。棘層鬆解型 BD 顯示表皮中的棘層鬆解 (acantholysis)。表皮鬆解型 BD 存在偶發性表皮鬆解性角化過度 (epidermolytic hyperkeratosis) 的變化。也可見到 Borst-Jadassohn 表皮內上皮瘤 (intraepidermal epithelioma of Borst-Jadassohn) 的現象——即非典型細胞在表皮內形成巢狀結構，或所謂的佩吉特樣 (pagetoid) BD。此外，還有疣狀-角化過度 (verrucous-hyperkeratotic) 與乳頭瘤狀 (papillomatous) 變異型已被描述。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
臨床上與組織學上，BD 可能難以與其他皮膚病區分（表 110-4 與 110-5）。
■ 紅斑性波文氏病
■ 淺表性基底細胞癌 (Superficial basal cell carcinoma)
■ 皮膚炎、濕疹 (Dermatitis, eczema)
■ 乾癬 (Psoriasis)
■ 脂漏性皮膚炎 (Seborrheic dermatitis)
■ 扁平苔癬 (Lichen planus)
■ 良性苔癬樣角化病 (Benign lichenoid keratosis)
■ 受刺激或發炎的脂漏性角化病 (Irritated or inflamed seborrheic keratosis)
■ 光化性角化病 (Actinic keratosis)
■ 鱗狀細胞癌 (Squamous cell carcinoma)
■ 無色素性黑色素瘤 (Amelanotic melanoma)
■ 增生性波文氏病 (Hyperkeratotic Bowen disease)
■ 尋常疣 (Verruca vulgaris)
■ 脂漏性角化病 (Seborrheic keratosis)
■ 盤狀紅斑性狼瘡 (Discoid lupus erythematosus)
■ 增生性扁平苔癬 (Hypertrophic lichen planus)
■ 鱗狀細胞癌 (Squamous cell carcinoma)
■ 色素性波文氏病 (Pigmented Bowen disease)
■ 黑色素瘤 (Melanoma)
■ 波文樣丘疹病 (Bowenoid papulosis)
■ 間擦部位波文氏病 (Intertriginous Bowen disease)
■ 反向乾癬 (Inverse psoriasis)
■ 脂漏性皮膚炎 (Seborrheic dermatitis)
■ 念珠菌病 (Candidiasis)
■ 佩吉特病 (Paget disease)
■ Hailey-Hailey 病 (Hailey-Hailey disease)
■ 甲下或甲周波文氏病 (Subungual or periungual Bowen disease)
■ 甲營養不良 (Nail dystrophy)
■ 甲癬 (Onychomycosis)
■ 鱗狀細胞癌 (Squamous cell carcinoma)
■ 無色素性黑色素瘤 (Amelanotic melanoma)
■ 佩吉特病 (Paget disease)
■ 佩吉特樣原位黑色素瘤 (Pagetoid melanoma in situ)
■ 表皮內小汗腺癌 (Intraepidermal eccrine carcinoma)
■ 表皮內梅克爾細胞癌 (Intraepidermal Merkel cell carcinoma)
■ 表皮內皮脂腺癌 (Intraepidermal sebaceous carcinoma)
■ 波文樣丘疹病 (Bowenoid papulosis)
■ 單純性汗孔棘皮瘤 (Hidroacanthoma simplex)
■ 疣中鬼臼樹脂誘導的變化 (Podophyllin-induced changes in a wart)
臨床鑑別診斷 (CLINICAL DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
淺表性基底細胞癌可能類似 BD，但可藉由其隆起、細微且半透明的邊緣加以區分。乾癬、異位性皮膚炎或扁平苔癬的斑片通常伴隨搔癢，並位於其好發部位且伴隨其他病灶。此外，它們通常對外用皮質類固醇治療有反應。BD 的角化過度或疣狀病灶可能被誤認為病毒疣、脂漏性角化病與 SCC。對於色素性與非色素性 BD 病灶，重要的是分別考慮黑色素瘤與無色素性黑色素瘤作為鑑別診斷。由於它們組織學影像非常相似，臨床情境對於區分 BD 與性傳播的波文樣丘疹病 (bowenoid papulosis) 至關重要。
組織病理學鑑別診斷 (HISTOPATHOLOGIC DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
BD 可能與（乳房外）佩吉特病（[extramammary] Paget disease）混淆。兩種疾病皆顯示具有多形性、過度染色細胞核、透明細胞質與有絲分裂象的非典型細胞。然而 BD 影響表皮全層，而佩吉特細胞 (Paget cells) 典型形成巢狀或腺體狀模式，具有中央管腔 (central lumen)，且最豐富於基底層。免疫組織化學對診斷至關重要，因為佩吉特細胞對癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen)、黏蛋白 (mucin)、阿爾辛藍 (Alcian blue)、醛品紅 (aldehyde fuchsin) 與過碘酸-希夫 (periodic acid-Schiff) 染色呈陽性，且具抗澱粉酶 (diastase resistant) 性。此外，與 BD 不同，佩吉特病過度表現低分子量細胞角蛋白 (low-weight cytokeratins)，例如細胞角蛋白 7 (cytokeratin 7) 與大囊腫病液體蛋白 15（gross cystic disease fluid protein 15, GCDFP-15）。³⁸,³⁹
與 BD 類似，AK III 型（波文樣 AK bowenoid AK）顯示整個表皮厚度的細胞非典型性。與 BD 不同，它們沒有清楚的邊界，而是顯示瀰漫性過渡到周圍表皮中。此外，有絲分裂象較不明顯。最後，光蛋白聚醣 (lumican，一種小型富含白胺酸的蛋白聚醣) 在大多數 BD 病灶中表現，但在 AK 中不表現。⁴⁰
在單純性汗孔棘皮瘤 (hidroacanthoma simplex) 中，也觀察到 Lumican 染色，但無法見到非典型有絲分裂。¹⁵
佩吉特樣原位黑色素瘤 (Pagetoid melanoma in situ) 有時在組織病理學上難以與 BD 區分。在 BD 中，非典型角質細胞之間應可辨識出細胞間的橋粒橋 (desmosomal bridges)。此外，
