皮膚老化 (Skin Aging)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 內因性皮膚老化 (Intrinsic skin aging) 包括隨時間發生、且受遺傳與荷爾蒙因子影響的不可避免之皮膚生理性變化。
■ 外因性皮膚老化 (Extrinsic skin aging) 是隨暴露於環境因子而發生、可預防的皮膚結構與功能性變化，其最重要的來源為紫外線輻射 (ultraviolet radiation)。
■ 皮膚的內因性與外因性老化具有不同的組織學與臨床表現。
■ 氧化性損傷 (Oxidative damage) 是多種老化機轉的共同組成部分。
■ 老年性皮膚病 (Geriatric dermatoses) 包括日光性小痣 (solar lentigines)、脂漏性角化症 (seborrheic keratoses)、老年性血管瘤 (senile angiomas)、乾燥症 (xerosis)、乏脂性濕疹 (asteatotic eczema) 與搔癢 (pruritus)。
■ 老年族群中良性與惡性皮膚增生物的發生率增加。
■ 老年人的感染常具有獨特的致病微生物，且相較於較年輕病人有較高的病態率與死亡率。
前言 (INTRODUCTION)
在西方化國家，超過 65 歲的實足年齡 (chronologic age) 被公認為定義老年個體的標準。到 2050 年，開發中國家的老年人口估計將增加一倍以上（World Health Organization. Global Health and Aging. 2011; http://www.who.int/ageing/publications/global_health/en/）。此一人口結構的轉變，將對包括皮膚科在內的各醫學專科醫師帶來獨特的挑戰。老化是一個不可避免且動態的生物學過程，其特徵為許多身體系統的進行性衰退以及生理儲備能力的下降。鑑於人類皮膚位於身體與環境的交界處，它會經歷兩種截然不同的老化類型：內因性 (intrinsic) 與外因性 (extrinsic)。內因性老化的皮膚顯得乾燥、蒼白，伴有細紋與增加的鬆弛度；而光老化 (photoaged) 的皮膚則較深、較粗糙，且常有斑駁的色素沉著（圖 106-1）。內因性老化涵蓋一組漸進性的生理性變化，是時間的結果，並受遺傳與荷爾蒙控制。相反地，外因性老化（亦稱光老化 photoaging）包括由外源性因子所引起的劇烈結構與功能性變化，其主要因子為未受保護的日曬。
氧化壓力與老化 (OXIDATIVE STRESS AND AGING)
一種老化理論涉及繼發於氧化性損傷的細胞衰老 (cellular senescence) 或細胞凋亡 (apoptosis)。¹ 活性氧物質 (reactive oxygen species) 的生成是有氧代謝的正常後果。因此，一套由酵素性與非酵素性效應物所組成的複雜抗氧化系統已演化出來，以對抗皮膚中內源性與外源性產生的自由基（表 106-1）。然而，皮膚的抗氧化防禦傾向隨年齡而減弱²，由此產生的氧化壓力促成內因性老化。氧化性損傷導致壓力相關因子的上調，這些因子接著可觸發促成老化過程的下游事件。例如，壓力誘導因子（如缺氧誘導因子 hypoxia-inducible factors 與核因子 κB nuclear factor κB）誘導細胞激素的表現。其中某些細胞激素，如白血球介素-1 (interleukin-1)、白血球介素-6 (interleukin-6)、血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor) 與腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α)，已被證明是細胞存活的促發炎調節因子，以及基質降解金屬蛋白 (matrix-degrading metalloproteins) 的調節因子。³⁻⁵ 此外，細胞蛋白的氧化性損傷加上與年齡相關的蛋白酶體 (proteasome) 活性退化，導致受損蛋白質的累積，從而干擾正常細胞功能。