皮膚老化 (Skin Aging) 精華筆記
概念與分類
- 皮膚同時經歷兩種老化：內因性老化 (intrinsic aging) 與外因性老化 (extrinsic aging)，兩者組織學與臨床表現不同。
- 內因性老化：隨時間發生、受遺傳與荷爾蒙控制、看似不可避免的生理性變化；皮膚乾燥、蒼白、細紋、鬆弛。
- 外因性老化（光老化 photoaging）：由環境因子引起、可預防；最重要來源為紫外線輻射 (ultraviolet radiation)；皮膚較深、較粗糙、斑駁色素沉著、深皺紋、微血管擴張 (telangiectases)。
- 氧化性損傷 (oxidative damage) 是多種老化機轉的共同組成。
致病機轉
- 氧化壓力 (oxidative stress)：活性氧物質 (reactive oxygen species) 為有氧代謝正常產物；皮膚抗氧化防禦隨年齡減弱，氧化壓力促成內因性老化。
- 壓力誘導因子（缺氧誘導因子、核因子 κB）誘導細胞激素（IL-1、IL-6、VEGF、TNF-α），調控細胞存活與基質降解金屬蛋白。
- 端粒 (telomeres) 隨每次體細胞分裂縮短；達「臨界縮短」閾值時細胞進入增殖性衰老 (proliferative senescence) 或細胞凋亡。氧化侵害觸發端粒訊號，暴露 3′ 突出股 TTAGGG 序列、活化 p53。
- 細胞衰老 (cellular senescence)：哺乳動物細胞經有限分裂後不可逆停滯（複製性衰老 replicative senescence），可能為腫瘤抑制機轉；DNA 修復較佳者壽命較長。
- 外因性因子：除紫外線外，包含抽菸、飲食、化學物質、創傷與空氣污染物（懸浮微粒、CO₂、CO、SO₂、NO、NO₂）。芳香烴受體 (aryl hydrocarbon receptor) 活化、臭氧誘導脂質過氧化均促成外因性老化。
圖 106-1:防曬皮膚與曝曬皮膚之間的差異。
圖 106-2:端粒重複序列暴露所誘導之細胞反應的示意圖。
光老化 (Photoaging)
- 到達地表的紫外線 >95% 為 UVA（320–400 nm）、約 5% 為 UVB（280–320 nm），兩者皆促成老化。
- UVB 僅穿透表皮與真皮上層，是直接 DNA 損傷、發炎與免疫抑制的主要來源。
- UVA 深入真皮下層，因穿透較深且占比較高，被認為比 UVB 更大程度促成老化。
- 光損傷影響膠原蛋白降解與合成、產生彈性變性物質、增加粒線體 DNA 突變、破壞真皮-表皮交界基底膜、增加 MMPs。
- 可見光（400–700 nm，約占 50% 太陽光譜）與紅外線 A（700–1400 nm）可深入下皮層、產生活性氧物質並影響粒線體。
雌激素與皮膚老化
- 雌激素 (estrogens) 透過雌激素受體調控皮膚生理與傷口癒合，兼具基因組與非基因組效應。
- 停經後雌二醇 (estradiol) 急劇下降 → 膠原蛋白減少、皮膚變薄、彈性降低、乾燥、皺紋增加，可經雌激素替代療法改善。
- 局部結合型雌激素乳膏可增加光老化顏面皮膚厚度、減少細紋；局部雌二醇可在防曬皮膚誘導前膠原蛋白，但對光老化皮膚無效。
表皮 (Epidermis) 變化
- 第三至第八個十年間表皮更新率下降 30%–50%，未暴露表皮整體變薄 10%–50%（以棘細胞層 spinous cell layer 受影響最大）。