黑色素細胞特異性免疫過氧化酶染色 (melanocyte-specific immunoperoxidase staining) 在黑色素瘤細胞中呈陽性結果，但在 BD 與佩吉特病細胞中呈陰性結果。其他罕見的佩吉特樣腫瘤通常可被辨識，但粗心者可能做出錯誤診斷。波文樣丘疹病可能缺乏 BD 中存在的表皮全層非典型性，但臨床情境至關重要。外用於皮膚病灶的鬼臼樹脂 (Podophyllin) 誘導中期阻滯 (metaphase arrest)，導致奇異的角質細胞形成、架構紊亂、空泡化，有時形成可能被誤認為 BD 的假上皮瘤樣增生 (pseudoepitheliomatous hyperplasia) 模式。這些變化通常在數天至一週後消退。
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
一般而言，BD 的復發罕見，估計在充分治療後 5 年內約為 6%。BD 持續存在於毛囊深部主要造成復發的理論未獲證實。¹⁴ 事實上，復發性 BD 可能更可能由亞臨床側向擴散 (subclinical lateral spread) 所致，因為以較窄側緣切除與較高的復發風險相關。¹⁶
未治療的 BD 進展為侵襲性癌的整體風險估計約為 5%。免疫功能低下的個體，例如器官移植受者，特別有復發、多發性 BD 病灶與轉化為侵襲性 SCC 的風險。⁷,³⁵
一旦發生 BD，後續發展非黑色素瘤皮膚癌的風險特別較高。然而，並無證據顯示 BD 與內臟惡性腫瘤的較高風險相關。一個例外是與先前砷暴露相關的 BD 病例，此時可能發生內臟惡性腫瘤。此外，女性侵犯外陰區域與男性侵犯肛周區域的 BD，可能與子宮、子宮頸、陰道與肛門癌的風險增加相關，最可能是 HPV 感染的結果。³⁶
治療 (TREATMENT)
BD 有各種治療方法。此類療法可分為 3 大類：手術或破壞性療法、外用療法與放射治療（表 110-6）。關於療效與安全性的證據受到強烈限制，且大多侷限於 PDT。¹⁷ 然而，這並不必然意味著其他治療缺乏療效。選擇哪種治療最佳，而是取決於數個個別面向，例如可及性、病人或臨床醫師偏好、受影響的身體區域，以及治療成本。手術與破壞性療法包括切除、Mohs 顯微手術、刮除術併或不併電燒術 (electrosurgery)、以三氯醋酸進行化學剝脫，以及冷凍手術。這些
| 優點 | 缺點 |
|---|---|
| 手術與破壞性療法 | |
| ■ 切除 (Excision) | |
| ■ 組織病理學評估（冷凍手術除外） | ■ 手術相關併發症 |
| ■ Mohs 顯微手術 | ■ 疤痕形成 |
| ■ 刮除術併或不併電燒術 | |
| ■ 治療持續時間短 | ■ 冷凍手術：色素減退、水疱形成 |
| ■ 冷凍手術 | |
| 外用療法 | |
| ■ 5-Fluorouracil | |
| ■ 由病人自行施用 | ■ 治療持續時間長 |
| ■ 美容結果 | ■ 局部不良事件（如紅斑、水腫、糜爛） |
| ■ 無需局部麻醉 | ■ 對眼睛有毒性 |
| 非手術剝脫性療法 | |
| ■ 光動力治療 (PDT) | ■ 局部不良事件 |
| ■ 美容結果 (PDT) | ■ 色素異常 |
| ■ 雷射剝脫 (Laser ablation) | ■ 慢性放射性皮膚炎 (Chronic radiation dermatitis) |
| ■ 化學剝脫（三氯醋酸） | |
| ■ 放射治療 |
介入廣泛可得且相對便宜，且手術方法可進行組織病理學評估。它們簡單、迅速，且適合位於容易接近身體區域的小型 BD 病灶。特別是對於侵犯甲周區域的 BD，常使用局部切除或 Mohs 顯微手術。最受偏好的外用療法為 5-FU 與 5% imiquimod 乳膏，但其他藥物（如 ingenol mebutate）也已被嘗試。¹⁸ 如同手術介入，它們有效且廣泛可得，因此適合門診環境。此外，它們可用於拒絕手術、有顯著共病或癒合能力受損的個體。非手術剝脫性療法包括 PDT、雷射剝脫與放射治療。有良好證據支持使用 MAL 與 ALA 的 PDT。PDT 的一大優點是極佳的美容結果。已有使用 PDT、CO₂ 雷射、手術、5% imiquimod 乳膏與放射的合併療法被描述。¹⁹,⁴¹,⁴² 若先前的非手術療法失敗，BD 需進行手術介入以排除侵襲性與大表面積的侵犯。
病毒相關上皮性癌前病灶 (VIRAL-ASSOCIATED EPITHELIAL PRECANCEROUS LESIONS)
有人提出某些上皮性癌前病灶與 HPV 感染相關。HPV 是
| 癌前病灶 | 相關的人類乳突病毒類型ᵃ |
|---|---|
| 波文樣丘疹病 (BP) | 16、18、31-35、39、42、48、51-54 |
| 疣狀表皮發育不良 (EV) | 2、3、5、8、9、12、14、15、17、19、25、26、38、47、50 |
| 肛門與肛周上皮內病灶 (AIN, PaIN) | 16、18、31、33 |
| 外陰上皮內病灶 (VIN) | 16、18、31、33 |
| 陰莖上皮內病灶 (PIN) | 16、18、31、33 |
| 指／甲周波文氏病 | 16 |
ᵃ最常見的關聯以粗體標示。
屬於乳突病毒科 (Papillomaviridae family) 的雙股 DNA 病毒。迄今已辨識出超過 100 種不同類型。根據其致癌潛能，可區分高風險類型與低風險類型。它們可進一步根據組織嗜性 (tissue tropism) 細分為皮膚與黏膜兩類。第 167 章更詳細地討論 HPV 感染與 HPV 相關疾病。此處回顧波文樣丘疹病（bowenoid papulosis, BP）、疣狀表皮發育不良（epidermodysplasia verruciformis, EV）以及下肛門生殖道癌前病灶（肛門上皮內贅瘤 [anal intraepithelial neoplasia, AIN]、肛周上皮內贅瘤 [perianal intraepithelial neoplasia, PaIN]、VIN、陰莖上皮內贅瘤 [penile intraepithelial neoplasia, PIN]）（表 110-7）。
波文樣丘疹病 (BOWENOID PAPULOSIS)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 同義詞：生殖器波文樣丘疹病 (Bowenoid papulosis [BP] of the genitalia)、伴隨原位癌變化的色素性陰莖丘疹 (pigmented penile papules with carcinoma in situ changes)、生殖器角質細胞發育不良 (genital keratinocytic dysplasia)、與人類乳突病毒（human papillomavirus, HPV）感染相關的陰莖原位癌 (penile carcinoma in situ)。
■ BP 是一種由高風險 HPV 感染（最常為第 16、18 與 33 型）引起的生殖器癌前病況。
■ BP 最常影響年輕至中年男性。
■ BP 典型表現為陰莖或外陰上的多發性紅色至棕色扁平丘疹。
■ BP 很少轉化為波文氏病或侵襲性鱗狀細胞癌。
■ 治療選擇包括外用 imiquimod、刮除術、切除與雷射汽化 (laser vaporization)。
■ 疫苗接種可能有助於降低年輕成人中 BP 的盛行率。