氧化壓力也會修飾端粒 (telomeres)，即線性染色體的末端部分，能抵禦降解或融合。端粒由數百個串聯的 DNA 序列重複片段組成，並隨每次體細胞分裂而縮短。端粒的縮短是 DNA 聚合酶無法複製染色體最後一段鹼基對的結果。當端粒達到「臨界縮短 (critically short)」閾值時，細胞會依細胞類型而進入增殖性衰老 (proliferative senescence) 或細胞凋亡。除了繼發於連續細胞分裂的端粒縮短外，氧化性侵害似乎也會觸發端粒訊號傳遞。Kosmadaki 與 Gilchrest 提出了一條內因性老化與光老化的共同最終途徑，導致端粒末端正常環狀結構 (loop structure) 的破壞。原本隱藏的 3′ 突出股 (3′ overhang strand) 的 TTAGGG 串聯重複序列暴露後，隨即活化 p53 訊號傳遞，導致包括增殖性衰老與細胞凋亡在內的下游事件（圖 106-2）。⁶
有人提出細胞衰老是老化的細胞學基礎。⁷ 在經歷有限次數的細胞分裂後，哺乳動物細胞的細胞週期會不可逆地停滯，細胞便進入一種稱為複製性衰老 (replicative senescence) 的狀態。⁸ 細胞衰老已被描述為一種可能的腫瘤抑制機轉，它阻止那些隨時間獲得多重基因突變之細胞的不受調控生長。這種壽命延長與惡性轉化風險增加之間的明顯生物學權衡，更進一步由以下觀察所強調：較佳的 DNA 修復機轉與哺乳動物物種較長的壽命相關。⁹
內因性皮膚老化 (INTRINSIC SKIN AGING)
內因性或實足年齡性 (chronologic) 皮膚老化，是指隨時間發生、且受遺傳與荷爾蒙因子影響、看似無法避免的皮膚生理性變化。這些改變包括膠原蛋白生成減少、血流量降低、脂質量降低，以及表皮腳 (rete ridges) 的喪失。¹⁰ 其結果為乾燥、蒼白的皮膚，伴有細紋、彈性較差以及修復能力受損（圖 106-3）。內因性老化的皮膚也以一系列良性腫瘤的發展為特徵，此乃源於細胞增殖調控受損。¹¹
外因性皮膚老化 (EXTRINSIC SKIN AGING)
外因性皮膚老化涉及由環境因子所引起的生理與組織學變化。外因性老化最強大的來源是紫外線輻射 (ultraviolet radiation)。紫外線輻射所介導的皮膚結構與功能性變化稱為光老化 (photoaging)，於下文「光老化」一節中有更詳細的描述。其他促成外因性皮膚老化的外源性因子包括抽菸、飲食、化學物質暴露、創傷與空氣污染物（如懸浮微粒 particulate matter、CO₂、CO、SO₂、NO 與 NO₂）。事實上，近年來對空氣污染對皮膚生理影響的濃厚興趣已然興起，催生了數項機轉性與流行病學研究。¹² 空氣中顆粒暴露與外因性皮膚老化之間的初步關聯，是由德國一項橫斷面研究 (cross-sectional study) 所確立的，該研究發現暴露於慢性交通相關懸浮微粒與伴隨色素斑形成的皮膚過早老化之間有關聯。¹³ 室內空氣污染（如使用化石燃料烹飪）在中國人群中也與加速老化有關。¹⁴
由外源性因子（如菸草煙霧萃取物與空氣懸浮微粒）所引起的芳香烴受體 (aryl hydrocarbon receptor) 活化，已被確認為外因性老化的潛在促成因子。¹⁵,¹⁶ 臭氧 (Ozone) 也會藉由誘導角質層 (stratum corneum) 中的脂質過氧化 (lipid peroxidation) 與蛋白質氧化，引起皮膚發炎並破壞屏障功能。¹⁶
與內因性老化不同，外因性老化較易受介入與預防措施的影響。外因性老化皮膚的典型臨床特徵（多由紫外線輻射所介導）包括深皺紋、鬆弛、粗糙、易脆性增加，以及多發性微血管擴張 (telangiectases)。此外，光損傷的皮膚可能顯得較深，並有斑駁的色素沉著（圖 106-4）。外因性老化的皮膚有發展出良性與惡性增生物的傾向增加。¹¹
表 106-2 總結了內因性與外因性老化皮膚典型的組織學與臨床特徵。
光老化 (PHOTOAGING)