- 最一致的組織學變化：真皮-表皮交界扁平化與表皮腳 (rete ridges) 喪失 → 易脆、易起水疱。
- 老化皮膚通透性屏障受損：角質層脂質下降、異常酸化、絲聚蛋白 (filaggrin) 減少。
- 角質細胞出現表皮細胞發育不良 (epidermal dyscrasia)，有絲分裂降低、複製性衰老累積（50–100 次倍增後停滯於 G1 期），連結老化與表皮癌變。
- 黑色素細胞 (melanocytes) 每十年下降高達 20%（光損傷皮膚反而增加一倍）；蘭格罕細胞 (Langerhans cells) 數量與抗原呈現能力下降。
真皮 (Dermis) 變化
- 第 I 型與第 III 型膠原蛋白減少（光損傷加劇），合成隨年齡與光損傷下調。
- 急性 UV 暫時上調 MMP-1、MMP-3、MMP-9；慢性光損傷組成性表現七種 MMPs（MMP-1、2、3、9、11、17、27），主要來自真皮纖維母細胞 → 膠原蛋白片段化、纖維母細胞功能受損。
- 日光性彈性變性 (solar elastosis)：正常彈性纖維被無序彈性變性物質（降解彈性纖維、原彈性蛋白、纖維蛋白）取代，為光損傷真皮最顯著的組織學改變。
- 基質中葡萄糖胺聚醣異常沉積、透明質酸 (hyaluronic acid) 下降 → 皮膚水合與膨脹度降低。
皮膚附屬器
- 毛髮:老年男性胸/腋/陰部毛髮減少，鼻孔、外耳道、眉毛增加；老年女性下巴上唇粗毛（雌激素下降、睪固酮不受拮抗）。老年性禿髮 (senescent alopecia) 與雄性禿 (androgenetic alopecia，二氫睪固酮所致) 為不同實體。60 歲時近半數有 ≥50% 灰髮，源於毛球黑色素細胞耗竭。
- 指甲:約 25 歲後線性生長速率下降；老年指甲較脆、可有嵴狀紋路 (ridging)。
- 腺體與神經:小汗腺 (eccrine) 數量與輸出下降（易中暑）、頂泌汗腺 (apocrine) 減少、皮脂產生下降；觸覺與熱痛閾值增加（巴齊尼氏與梅斯納氏小體減少）。
老年性皮膚病 (Geriatric Dermatoses)
良性病灶
- 日光性小痣 (solar lentigines):與 UV 相關、邊界清楚的過度色素沉著斑片；盛行率 10%–90%；不需治療，但須排除惡性小痣與惡性小痣黑色素瘤。
- 脂漏性角化症 (seborrheic keratoses):良性蠟狀/疣狀丘疹斑塊，盛行率 8%–54%；與 UV 無關，無惡性潛能，僅美容理由治療。
- 老年性血管瘤 (senile angiomas，櫻桃狀血管瘤):小圓形紅色丘疹，盛行率 50%–75%；除美容或反覆出血外不需治療。
圖 106-6:A,脂漏性角化症（棕色蠟狀黏貼狀丘疹）;B,老年性血管瘤（紅斑至紫色分葉狀丘疹）。
惡性病灶
- 老年族群皮膚癌約占所診斷惡性腫瘤的 40%，預後較差（老年男性黑色素瘤較厚、死亡率較高）。基底細胞癌 (basal cell cancer) 最多；鱗狀細胞癌相關病態率/死亡率較高。
- 鱗狀細胞癌與光化性角化症 (actinic keratosis) 與習慣性日曬有關；基底細胞癌與黑色素瘤與習慣性或強烈間歇性日曬有關。
- 梅克爾細胞癌 (Merkel cell carcinoma, MCC):罕見侵襲性神經內分泌腫瘤，與梅克爾多瘤病毒及免疫抑制有關；90% 發生於 50 歲以上。臨床縮寫 AEIOU（無症狀、快速擴大、免疫功能不全、>50 歲、膚色白皙者 UV 暴露部位）。