組織病理學上類似原位 SCC 的生殖器病灶，最早由 Lloyd 於 1970 年描述為腹股溝的多中心色素性 BD (multicentric pigmented BD of the groin)。1977 年，Kopf 與 Bart 描述了陰莖的多發性波文樣丘疹，其後被稱為 BP。其與高風險 HPV（最常為 HPV 第 16 與 18 型）的關聯，遲至後來才被發現。至今，已有許多其他黏膜型 HPV 與此病況相關，包括第 31 至 35、39、42、48 與 51 至 54 型。BP 典型表現為多發性扁平疣狀丘疹與斑塊，呈紅色至棕色（圖 110-10）。它最常見於年輕至中年、性活躍的個體，以男性占多數。病灶多發、色素性，並典型位於男性的龜頭 (glans penis)、包皮 (prepuce) 與陰莖體 (penis shaft)，以及女性的小陰唇與大陰唇周圍。依性行為方式而定，病灶可能見於會陰與肛門區域。其他部位（如口腔、頸部與甲周區域）的侵犯則少見。BP 病灶可能與生殖器疣 (genital warts)、扁平苔癬、尖形濕疣 (condylomata acuminata)、紅斑增生 (erythroplasia)、傳染性軟疣 (molluscum contagiosum) 與脂漏性角化病混淆。病灶的多發性是 BP 相較於 BD 的一個重要區別特徵。病人常報告病史中有尖形濕疣。組織病理學上，BP 的特徵為存在原位 SCC 樣的變化。表皮通常增生，並顯示棘層增厚、過度正角化與局部不全角化。角質細胞顯示細胞非典型性與紊亂成熟的徵象。常見角化不良 (dyskeratotic) 與固縮 (pyknotic) 的角質細胞，伴隨散在的有絲分裂象。透過對病灶材料進行聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction)，可達成 HPV 感染與高風險類型的鑑定。BP 被認為是生殖器疣與原位 SCC 之間的過渡狀態。它有多變但大多良性的臨床病程，從自發性消退、病灶持續，到罕見的
轉化為 BD 與侵襲性 SCC。估計惡性轉化的風險相當低，介於低於 1% 至 2.6% 之間。BP 高度傳染，BP 病人及其性伴侶應定期追蹤與檢查，因為發展 SCC 或子宮頸或外陰贅瘤的風險增加。持續性疾病的病人可能應接受免疫狀態改變的檢測。儘管惡性轉化風險低，仍建議治療 BP。它通常對局部療法反應良好，但復發很常見。治療選擇包括局部破壞性措施，例如刮除術併或不併電燒術、CO₂ 雷射、釹：YAG 雷射 (neodymium:YAG laser)、冷凍手術與切除。外用維 A 酸 (tretinoin)、外用 5-FU 與外用西多福韋 (cidofovir) 已被用於軼事性報告的病例，結果不一。Imiquimod 5% 乳膏每週 3 次、最多 12 週，在數項研究中顯示高病灶清除率，是臨床實務中有效的治療選擇。此外，PDT 在治療 BP 上的療效也已被證明。針對第 6、11、16 與 18 型的 HPV 特異性疫苗接種，是否有助於降低經常被鑑定出 HPV 16 與 18 型的 BP 之盛行率與發生率，目前仍在研究中。
疣狀表皮發育不良 (EPIDERMODYSPLASIA VERRUCIFORMIS)
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■ 疣狀表皮發育不良（epidermodysplasia verruciformis, EV）是一種遺傳性皮膚病況，對人類乳突病毒（human papillomavirus, HPV）感染（最常為 HPV 第 5 與 8 型）有高度的局部易感性。
■ EV 可能發生散發性 (sporadic) 與家族性 (familial) 病例。
■ EVER1 與 EVER2 基因的功能喪失突變與 EV 相關。
■ 臨床表現為兒童期廣泛、扁平、疣狀的丘疹與斑塊，或色素減退的脫屑斑片。
■ EV 病人在疾病後續病程中發展光化性角化病、波文氏病或侵襲性鱗狀細胞癌的風險很高。
■ 晚發型 EV (Late-onset EV) 可能發生於細胞性免疫缺陷的病人（HIV、器官移植受者）。
■ 建議避免陽光、防曬措施、定期皮膚科追蹤，以及對家庭成員進行此疾病的篩檢。
EV 是一種罕見的遺傳性皮膚病況，特徵為對某些類型的 HPV（尤其是第 5 與 8 型，稱為
EV-HPV）感染的高度易感性。除了宿主遺傳背景與 HPV 感染外，UV 暴露與免疫抑制也促成此疾病的致病機轉。⁴³
EV 的確切盛行率不明。文獻中已報告散發性與家族性 EV 病例。它可能以體染色體隱性 (autosomal recessive) 或 X 染色體隱性 (X-chromosomal recessive) 方式遺傳，有 2 個基因座：EV1（位於第 17q25.3 號染色體）與 EV2（位於第 2p21-24 號染色體）。已在 EV1 基因座內鑑定出 TMC6（EVER1）與 TMC8（EVER2）基因。⁴⁴,⁴⁵ 雖然這兩個基因的功能喪失突變都與 EV 相關，但約 25% 的所有病人在任一基因中皆未顯示突變。EVER 基因屬於跨膜樣通道蛋白家族 (transmembrane-like channel protein family)，被認為參與內質網 (endoplasmic reticulum) 的鋅恆定 (zinc homeostasis) 以及角質細胞核內的轉錄調節。缺乏 EVER1 或 EVER2 的細胞無法阻止某些 HPV 類型（主要為 beta-HPV）的複製。因此，EV 病人對 HPV 感染發展出選擇性免疫缺陷 (selective immunodeficiency)。最常見的是在 EV 中發現 HPV 5 與 HPV 8，但也曾報告 HPV 第 9、12、14、15、17、19、25、36、38、47 與 50 型。EV 病人在生命早期即發展皮膚病灶，因為 HPV 感染典型發生於嬰兒期。皮膚表現包括 2 種不同的型態。第一，可見眾多薄、粉紅、平頂的丘疹與斑塊，類似扁平疣 (verrucae planae)。因此，這些丘疹有時被稱為 EV-扁平疣 (EV-plane warts)。這些疣的好發部位為膝蓋、手肘與軀幹。第二，病人可表現為廣泛的脫屑、紅斑或色素減退的斑點與扁平丘疹，外觀類似汗斑 (tinea versicolor)（圖 110-11）。黏膜通常不受影響。組織病理學上，EV-扁平疣與非 EV 相關的扁平疣共有相同的特徵。角化不良與固縮在 EV 中更常被觀察到。然而，診斷是基於臨床影像、組織病理學發現，加上病毒與基因檢測的綜合判斷而做出。EV 的臨床病程尚未完全清楚且多變。估計超過 60% 受
EV 影響的病人在疣狀病灶中發展皮膚惡性腫瘤，最常發生於生命的第四至第五個十年，且通常在皮膚的陽光暴露或肢端 (acral) 區域。病人可能發展 AK、BD 與侵襲性 SCC。某些免疫缺陷的病人，例如器官移植受者與 HIV 陽性病人，可能有晚發型 EV（稱為後天性 EV acquired EV）。因此，懷疑患有 EV 的較年長病人也應檢測 HIV 與其他細胞媒介免疫 (cell-mediated immunity) 受損的病況。EV 病灶並無特異性或成功的治療存在。外用 5% imiquimod 乳膏與類視色素已達成不一的結果。EV 病人應接受定期且徹底的追蹤，以盡早偵測癌前與侵襲性病灶。應避免 UV 輻射，因為它增加惡性轉化的風險。單一 EV-扁平疣可用切除、刮除術、冷凍手術或剝脫性雷射成功治療。