在地球表面，陽光由紅外線、可見光與紫外線 (UV) 光組成，大部分 UV 被地球大氣層所阻擋。在到達地球表面的 UV 輻射中，超過 95% 為 UVA（320 至 400 nm），約 5% 為 UVB（280 至 320 nm）。UVA 與 UVB 都促成皮膚老化。UVB 只穿透至表皮與真皮上層，是直接 DNA 損傷、發炎與免疫抑制的主要來源。¹⁷ 相反地，UVA 深入穿透皮膚直達真皮下層。UVA 被認為比 UVB 更大程度地促成皮膚老化，因為其穿透深度較深，且在地表陽光中所占比例較高。除了前述的老化機轉外，光損傷還透過其他機轉促成外因性老化。UV 損傷影響膠原蛋白的降解與合成，並導致皮膚中彈性變性物質 (elastotic material) 的生成，兩者於「真皮」一節中有進一步描述。光損傷的皮膚也與較高頻率的粒線體 DNA 突變 (mitochondrial DNA mutations) 相關，導致粒線體功能下降與活性氧物質的生成。¹⁶ 真皮-表皮交界 (dermal–epidermal junction) 處的基底膜 (basement membrane) 在日曬皮膚中也受到損傷。在 UV 輻射暴露後，基底膜變為多層狀並部分受到破壞。此外，基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases, MMPs) 與尿激酶型纖溶酶原活化劑 (urinary plasminogen activator) 在光損傷皮膚中增加。¹⁸
近期，對於非 UV 太陽輻射對皮膚生理與老化影響的興趣日益增長。約 50% 的總太陽光譜為可見光（400 至 700 nm），其能夠穿透至下皮層 (hypodermis)。¹⁹ 可見光在人類皮膚中產生活性氧物質²⁰，並誘導氧化 DNA 鹼基的形成。²¹ 此外，以可見光照射人類皮膚等效物 (human skin equivalents) 會導致促發炎細胞激素與 MMP-1 的產生增加。²² 到達人類皮膚的太陽光譜中近 45% 為紅外線，其由紅外線 A（700 至 1400 nm）、紅外線 B（1400 至 3000 nm）與紅外線 C（3000 nm 至 1 mm）組成。紅外線 B 與紅外線 C 不易穿透皮膚，但紅外線 A 可到達下皮層、增加活性氧物質的產生，並影響粒線體完整性。¹⁹
雌激素與皮膚老化 (ESTROGEN AND SKIN AGING)
除了其生殖角色外，雌激素 (estrogens) 是皮膚生理與傷口癒合的重要調節因子（表 106-3）。雌激素透過特定的雌激素受體 (estrogen receptors) 發揮作用，這些受體可作為配體活化的轉錄因子 (ligand-activated transcription factors)。雌激素受體訊號傳遞是氧化還原 (redox, reduction–oxidation) 平衡與氧化壓力的關鍵調節因子，而這對許多皮膚老化的機轉而言至關重要。近期，雌激素已被證明具有透過非雌激素受體依賴機轉發生的非基因組效應 (nongenomic effects)，包括與膜結合的 G 蛋白偶聯受體 (membrane-associated G-coupled protein receptors) 的交互作用以及隨後的訊號傳導途徑活化。²³ 雌激素的基因組與非基因組效應似乎都是皮膚生理的關鍵介導者，並可能影響皮膚老化。隨著停經婦女人口的增加，雌激素濃度變化對老化的深遠影響在臨床相關性上日益增長。在停經前婦女中，雌激素的主要形式是由卵巢產生的雌二醇 (estradiol)。停經後，雌二醇濃度急劇下降，婦女可能經歷皮膚老化的快速發作。已被報告的停經後變化包括膠原蛋白含量減少、皮膚變薄、彈性降低、乾燥與皺紋增加。這些變化反映了雌激素保護效應的喪失，並可透過雌激素替代療法 (estrogen replacement) 加以改善。²⁴
數項研究檢視了局部雌激素 (topical estrogens) 對人類皮膚的效應。以結合型雌激素乳膏 (conjugated estrogen cream) 治療光老化的顏面皮膚，可增加皮膚厚度並減少細紋。²⁵ 數項研究發現，局部給予雌二醇能在停經後婦女與年齡相符男性的防曬皮膚中誘導前膠原蛋白 (procollagen)。²⁶,²⁷ 儘管光老化皮膚與內因性老化皮膚中雌激素受體的表現相似，局部雌二醇並未改變光老化皮膚中的前膠原蛋白產生，這顯示長期日曬所造成的變化妨礙了局部雌激素刺激膠原蛋白合成的能力。此外，這些發現指出雌二醇所介導對膠原蛋白產生的效應是間接的，即獨立於雌激素受體訊號傳遞之外。