- 血管肉瘤 (angiosarcoma):好發頭頸部，高度轉移、高死亡率，常於初診後 2 年內死亡；表現高濃度 VEGF 與 VEGFR-2。
- 卡波西氏肉瘤 (Kaposi sarcoma):與 HHV-8 相關；典型 KS (CKS) 影響東歐猶太裔/地中海裔、男性居多；危險因子含年齡、皮質類固醇、糖尿病。局部治療含觀察、放療、手術或病灶內注射長春新鹼 (vincristine) 或干擾素 alfa-2。
圖 106-7:血管肉瘤:老年人通常發生於頭頸部的不褪色紫色斑片或深紫色結節。
乾燥症與搔癢
- 乾燥症 (xerosis):老年極常見，多因子（皮脂/汗腺減少、脂質改變、絲聚蛋白受損、角化異常）；亦與慢性腎衰竭、肝病、動脈粥樣硬化、C 型肝炎相關。治療為環境調整與潤膚劑 (emollients)。
- 乏脂性濕疹 (asteatotic eczema，龜裂性濕疹):併發皮膚炎的乾燥症，冬季與低濕度相關；治療同乾燥症。
- 搔癢 (pruritus):可由乾燥症引起，亦可為全身性疾病（糖尿病、甲狀腺、腎肝衰竭）或惡性腫瘤（淋巴瘤、白血病、真性紅血球增多症）徵象；疥瘡、足癬亦為原因。
感染 (Infections)
- 細菌:葡萄球菌引起膿痂疹、毛囊炎；蜂窩性組織炎（鏈球菌/葡萄球菌）表現隱微；丹毒、壞死性筋膜炎、眼眶蜂窩性組織炎、糖尿病者綠膿桿菌 (Pseudomonas) 耳部感染均較常見且嚴重；老年為 MRSA 帶菌風險族群。
- 寄生蟲:疥瘡 (scabies) 在安養院傳染風險高、症狀可較輕（易被乾燥症掩蓋）；治療以局部殺疥蟲劑與口服伊維菌素 (ivermectin)。頭蝨病以馬拉硫磷、林丹或百滅寧治療。
- 黴菌:皮癬菌引起頭癬、體癬、足癬、甲癬；足癬影響約 80% 超過 60 歲者；念珠菌與卵圓糠秕孢子菌亦常見。
- 病毒:帶狀疱疹 (herpes zoster) 由 VZV 再活化，皮節分布水疱疹；治療含 acyclovir、famciclovir、valacyclovir；有活減毒疫苗與重組型帶狀疱疹疫苗。疱疹後神經痛以局麻劑、止痛劑、三環抗憂鬱劑、抗痙攣劑治療；VZV 疫苗保護至少 3 年、降低疱疹後神經痛發生率 66.5%。單純疱疹病毒好發唇紅緣，治療相同。
其他老年皮膚病況
- 潰瘍 (ulcers):傷口修復受損加上糖尿病、周邊血管疾病 → 慢性腿部潰瘍；慢性靜脈功能不全致靜脈高壓、脂肪皮膚硬化症 (lipodermatosclerosis)；褥瘡 (decubitus ulcers) 與皮膚萎縮、活動度下降、失禁、營養不良相關。
- 老年性紫斑（貝特曼紫斑）:手臂/手部日曬伸側反覆瘀斑；皮膚變薄與微血管易脆所致，阿斯匹靈與抗凝血劑可加重；血液約 2 週內再吸收。
- 大疱性類天疱瘡 (bullous pemphigoid):主要影響 >60 歲；自體抗體靶向基底膜致真皮-表皮交界分離；先有搔癢性蕁麻疹丘疹後進展為緊張性大疱；危險因子含失智、帕金森氏症、臥床、多重用藥。
- 藥物疹 (drug eruptions):麻疹樣與蕁麻疹樣皮疹常見；多重用藥及腎/心/肝功能下降增加風險；建議謹慎開立並追蹤。
圖 106-8:乏脂性濕疹（龜裂性濕疹）:在乾燥症背景上伴皸裂的輕微紅斑性脫屑斑塊。
表 106-2:內因性與外因性老化皮膚典型的組織學與臨床特徵。