下肛門生殖道癌前病灶 (PRECANCEROUS LESIONS OF THE LOWER ANOGENITAL TRACT)
肛門上皮內贅瘤 (ANAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA)
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■ 同義詞：肛門鱗狀上皮內贅瘤 (anal squamous intraepithelial neoplasia) 或肛門發育不良 (anal dysplasia)。
■ 肛門上皮內贅瘤（anal intraepithelial neoplasia, AIN）與高度人類乳突病毒（human papillomavirus, HPV）類型相關，最常為第 16、18、31 與 33 型。
■ AIN 顯示與子宮頸上皮內贅瘤 (cervical intraepithelial neoplasia) 的生物學與臨床類比性。
■ AIN 的主要危險因子為 HPV 感染、高風險性行為（肛交 anal intercourse）、伴隨低 CD4+ T 細胞濃度的 HIV 感染、吸菸、免疫抑制、生殖器疣病史，以及女性的子宮頸癌病史。
■ AIN 常局限於肛門鱗狀上皮與直腸柱狀上皮的過渡帶 (transitional zone)，該處對 HPV 感染高度易感（齒狀線 dentate line）。
■ AIN 通常無症狀，但偶爾可能引起局部症狀，例如搔癢、疼痛、出血、裏急後重 (tenesmus) 或直腸分泌物。
■ AIN 的診斷透過肛門細胞學 (anal cytology)、高解析度肛門鏡檢查 (high-resolution anoscopy)，以及切片標本的組織病理學檢查而做出。
■ AIN 1 是低度鱗狀上皮內病灶（low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL），進展為肛門癌的風險低。
■ AIN 2 與 AIN 3 是肛門鱗狀細胞癌的前驅高度鱗狀上皮內病灶（high-grade squamous intraepithelial lesions, HSILs），組織病理學上分別呈現中度與重度發育不良。
■ 目前仍在爭論是否應對高風險族群進行 AIN 篩檢。
■ 針對 HPV 第 6、11、16 與 18 型的四價疫苗 (quadruple vaccine) HPV 疫苗接種可能降低 AIN 的發生率。
■ HSIL（AIN 2 或 AIN 3）的病人應接受治療；對 LSIL（AIN 1）治療為選擇性。
■ 治療選擇包括外用三氯醋酸、紅外線凝固 (infrared coagulation)、5-FU、肛內 imiquimod 或電燒術 (electrocauterization)。
肛周上皮內贅瘤 (PERIANAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA)
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■ 同義詞：生殖器波文氏病（genital Bowen disease, GBD）。
■ 肛周上皮內贅瘤（perianal intraepithelial neoplasia, PaIN）比肛門上皮內贅瘤較不易與人類乳突病毒相關。
■ 僅有 5% 的 PaIN 病人可能進展為侵襲性鱗狀細胞癌。
■ PaIN 可能表現為各種臨床模式，包括界線清楚的紅斑性或不同程度色素性斑塊。
■ 皮膚科醫師在高風險病人中扮演角色，透過檢查肛周皮膚並臨床診斷 PaIN。
■ PaIN 的治療選擇包括廣泛局部切除、Mohs 顯微手術，以及各種外用藥物。
外陰上皮內贅瘤 (VULVAR INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA)
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■ 外陰上皮內贅瘤（vulvar intraepithelial neoplasia, VIN）一詞應限用於外陰的高度癌前病灶（前稱 VIN 2 與 VIN 3），可能進展為外陰鱗狀細胞癌。
■ VIN 第 1 級（前稱 VIN 1）類似外陰尖形濕疣 (vulvar condyloma acuminatum)，致癌潛能低，在國際外陰疾病研究學會（International Society for the Study of Vulvar Diseases, ISSVD）外陰腫瘤學小組委員會的命名中不被視為 VIN。
■ VIN 主要是年輕、性活躍女性的疾病（占所有病例的 75%），發生率與盛行率不斷上升。
■ 可區分三類 VIN：(a) 一般型 (usual type)、(b) 分化（單純）型 (differentiated [simplex] type)，以及 (c) 未分類型 (unclassified type)。
■ VIN 一般型與高風險人類乳突病毒（HPV，第 16、18、31 型）相關，發生於較年輕的停經前女性，並表現為多病灶 (multifocal) 與多中心 (multicentric) 病灶；在高達 50% 的病例中可發現與子宮頸上皮內贅瘤的關聯。
■ VIN 分化型較一般型少見，且通常不與 HPV 相關；它影響停經後女性，呈單病灶 (unifocal) 表現，並與硬化性苔癬 (lichen sclerosus) 有顯著關聯。
■ VIN（一般型）的危險因子為吸菸、性濫交、HPV 感染與免疫抑制。
■ VIN 的臨床表現範圍從紅色斑片到灰白色斑塊與疣狀疣樣丘疹。
■ VIN 的鑑別診斷包括硬化性苔癬、扁平苔癬、尖形濕疣，以及其他外陰贅瘤（如 SCC 與黑色素瘤）。
■ VIN 在許多病例中無症狀，但可能引起外陰痛 (vulvodynia)、外陰疼痛與灼熱感、排尿困難 (dysuria) 或搔癢。
■ VIN 的診斷透過理學檢查、切片，以及選擇性的陰道鏡檢查 (colposcopy) 而做出。
■ 治療方式包括對單一病灶的手術切除與剝脫性雷射治療，而外用 5-FU 或 imiquimod 治療則更適合多中心 VIN。
■ VIN 的診斷必須轉診至婦科醫師，以尋找同時存在的陰道與子宮頸上皮內贅瘤。
■ 四價 HPV 疫苗接種（HPV 第 6、11、16、18 型）可能降低年輕女性 VIN 一般型的風險。
陰莖上皮內贅瘤 (PENILE INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA)
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■ 陰莖上皮內贅瘤（penile intraepithelial neoplasia, PIN）是男性生殖器至陰莖鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）前驅病灶的統稱。
■ PIN 的兩種臨床變異型為生殖器波文氏病（genital Bowen disease, GBD）與凱拉增殖性紅斑（erythroplasia of Queyrat, EQ）（圖 110-12）。