表皮 (EPIDERMIS)
人類表皮會經歷數種結構與功能上與年齡相關的改變。在第三至第八個十年的生命之間，表皮更新率 (epidermal turnover rate) 下降 30% 至 50%²⁸，與傷口修復能力的退化同時發生。在此時期，未暴露的表皮也整體變薄 10% 至 50%。棘細胞層 (spinous cell layer) 似乎是受表皮萎縮影響最大的層次，而角質層 (stratum corneum) 與顆粒層 (stratum granulosum) 則大致不受影響。²⁹ 老化皮膚最顯著且一致的組織學變化是真皮-表皮交界的扁平化以及表皮腳 (rete ridges) 的喪失，導致表面接觸面積減少，並推測使有血管的真皮對無血管表皮的營養支持減少。¹¹
這些改變說明了老化皮膚對輕微創傷的易脆性增加，以及起水疱的傾向。雖然角質層的平均厚度不隨年齡改變，但較老的皮膚對刺激性接觸性皮膚炎 (irritant contact dermatitis) 與嚴重乾燥症的易感性較大。老化皮膚的藥物通透性也有所改變，相較於較年輕的對照組，較老的皮膚中觀察到親水性物質的吸收降低。³⁰
綜合來看，這些觀察顯示老化表皮通透性屏障的受損。事實上，內因性老化的皮膚在受到挑戰後屏障恢復能力受損。這可能部分是因為角質層脂質的整體下降，導致角質層間隙中的層狀雙分子層 (lamellar bilayers) 減少。³¹ 此外，在 50 至 80 歲之間，異常的角質層酸化 (stratum corneum acidification) 導致脂質處理酵素活性受損³²，以及異常的通透性屏障恆定 (permeability barrier homeostasis) 與角質層完整性。³³ 有人提出表皮絲聚蛋白 (filaggrin) 隨年齡的減少也會影響屏障功能，並說明較老皮膚乾燥與脫屑增加的原因。³⁴
在細胞層次，表皮角質細胞 (epidermal keratinocytes) 發生數種重要的與年齡相關的變化。細胞異質性——例如細胞形狀、大小與染色特性的差異——導致表皮細胞發育不良 (epidermal dyscrasia)，這是一種特別在光老化皮膚中被強化的輕度光化性角化症 (mild actinic keratosis)。表皮細胞發育不良與有絲分裂活性降低、細胞週期延長，以及從基底細胞層到角質層的遷移時間增加有關。³⁵ 體外研究已顯示，人類角質細胞在 50 至 100 次倍增後接近複製性衰老，並停滯於 G1 期。³⁶ 由於衰老細胞對細胞凋亡有抵抗性，它們可能隨時間累積 DNA 突變與蛋白質損傷。衰老角質細胞隨時間的累積，可能為老化與表皮癌變 (epidermal carcinogenesis) 之間提供機轉上的連結。³⁵
除了角質細胞外，表皮的其他常駐細胞——黑色素細胞 (melanocytes) 與蘭格罕細胞 (Langerhans cells)——也經歷與年齡相關的變化。雖然光損傷皮膚中黑色素細胞的密度增加一倍，但基底層中具功能的黑色素細胞數量每十年下降高達 20%。³⁷ 這種黑色素細胞的減少與保護性黑色素的減少有關，這加上與年齡相關的 DNA 修復機轉受損，促成了老年人皮膚癌風險的升高。黑色素細胞痣 (melanocytic nevi) 的發生率也隨年齡下降。³⁸ 在老化的表皮中，皮膚的樹突狀細胞——蘭格罕細胞——的數量與反應性也降低。³⁹ 較老皮膚的蘭格罕細胞發生結構變化，例如樹突 (dendrites) 較少且較短，並有抗原呈現能力下降⁴⁰，這可能促成老年人皮膚免疫力的減弱。表 106-4 總結了各種表皮細胞類型中與年齡相關的變化。
真皮 (DERMIS)