■ PIN 與陰莖 SCC 主要影響較年長、未割包皮 (uncircumcised) 的男性。
■ PIN 的危險因子為不良的生殖器衛生、包皮垢 (smegma) 滯留、包莖 (phimosis)、陰莖慢性發炎與感染性病況、硬化性苔癬、扁平苔癬、免疫抑制（HIV 感染、器官移植受者）、吸菸，以及先前的補骨脂素併紫外線 A 或紫外線暴露。
■ 約 40% 至 45% 的 PIN 病例與 HPV 相關，主要為高風險類型，例如第 16、18、31 與 33 型；低風險的第 6 與 11 型可能存在於低度 PIN 中。
■ 與 HPV 感染相關的 PIN 據推測更具侵襲性，可能發展為陰莖 SCC 的疣狀 (warty) 與基底樣 (basaloid) 亞型。
■ 無 HPV 感染的 PIN 在型態上與陰莖 SCC 的一般型或分化型相關。
■ EQ 是 PIN 的常見類型，通常與 HPV 8 與 HPV 16 感染相關；它表現為陰莖黏膜表面上界線清楚、有光澤、紅斑性、天鵝絨狀的斑塊（圖 110-12A）。
■ PIN 的 GBD 變異型比 EQ 變異型少見；它表現為陰莖體上界線清楚、紅斑性至不同程度色素性的斑塊（圖 110-12B）。
■ 兩種變異型皆有原位 SCC 的組織病理學特徵；EQ 顯示明顯的上皮發育不全 (epithelial hypoplasia)，且真皮浸潤中有漿細胞。
■ PIN 的 EQ 變異型進展為侵襲性 SCC 的風險（約 30%）高於 GBD 變異型（3% 至 6%）。
■ 治療選擇包括局部切除、冷凍手術、剝脫性雷射（CO₂ 雷射）、imiquimod 或外用西多福韋。
■ 預防措施包括割包皮 (circumcision)、適當衛生、戒菸，以及避免生殖器 UV 暴露。
■ 對年輕男性接種 HPV 疫苗是否能降低 PIN 的風險目前仍在研究中；然而，與 HPV 無關的病灶不受此方法影響。
口腔潛在惡性疾患 (POTENTIALLY MALIGNANT DISORDERS OF THE ORAL CAVITY)
在 2005 年舉行的世界衛生組織（World Health Organization, WHO）工作坊中，討論了具有惡性轉化傾向的口腔病灶之術語、定義與分類。⁴⁶ 「潛在惡性 (potentially malignant)」一詞較「惡性前 (premalignant)」或「癌前 (precancerous)」更受偏好。此外，建議放棄潛在惡性病灶 (potentially malignant lesions) 與潛在惡性病況 (potentially malignant conditions) 之間的傳統區分，改用潛在惡性疾患 (potentially malignant disorders)
一詞。此處將聚焦於口腔白斑 (oral leukoplakia) 與紅斑增生 (erythroplakia)。
白斑 (LEUKOPLAKIA)
白斑 (Leukoplakia) 是一個臨床名詞，指口腔黏膜上以白色為主的病灶，無法被擦除，也無法以任何其他可定義的病灶或已知疾病來描述。白斑是口腔黏膜最常見的潛在惡性病灶，具有變為口腔 SCC 的潛能。它與口腔紅斑增生處於相同的疾病臨床光譜中，但
白斑較常見，而惡性轉化的可能性較低。
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■ 白斑是口腔內不會自發性消解的固定白色病灶之排除性臨床診斷。
■ 口腔白斑是口腔黏膜最常見的潛在惡性病灶，具有變為口腔鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）的潛能。
■ 盛行率為 0.2% 至 3.4%。
■ 約 50% 的口腔 SCC 與潛在惡性病灶相關。
■ 白斑與紅斑增生是口腔或上呼吸消化道 (upper aerodigestive tract) 其他惡性腫瘤風險增加的標記。
■ 白斑的危險因子為使用任何菸草製品、酒精濫用、先前或惡性前病灶病史，以及某些人類乳突病毒亞型的感染。
■ 對於如何最佳治療白斑尚無共識。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
白斑的盛行率因地理區域與人口群體而有顯著差異。全球盛行率的估計從 0.5% 至 3.4% 不等。40 歲及以上的個體風險較高。男性比女性受影響更頻繁，估計男女比為 2:1。這可能由對某些危險因子的較高暴露來解釋。例如，白斑在吸菸者中的常見程度是非吸菸者的 6 倍。
臨床發現 (CLINICAL FINDINGS)
白斑在臨床上分為均質型 (homogeneous) 與非均質型 (nonhomogeneous)。均質型白斑被定義為大多為白色、扁平、均勻的病灶。它可能有淺裂痕與光滑、皺褶或波紋狀的表面（圖 110-13）。非均質型白斑被定義為大多為白色或白紅色的病灶（「紅白斑 erythroleukoplakia」），可能不規則且扁平、結節狀、潰瘍性或疣狀。非均質型白斑的惡性風險顯著高於均質型白斑。增殖性疣狀白斑 (Proliferative verrucous leukoplakia) 代表一種罕見形式，最常見於不使用菸草製品的病人。它有高的惡性轉化率與治療後復發率。
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
白斑的病因因子包括慢性化學毒性暴露、機械性創傷與 HPV
感染。菸草可能是白斑發展最強的危險因子。研究顯示大多數白斑病人都消費菸草，無論是吸菸或咀嚼。此外，菸草相關的口腔黏膜白色病灶可能在停止使用菸草後消失。菸草使用與酒精消費的組合在白斑發展上有強烈的協同效應 (synergistic effect)。然而，酒精消費也被辨識為獨立的危險因子，無論飲料類型或飲酒模式為何。口腔黏膜慢性機械性創傷的典型成因為不合適的義齒、慢性咬頰，以及伴隨口腔衛生不良的牙齒狀態變差。HPV 代表白斑的另一個病因因子。它在高達 22% 的白斑病灶中被偵測到，且其盛行率較正常黏膜顯著較高。高風險致癌亞型（如 HPV 第 16 與 18 型）的分離頻率高於低風險 HPV（第 6 型或第 11 型）。因此，HPV 被廣泛認為是白斑發展的獨立危險因子，或至少是其他致癌效應的強化者。然而，HPV 在致癌中的具體角色仍有爭議，因為並未發現黏膜發育不良與 HPV 感染之間的相關性。先前有上呼吸消化道惡性腫瘤或惡性前病變的人，發展白斑的風險較大。
診斷與鑑別診斷 (DIAGNOSIS AND DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
白斑是一種臨床診斷。口腔黏膜中無法被擦除的白色病灶應懷疑為白斑。若偵測到致病因子（如菸草或機械性刺激），建議消除這些因子 2 至 6 週的期間。若在此觀察期間未發生消退，則應進行切片與組織學檢查。若在初次檢查時
| 鑑別診斷 |
|---|
| ■ 菸草相關病灶 (Tobacco-associated lesion) |
| ■ 念珠菌相關病灶 (Candida-associated lesion) |
| ■ 白色水腫 (Leukoedema) |
| ■ 扁平苔癬 (Lichen planus) |
| ■ 紅斑性狼瘡 (Lupus erythematosus) |
| ■ 白線 (Linea alba) |
| ■ 習慣性咬頰 (Habitual cheek biting) |
| ■ 摩擦性病灶 (Frictional lesion) |
| ■ 阿斯匹靈灼傷 (Aspirin burn) |
| ■ 口腔白色海綿狀痣 (Oral white sponge nevus) |
| ■ 口腔毛狀白斑 (Oral hairy leukoplakia) |
| ■ 疣狀癌 (Verrucous carcinoma) |
| ■ 鱗狀細胞癌 (Squamous cell carcinoma) |
無法辨識出致病因子，則應直接進行切片。這對於有症狀的白斑特別重要。在此情況下，應排除轉化為侵襲性 SCC。⁴⁶ 進一步的重要鑑別診斷包括 HIV 病人中由 Epstein-Barr 病毒誘導的毛狀白斑 (hairy leukoplakia)、扁平苔癬與紅斑性狼瘡等（表 110-8）。
組織病理學 (HISTOPATHOLOGY)
在組織學層面上，特徵性發現為角化過度、上皮增生與發育不良 (dysplasia)。後者包括非典型有絲分裂、多形性細胞，以及過度染色與多形性細胞核。上皮增生與角化過度賦予病灶特徵性的白色外觀。發育不良的程度不一，從僅顯示角化過度而無發育不良的病灶，到伴隨中度發育不良的病灶，以及伴隨類似原位 SCC 的重度發育不良病灶。有不同的生長模式，包括臨床上扁平、乳頭狀內生型 (papillary endophytic) 與乳頭狀外生型 (papillary exophytic) 的疣狀增生。當發育不良細胞穿破基底膜時，即發生轉化為侵襲性 SCC。
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
一旦做出白斑的確定診斷，應評估惡性轉化的風險。所有臨床亞型白斑的比率估計每年約為 2% 至 3%。⁴⁶,⁴⁷ 表 110-9 列出眾多已辨識的惡性轉化危險因子。在這些因子中，上皮發育不良與非均質型臨床亞型是惡性轉化最重要的指標。然而，應認識到並非所有發育不良病灶都會進展為惡性。
| 主要危險因子 |
|---|
| ■ 上皮發育不良的存在 (Presence of epithelial dysplasia) |
| ■ 非均質型臨床亞型 (Nonhomogeneous clinical subtype) |
| ■ 大尺寸 (Large size) |
| ■ 位於舌部或口底 (Location on the tongue or the floor of the mouth) |
| 其他危險因子 |
| ■ 女性 (Female gender) |
| ■ 口腔白斑持續時間長 (Long duration of oral leukoplakia) |
| ■ 非吸菸者的白斑 (Leukoplakia in nonsmokers) |
改編並修改自 van der Waal。⁴⁷,⁵²
某些病灶在臨床上維持不變，其他病灶可能自發性消退，或在消除致病因子（如戒菸）後消退。此外，惡性轉化也可能發生於非發育不良性白斑。
治療與預防 (TREATMENT AND PREVENTION)
白斑有自發性緩解的機會。然而，若在短期觀察內未發生緩解，惡性轉化的風險即需要治療。一般而言，應排除任何可能的致病因子或危險因子，例如菸草製品、酒精、檳榔 (bethel nuts) 的消費，或慢性機械性創傷。白斑有眾多治療方法，但證據仍受強烈限制，且所有介入的復發率都很高。通常，手術切除是首選治療。與其他療法不同，手術允許組織學檢查，可辨識出未預期的癌。⁴⁸ 然而，由於可能存在區域癌化，且外觀正常的周圍黏膜可能藏有帶癌變印記的細胞克隆，適當的手術切除可能受限。在手術切除後復發的情況下，冷凍治療或 CO₂ 雷射是有用的治療選擇。其他療法包括 PDT、草藥萃取物、β-胡蘿蔔素 (beta-carotene) 補充劑、抗發炎藥與維生素 A 等。⁴⁹⁻⁵¹
無論採取何種治療，病人都應接受密切追蹤。
紅斑增生 (ERYTHROPLAKIA)
紅斑增生（erythroplakia，或 erythroplasia）是一個臨床名詞，用以描述黏膜表面上無法被歸類為由發炎、血管或創傷因子所致之任何其他已知疾病實體的紅色斑點或斑片。它常與白斑合併出現，此病況稱為紅白斑 (erythroleukoplakia)。
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 紅斑增生是口腔內持續性固定紅色斑片的排除性臨床診斷。
■ 它是所有口腔潛在惡性病灶中最不常見的，但具有藏有或變為口腔鱗狀細胞癌的最大潛能。
■ 危險因子為使用菸草製品與酒精消費。
■ 早期且有效的治療很重要。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
紅斑增生罕見，是口腔內最少見的潛在惡性病灶。盛行率取決於地理區域，介於 0.02% 與 0.83% 之間。紅斑增生主要發生於中年個體。男性比女性受影響更頻繁，這可能由對某些危險因子（如菸草消費）的較高暴露來解釋。紅斑增生在印度的反向雪茄吸菸者（chutta smokers，reverse cigar smokers）中已有完善描述。
臨床發現 (CLINICAL FINDINGS)
紅斑增生通常表現為無症狀、孤立、細微的紅斑性斑點或斑片。它與周圍的粉紅黏膜界線分明，其表面最常為光滑且顏色均質。然而，某些病灶可能有鵝卵石狀 (pebbled) 或點刻狀 (stippled) 表面，觸診時感覺柔軟與天鵝絨狀。硬結高度懷疑為轉化為侵襲性 SCC。口腔內最常見的區域為軟顎 (soft palate)、口底與頰黏膜 (buccal mucosa)。它最常小於 1.5 cm 的最寬直徑，但也曾描述過直徑達 4 cm 的病灶。
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
紅斑增生的潛在病因不明。危險因子與口腔內其他潛在惡性病灶相同：菸草製品、酒精的消費，以及咀嚼含有致癌物質的堅果（如檳榔 areca nuts）。基因分析顯示紅斑增生病灶中腫瘤抑制基因 p53 的高突變率，反映其惡性轉化的高潛能。
診斷 (DIAGNOSIS)
紅斑增生是一種排除性診斷。表 110-10 概述了鑑別診斷。在組織學層面上，紅斑增生典型呈現中度至重度發育不良。常存在原位 SCC 與侵襲性 SCC 的局部區域。
| 鑑別診斷 |
|---|
| ■ 紅斑性念珠菌病 (Erythematous candidiasis) |
| ■ 萎縮性扁平苔癬 (Atrophic lichen planus) |
| ■ 紅斑性狼瘡 (Lupus erythematosus) |
| ■ 天疱瘡 (Pemphigus) |
| ■ 瘢痕性類天疱瘡 (Cicatricial pemphigoid) |
| ■ 卡波西氏肉瘤 (Kaposi sarcoma) |
| ■ 慢性接觸性或過敏性接觸性皮膚炎 (Chronic contact or allergic contact dermatitis) |