膠原蛋白（真皮的主要成分與皮膚的結構支架）中與年齡相關的生化變化，可能說明了老化皮膚的許多特徵，包括硬度增加與傷口癒合受損。⁴¹ 內因性老化皮膚中第 I 型與第 III 型膠原蛋白減少，並因光損傷而加劇。⁴² 皮膚中膠原蛋白合成隨年齡⁴³ 與光損傷⁴⁴ 顯著下調。老化纖維母細胞 (aging fibroblasts) 在膠原蛋白合成能力上與年齡相關的差異，部分說明了內因性老化皮膚中膠原蛋白合成較低的原因。⁴⁵ 膠原蛋白的片段化 (fragmentation) 也促成內因性老化與光老化皮膚中膠原蛋白合成的下調。降解膠原蛋白的 MMPs 隨年齡逐漸增加。⁴³ 急性 UV 照射會暫時性地上調皮膚中的三種 MMPs（MMP-1、MMP-3 與 MMP-9），其中表皮是主要來源。⁴⁶,⁴⁷
相反地，慢性光損傷的皮膚已被證明會組成性地 (constitutively) 表現較高濃度的七種 MMPs（MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-11、MMP-17 與 MMP-27），主要來自真皮纖維母細胞。⁴⁸ 由此產生的膠原蛋白片段化無法對纖維母細胞產生足夠的機械張力以刺激膠原蛋白合成。⁴⁵ 因此，光損傷皮膚真皮中升高的 MMP 活性創造了一個膠原蛋白片段化的微環境，損害纖維母細胞功能，導致異常的膠原蛋白恆定，伴有膠原蛋白降解增加與產生減少。彈性蛋白 (Elastin)，即提供彈性與韌性的真皮成分，也隨老化而改變。日光性彈性變性 (Solar elastosis)，即光損傷真皮最顯著的組織學改變，其特徵為正常彈性纖維被一團無序的彈性變性物質（即降解的彈性纖維、原彈性蛋白 tropoelastin 與纖維蛋白 fibrillin）所取代，並局限於真皮-表皮交界附近。⁴⁹ 即使在防曬的實足年齡較大（>70 歲）的皮膚中，彈性纖維的數量與直徑也減少、外觀片段化，並表現出交聯 (crosslinkage) 與鈣化 (calcification) 增加。⁵⁰,⁵¹ 彈性蛋白中的這些結構異常轉化為功能受損，即老化皮膚中彈性回復力與韌性的下降。老化也影響皮膚的基質 (ground substance)，其由蛋白聚醣 (proteoglycans) 與葡萄糖胺聚醣 (glycosaminoglycans) 組成，導致蛋白質與水的交互作用減少。雖然葡萄糖胺聚醣在光老化皮膚中增加，但它們在異常彈性變性物質中的沉積妨礙了水分子的正常吸引，導致四面體水 (tetrahedron water)。⁵²,⁵³ 相反地，在內因性老化皮膚中，透明質酸 (hyaluronic acid) 漸進性下降，可能繼發於分泌或可萃取性的降低。⁵⁴,⁵⁵ 皮膚基質中的所有這些變化可能促成與年齡相關的皮膚水合 (hydration) 與膨脹度 (turgor) 的下降。表 106-5 總結了真皮成分隨年齡改變的後果。
皮膚附屬器 (SKIN APPENDAGES)
毛髮 (HAIR)
隨著老化，整體毛髮密度與質地會發生顯著的、依空間而定且受荷爾蒙影響的變化。老年男性常有胸部、腋下與陰部毛髮密度的下降，但其他身體部位的毛髮卻增加，尤其是鼻孔、外耳道與眉毛。老年女性通常會在下巴與上唇出現粗硬毛髮的新生，這很可能是由於雌激素濃度下降而導致睪固酮 (testosterone) 的不受拮抗影響所致。¹¹
男性與女性都會受到與年齡相關之禿髮 (alopecia) 的影響。老年性禿髮 (Senescent alopecia) 是與年齡相關的毛髮稀疏，而雄性禿 (androgenetic alopecia，或男性型禿髮 male pattern hair loss) 是一個獨立的疾病實體，可在較早的年齡發生，並由二氫睪固酮 (dihydrotestosterone) 對毛囊的效應所致。⁵⁶ 相反地，女性型禿髮 (female pattern hair loss) 中可能只有一小部分實際上是雄性素性的。⁵⁷
到 60 歲時，將近一半的人口有至少 50% 的灰白頭皮毛髮，且每個人都會經歷某種程度的灰白化。⁵⁸ 毛髮灰白化是毛球 (hair bulb) 中黑色素細胞漸進性耗竭的結果。這一特定黑色素細胞幹細胞族群之脆弱性的原因尚未完全了解，但可能與其終生高增殖率以及對氧化壓力源的相對敏感性有關。⁵⁹,⁶⁰ 近期，在毛基質 (hair matrix) 中已辨識出一個由表現轉錄因子 KROX2 的毛囊上皮細胞所分化而來的毛幹前驅細胞亞譜系 (sublineage of hair shaft progenitors)，並顯示其為幹細胞因子 (stem cell factor) 的來源，而幹細胞因子對於維持分化的毛囊黑色素細胞與毛髮色素至關重要。⁶¹ 這個依賴幹細胞因子的毛囊黑色素細胞微環境是否在老化中受損，仍有待觀察。