| ■ 慢性機械性創傷 (Chronic mechanical trauma) |
| ■ 熱性或機械性損傷 (Thermal or mechanical injury) |
| ■ 鱗狀細胞癌 (Squamous cell carcinoma) |
| ■ 無色素性黑色素瘤 (Amelanotic melanoma) |
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
在所有口腔潛在惡性病灶中，紅斑增生被認為最危險，並帶有進展為或藏有侵襲性癌的最大風險。在紅白斑中，紅色斑片最易於惡性轉化。切除後，超過 80 mm² 的病灶有顯著較高的復發風險。
治療 (TREATMENT)
惡性轉化的高潛能需要早期治療。手術或以 CO₂ 雷射切除是首選治療。應避免任何危險因子，例如菸草或酒精的消費。
砷性角化病 (ARSENICAL KERATOSES)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 砷性角化病（arsenical keratoses, ArKs）由慢性砷暴露所致。
■ ArK 具有變為鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）的潛能，但其進展率的可靠估計不明。
■ 臨床外觀包括掌蹠壓力點上的點狀、角化性、黃色丘疹。
■ 進一步與砷相關的皮膚疾病為淺表性基底細胞癌、SCC、波文氏病與瀰漫性色素沉著。
■ 治療無標準建議，大多數病灶採臨床追蹤或症狀治療。
砷性角化病（arsenical keratoses, ArKs）由慢性攝入或砷中毒 (intoxication with arsenic) 所致。砷是一種無所不在的元素，無顏色、味道或氣味。它具有
在暴露者身上引起特徵性急性與慢性症狀的潛能。砷暴露通常隱晦，而醫療性、職業性與環境性來源仍然存在。ArK 被視為癌前病灶，因為它們具有進展為侵襲性 SCC 的潛能。ArK 最常局限於掌與蹠。臨床上，它們呈現為灰色至黃色的角化性丘疹。若病灶較大，可能呈現疣狀外觀（圖 110-14）。慢性砷暴露的進一步徵象為瀰漫性色素沉著，以及淺表性基底細胞癌或 BD 的存在。組織病理學上，ArK 類似增生性 AK，但有更多的細胞非典型性與明顯的角質細胞空泡化 (vacuolization)。診斷可能有困難。詳盡的病史採集是一個重要線索，也是邁向正確診斷的第一步。ArK 可能與尋常疣、增生性扁平苔癬、掌蹠角化病 (keratosis palmaris)、散佈或瀰漫性蹠角化症 (plantaris dissipata or diffusa)，或陽光暴露區域的 AK 混淆。雖然 ArK 與砷誘導的皮膚疾患傾向持續多年，但進展為侵襲性 SCC 被認為是相對罕見的事件。然而，由於此疾病的罕見性，缺乏進展率的可靠估計。有些證據顯示，由 ArK 引起的侵襲性 SCC 比由 AK 引起的 SCC 在局部更具侵襲性，且有更大的轉移機會。若懷疑 ArK，必須進行徹底的皮膚檢查與理學檢查。應辨識並停止砷的暴露來源。與慢性砷中毒相關的內臟惡性腫瘤的確切發生率不明，故並無評估潛在內臟惡性腫瘤的標準流程。並不建議進行詳盡的評估來偵測此類惡性腫瘤。每半年進行詳細的病史採集與理學檢查、每年進行胸部 X 光攝影，以及在臨床有指徵時進行選擇性檢測，可能是合理的建議。單一病灶可用手術切除、冷凍手術或刮除術治療。以
CO₂ 雷射與 Er:YAG 雷射進行剝脫性換膚在某些病例中成功應用。若存在瀰漫性角化過度或瀰漫散佈的 ArK 病灶，外用與全身性類視色素是有價值的選擇，但相較於 AK 的治療，病灶清除率一般較低。已確認 ArK 的病人應接受定期追蹤與監測，可能每 6 至 12 個月一次。
熱性角化病 (THERMAL KERATOSES)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 由長期暴露於紅外線輻射 (infrared radiation) 所致的癌前病灶；可進展為鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）。
■ 紅外線輻射的來源包括明火、火車引擎、燒柴爐、電熱墊與電毯，以及筆記型電腦。
■ 前驅病灶為火激紅斑 (erythema ab igne)；應對此類斑片內任何角化過度的丘疹或斑塊進行切片。
■ 熱性角化病進展為 SCC 的風險不明。
碳氫化合物角化病 (HYDROCARBON KERATOSES)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 同義詞：瀝青角化病 (pitch keratoses)、焦油角化病 (tar keratoses)、焦油疣 (tar warts)。
■ 由長期暴露於焦油 (tar) 所致的癌前病灶。
■ 焦油含有高度致癌的多環芳香烴 (polycyclic aromatic hydrocarbons)，例如苯并芘 (benzpyrene)、二苯并蒽 (dibenzanthracene) 或甲基膽蒽 (methylcholanthrene)。
■ 可能存在於有職業性焦油暴露的病人；高風險職業包括焦油蒸餾工、頁岩萃取工、屋頂工、瀝青工、鋪路工、公路維護工、磚匠、柴油工程師與煙囪清掃工。
■ 紫外線暴露是焦油角化病建立的輔助因子 (cofactor)。
■ 碳氫化合物角化病可進展為鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma, SCC），但進展率與風險不明。
■ 暴露與碳氫化合物角化病或 SCC 發展之間的潛伏期介於 2.5 年至 45 年。
■ 病灶典型表現為具有疣狀表面的角化過度丘疹；好發部位為臉部、頸部、前臂與陰囊皮膚。
■ 其他皮膚發現包括斑塊狀色素沉著、痤瘡與毛細血管擴張。
■ 治療選擇包括切除、刮除術與剝脫性雷射（CO₂、Er:YAG）。
慢性放射性角化病 (CHRONIC RADIATION KERATOSES)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 慢性放射性角化病是癌前病灶，可能在受照射部位於暴露多年後出現，並可能進展為鱗狀細胞癌。
■ 游離輻射來源包括 X 光、邊界射線 (grenz rays) 與受污染的金戒指。
■ 常見部位為掌、蹠與黏膜表面。
■ 它們最常表現為慢性放射性皮膚炎區域內的角化過度丘疹或斑塊，偶爾發生於臨床正常的皮膚上。
■ 病灶發展的潛伏期可長達暴露後 50 年。
■ 有游離輻射暴露與慢性放射性角化病的病人也有內臟惡性腫瘤的風險。
慢性疤痕角化病 (CHRONIC SCAR KERATOSES)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 同義詞：瘢痕角化病 (cicatrix keratoses)。
■ 慢性疤痕角化病是發生於各種原因所致長期存在疤痕中的癌前病灶。
■ 常見的病況包括燒傷疤痕、慢性傷口、竇道 (sinuses) 與小腿潰瘍。
■ 約 2% 的燒傷疤痕將發生惡性變化。
■ Marjolin 潰瘍 (Marjolin ulcer) 是涵蓋任何原因疤痕內惡性變化的統稱。