指甲 (NAILS)
直到約 25 歲之前，指甲的線性生長速率穩定增加，然後下降。⁶² 指甲的質地也隨年齡改變。在老年個體中，指甲通常更為脆弱。較老的指甲也可能因脂質組成的變化而表現出嵴狀紋路 (ridging)。⁶³
皮膚腺體與神經 (CUTANEOUS GLANDS AND NERVES)
皮膚的所有腺體都有與年齡相關的顯著改變。小汗腺 (eccrine glands) 的數量與輸出量都隨年齡下降。⁶⁴ 由此產生的自發性排汗減少，使老年人對中暑 (heat stroke) 更為脆弱。較老皮膚中頂泌汗腺 (apocrine glands) 的大小與功能也有所減少。⁶⁵ 雖然皮脂腺 (sebaceous glands) 的大小與數量似乎維持恆定，但皮脂 (sebum) 產生有所下降，這很可能與荷爾蒙變化有關。⁶⁶
隨著老化，觸覺閾值 (tactile thresholds) 增加。⁶⁷ 巴齊尼氏小體 (Pacinian corpuscles) 與梅斯納氏小體 (Meissner corpuscles) 的大小與密度減少可能說明此一發現。⁶⁸,⁶⁹
老年人的熱痛閾值 (thermal pain thresholds) 也增加。⁷⁰ 皮膚空間敏銳度（spatial acuity，即區辨兩點、輕觸與振動的能力）也發生與年齡相關的下降。⁷¹,⁷²
老年性皮膚病 (GERIATRIC DERMATOSES)
良性皮膚病灶 (BENIGN SKIN LESIONS)
良性增生性增生物常見於老化皮膚。日光性小痣 (Solar lentigines)，亦稱為老年性小痣 (senile lentigines) 與肝斑 (liver spots)，是與 UV 暴露相關、邊界清楚的過度色素沉著斑片，尤其常見於膚色白皙的個體（圖 106-5）。日光性小痣的平均盛行率報告在老年受試者中介於 10% 至 90%。⁷³ 日光性小痣不需要任何治療；然而，應排除惡性小痣 (lentigo maligna) 與惡性小痣黑色素瘤 (lentigo maligna melanoma) 這類更嚴重的惡性病況。反覆 UV 暴露在日光性小痣致病機轉中的角色尚未完全了解，但似乎涉及黑色素產生增加以及角質細胞的異常增殖與分化。⁷⁴
老年人另一種常見的皮膚疾病是脂漏性角化症 (seborrheic keratoses)（圖 106-6A），這是良性的丘疹或斑塊，顏色變異極大，可能呈蠟狀或疣狀外觀，並可表現為單一病灶或多發性增生物。脂漏性角化症的報告盛行率在老年受試者中介於 8% 至 54%。⁷³ 與老年性小痣類似，脂漏性角化症沒有惡性潛能，除美容理由外不需要治療。與老年性小痣不同的是，脂漏性角化症的發展與 UV 暴露無關，且很可能是局部表皮恆定 (focal epidermal homeostasis) 受損的結果，導致黑色素細胞與角質細胞的克隆性擴增 (clonal expansion)。⁷⁵ 脂漏性角化症的致病機轉目前正在研究中（見第 108 章）。有趣的是，角質細胞衍生的內皮素-1 (endothelin-1)（一種黑色素細胞功能的調節因子）已被認為與此有關。⁷⁶
老年性血管瘤 (Senile angiomas)（圖 106-6B），亦稱為櫻桃狀血管瘤 (cherry angiomas)，是另一種困擾老年受試者的皮膚疾病。它們是小型圓形或卵圓形的紅色丘疹，源於血管的增殖，傾向隨年齡增加大小與數量，並可能因輕微創傷而出血。老年性血管瘤的盛行率在老年個體中報告為 50% 至 75%。⁷³ 除非因美容理由或反覆出血，否則老年性血管瘤不需要治療。
惡性皮膚病灶 (MALIGNANT SKIN LESIONS)