■ 急性 Marjolin 潰瘍在受傷後 1 年內發展；慢性 Marjolin 潰瘍在受傷後超過 1 年發展。
■ 大多數侵襲性癌為鱗狀細胞癌（squamous cell carcinomas, SCCs），但基底細胞癌、黑色素瘤、肉瘤 (sarcomas) 與惡性纖維組織球瘤 (malignant fibrous histiocytomas) 也已被描述。
■ 由疤痕角化病衍生的 SCC 顯示侵襲性的生長模式，並有高度轉移傾向。
■ 好發部位為四肢與覆蓋於關節之上的部位。
■ 疤痕內任何持續性病灶、糜爛或潰瘍需要切片。
■ 預防包括傷口照護、早期植皮、避免攣縮 (contractures)，以及早期切除任何顯示退化變化的組織。
致謝 (ACKNOWLEDGMENTS)
我們感謝 Saskia A. Graf 對圖 110-1 的協助，以及本章前一版的作者 Karynne O. Duncan、John K. Geisse 與 David J. Leffell。
圖 110-1：在一位有顯著紫外線暴露病史的 71 歲男性病人手背上的多發性脫屑與紅斑性斑塊。這些病灶為第 II 級至第 III 級光化性角化病 (actinic keratoses)。
圖 110-2：膚色白皙女性臉部的輕度光化性角化病（第 I 級）。病灶表現為紅斑性斑片，觸診時質地粗糙。注意其他光化性皮膚損傷的徵象，例如口周皺紋與日光性小痣 (solar lentigines) 的存在。
圖 110-3：區域癌化 (Field cancerization)。有數個界線不清的紅斑性與脫屑斑塊、結痂與潰瘍，影響禿髮頭皮的一大片區域（「區域 field」）。進一步的變化，例如斑駁的色素減退與色素沉著，也存在，並指示光化性損傷。
圖 110-4：A，中年女性胸前 (decollete) 多發性界線清楚的增生性光化性角化病。B，較高倍率放大顯示某些病灶粗糙與角化過度的質地。
圖 110-5：A，耳朵的皮角 (Cutaneous horn)。只有切片才能確認這是光化性角化病或鱗狀細胞癌。B，臉頰的皮角。
圖 110-6：光化性唇炎 (Actinic cheilitis)。下唇上紅色至黃色的結痂與糜爛是沿紅唇緣 (vermilion border) 光化性損傷的典型特徵。病人抱怨持續性的唇部乾燥。
圖 110-7：光化性角化病（actinic keratosis, AK）發展之病因與致病機轉的示意圖概覽。最重要的病因因子為膚色白皙、紫外線（ultraviolet, UV）輻射、免疫抑制、人類乳突病毒（human papillomavirus, HPV）感染，或暴露於焦油、砷與 X 光。經典途徑（上方面板）假設從侷限於表皮基底層的早期病灶（AK I），逐步進展至中期（AK II）與晚期 AK 病灶（AK III），後者可能進展為侵襲性鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）。一個常見且早期的分子事件是腫瘤抑制基因 p53 的喪失或失活。近期證據顯示底層真皮中 Notch 訊號傳遞降低可能促成 AK 的形成與進展。替代途徑（下方面板）假設任何 AK，包括低度病灶，皆具有直接進展為侵襲性 SCC 的潛能。縮寫：As，砷 (arsenic)；HPV，人類乳突病毒 (human papillomavirus)。
圖 110-8：A，前臂背側嚴重的日光損傷，呈現增生性光化性角化病。B，光化性角化病的組織病理學製備顯示沿基底層的非典型細胞，附屬器上皮未受侵犯，並有稀疏的淋巴球浸潤，病灶底下的上部真皮有明顯的光化性彈力纖維變性 (actinic elastosis)。
圖 110-9：A，小腿的大片波文氏病 (Bowen disease) 斑塊。B，導致甲剝離 (onycholysis) 的甲單位波文氏病。C，波文氏病的典型組織病理學特徵包括表皮全層非典型性，伴隨分層架構的喪失。常見附屬器結構的侵犯。
圖 110-10：陰莖的波文樣丘疹病 (Bowenoid papulosis)。在這位性活躍年輕男性的陰莖背側可見多發性紅斑性至棕色丘疹。（經 James E. Fitzpatrick, MD 許可使用。）
圖 110-11：A，一位疣狀表皮發育不良 (epidermodysplasia verruciformis) 女性病人背部的脫屑與紅斑性斑塊。B，這些斑塊略高於皮膚表面，並可能顯示界線不清的色素減退區域。這些病灶可能與體癬 (tinea corporis) 或汗斑 (tinea versicolor) 混淆。
圖 110-12：一位男性病人的陰莖上皮內贅瘤（penile intraepithelial neoplasia, PIN）。A，凱拉增殖性紅斑（erythroplasia of Queyrat, EQ）變異型在臨床上表現為陰莖黏膜表面上界線清楚的紅斑性斑塊。B，相對地，生殖器波文氏病（genital Bowen disease, GBD）變異型顯示不同程度色素性與紅斑性丘疹，主要位於陰莖體上。此病況有時難以與典型的尖形濕疣 (condylomata acuminata)（C）區分。
圖 110-13：一位有慢性 HIV 感染與吸菸病史的 65 歲男性左頰的口腔白斑 (Oral leukoplakia)。注意不規則與疣狀表面（非均質型變異型）。
圖 110-14：一位過去多年因治療乾癬而長期接受砷治療的男性病人，其瀰漫散佈的砷性角化病 (arsenic keratoses)。病灶見於包括軀幹、手臂與腿部在內的全身皮膚。圖中所示為胸部的角化病。
表 110-1：光化性角化病的分類 (Classification of Actinic Keratosis)
表 110-2：光化性角化病的治療 (Treatment of Actinic Keratoses)
表 110-3：光化性角化病的外用治療 (Topical Treatments for Actinic Keratoses)
表 110-4：波文氏病的臨床鑑別診斷 (Clinical Differential Diagnosis of Bowen Disease)
表 110-5：波文氏病的組織病理學鑑別診斷 (Histopathologic Differential Diagnosis of Bowen Disease)
表 110-6：波文氏病的治療 (Treatment of Bowen Disease)
表 110-7：人類乳突病毒類型與上皮性癌前病灶的關聯 (Association of Human Papillomavirus Types with Epithelial Precancerous Lesions)
表 110-8：口腔白斑的臨床鑑別診斷 (Clinical Differential Diagnosis of Oral Leukoplakia)
表 110-9：口腔白斑轉化為口腔鱗狀細胞癌的危險因子 (Risk Factors for the Conversion of Oral Leukoplakia into Oral Squamous Cell Carcinoma)
表 110-10：口腔紅斑增生的臨床鑑別診斷 (Clinical Differential Diagnosis of Oral Erythroplakia)