皮膚癌（包括黑色素瘤 melanoma 與非黑色素瘤皮膚癌 nonmelanoma skin cancers）的發生率在一生中呈指數性增加。在老年族群中，皮膚癌約佔所診斷之惡性腫瘤的 40%。罹患皮膚癌的老年個體也有較高的不良預後風險。特別是，老年男性表現出較厚的黑色素瘤，且與年齡相符的女性及較年輕男性相比有較高的死亡率。⁷⁷ 絕大多數皮膚癌病例為基底細胞癌 (basal cell cancer)；然而，鱗狀細胞癌 (squamous cell cancers) 與較大的非黑色素瘤皮膚癌相關病態率與死亡率有關。⁷⁸
隨著老化，對致癌物（尤其是 UV 照射）的持續暴露導致突變的累積。加重此風險的是與年齡相關的 DNA 修復能力受損（對 UV 暴露的反應）以及免疫功能的下降。⁷⁹ 皮膚癌類型的風險與 UV 暴露的性質之間存在關聯。鱗狀細胞癌及其前驅病灶光化性角化症 (actinic keratosis) 與習慣性日曬有關，而基底細胞癌與惡性黑色素瘤則與習慣性或強烈間歇性日曬的病史相關。⁸⁰
梅克爾細胞癌 (Merkel cell carcinoma, MCC，見第 113 章) 是一種罕見且侵襲性的皮膚癌類型，表現為無痛、快速生長的結節，可能為膚色或藍紅色，且通常發生於身體的日曬部位。所有梅克爾細胞癌病例中有 90% 發生於 50 歲以上的病人。⁸¹ 它也與免疫抑制有關。⁸²
梅克爾細胞癌被認為是一種皮膚的神經內分泌腫瘤 (neuroendocrine tumor)，源於一個兩步驟的過程：梅克爾多瘤病毒 (Merkel polyomavirus) 基因組整合進入宿主基因組，以及阻止病毒基因組自主複製的 T 抗原突變的發展。其結果是避開了 DNA 損傷反應或免疫系統對病毒 T 抗原的辨識，從而導致腫瘤生長。⁸³ 梅克爾細胞癌的臨床特徵已被總結為一個首字母縮寫：AEIOU（無症狀／缺乏觸痛 asymptomatic/lack of tenderness、快速擴大 expanding rapidly、免疫功能不全 immune compromised、50 歲以上 older than 50 years，以及膚色白皙者的 UV 暴露部位 UV-exposed site on a person of fair skin）。⁸⁴ 這些特徵已被證明對梅克爾細胞癌具高度敏感性，並有助於切片決定，並改善此侵襲性癌症的早期偵測。血管肉瘤 (Angiosarcoma)，即血管內襯的癌症，最常發生於老年人。它可影響身體的任何部位，但大多數出現於頭頸部（圖 106-7）。快速增殖與侵襲性的退行性細胞 (anaplastic cells) 是血管肉瘤的特徵。這種侵襲性且高度轉移性的癌症與高死亡率有關，並常在初次診斷後 2 年內導致死亡。⁸⁵
這些血管腫瘤已被證明表現高濃度的血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor) 與血管內皮生長因子受體-2 (vascular endothelial growth factor receptor-2)，已成為潛在的治療標靶。⁸⁶
卡波西氏肉瘤 (Kaposi sarcoma, KS) 是一種與人類疱疹病毒-8 (human herpesvirus-8) 相關的淋巴血管增生性疾病。KS 有四種變異型：典型 KS（classic KS, CKS）、愛滋病相關 KS (AIDS-associated KS)、醫源性移植後 KS (iatrogenic posttransplantation KS) 與地方性非洲 KS (endemic African KS)。此處僅回顧 CKS。CKS 主要影響東歐猶太裔或地中海裔個體，男性多於女性。CKS 病灶為紫色、紅色或棕色的斑、斑塊與結節，通常影響顏面或下肢，常引起疼痛與衰弱。CKS 病灶也可發生於肺、肝與消化道，可能造成危及生命的阻塞與出血。CKS 是一種罕見疾病，其危險因子包括年齡增加、皮質類固醇使用與糖尿病。局部疾病的治療包括觀察、放射治療、手術，或病灶內注射長春新鹼 (vincristine) 或干擾素 alfa-2 (interferon alfa-2)。然而，CKS 各種療法的療效尚未被驗證，仍需要標準化的治療指引。⁸⁷
乾燥症 (XEROSIS)
乾燥症 (Xerosis)，即乾燥皮膚，是老年人極為常見的皮膚疾病，且常影響腿部。乾燥症的成因是多因子的。與年齡相關的皮脂腺與汗腺活性減少可能促成其發展。脂質組成的改變³¹、絲聚蛋白產生受損³⁴ 以及角化作用 (keratinization) 的內因性變化⁸⁸ 也是潛在的病因因子。乾燥症也與慢性腎衰竭、肝臟疾病、下肢動脈粥樣硬化 (atherosclerosis)、自體免疫疾病與 C 型肝炎病毒感染有關。⁷³ 治療選擇涉及環境改變與潤膚劑 (emollients) 的塗抹。⁸⁸
一種相關的皮膚病況是乏脂性濕疹 (asteatotic eczema)（圖 106-8），亦稱為冬季癢 (winter itch)、龜裂性濕疹 (eczema craquelé) 與乾燥性皮膚炎 (desiccation dermatitis)。乏脂性濕疹是併發皮膚炎的乾燥症，其特徵為乾燥、極度搔癢、皸裂並伴有脫屑的皮膚。它通常在冬季出現於老年人，並常與加熱環境中的低濕度有關。其治療與乾燥症相似，例如行為與環境調適以及局部潤膚劑。⁸⁹
搔癢 (PRURITUS)
搔癢 (Pruritus)，即皮膚癢，是老年病人常見的主訴，對生活品質有顯著的不良影響。⁹⁰ 搔癢可由乾燥症引起，但也可能是潛在全身性疾病或惡性腫瘤的徵象。搔癢已與糖尿病、甲狀腺疾病以及腎與肝衰竭有關。惡性腫瘤（如淋巴瘤 lymphoma 或白血病 leukemia）也可表現為搔癢。搔癢也是骨髓增生性腫瘤 (myeloproliferative neoplasm) 真性紅血球增多症 (polycythemia vera) 的一個定義性特徵。疥瘡 (scabies) 與足癬 (tinea pedis) 等感染也是搔癢的典型原因。症狀治療與處理任何潛在病況是搔癢治療的主軸。
感染 (INFECTIONS)
有許多具醫療意義的感染可在老年人身上同時產生皮膚病灶與全身性疾病。老年個體可能對在較年輕族群中罕見的侵襲性與危及生命的感染易感。在設計適當的醫療介入時，重要的是要了解在老年人中較常發生的細菌、寄生蟲、黴菌與病毒病原體的類型。鑑於共病與多重用藥 (polypharmacy) 的可能性增加、藥物代謝的差異、非典型的症狀學，以及不良預後風險的升高，患有感染的老年病人相較於其較年輕的同儕，可能帶來獨特的挑戰。
細菌 (BACTERIAL)
老年族群中的細菌感染常有獨特的致病微生物，且相較於較年輕病人有較高的病態率與死亡率。在老年病人中，葡萄球菌 (staphylococci) 感染常是膿痂疹（impetigo，表皮淺層的感染）與毛囊炎（folliculitis，毛囊的發炎）的成因。⁹¹ 蜂窩性組織炎（Cellulitis，真皮與皮下脂肪的感染）通常由鏈球菌 (streptococci) 或葡萄球菌引起，並可能在老年個體中表現得更為隱微。蜂窩性組織炎的危險因子（如糖尿病、免疫缺陷、淋巴水腫 lymphedema 與慢性靜脈功能不全 chronic venous insufficiency）在老年人中也較為盛行。較老的病人特別容易罹患某些罕見且侵襲性的蜂窩性組織炎形式。眼眶蜂窩性組織炎 (Orbital cellulitis) 可由鼻竇 (paranasal sinuses) 感染的鄰接擴散或來自全身性病灶的轉移性擴散所引起。與眶隔前蜂窩性組織炎 (preseptal orbital cellulitis) 相反，眼眶蜂窩性組織炎侵犯眶隔 (orbital septum) 後方的軟組織。在缺乏適當治療的情況下，眼眶蜂窩性組織炎可導致失明，並因顱內擴散而死亡。在較老的個體中，眼眶蜂窩性組織炎的成因通常為多重微生物，並可能是需氧菌與厭氧菌的混合。患有糖尿病的老年人比其他族群更可能發展出綠膿桿菌 (Pseudomonas) 引起的耳部蜂窩性組織炎。⁹¹
除了蜂窩性組織炎外，其他罕見的皮膚感染也較常發生於老年人。丹毒（Erysipelas，一種真皮上層的 β-溶血性鏈球菌 β-hemolytic streptococcal 感染，會擴散至淋巴管）在較老的個體中較為常見，且較可能導致敗血症與其他危及生命的併發症。它可藉由其界線分明的邊緣與蜂窩性組織炎區分。壞死性筋膜炎（Necrotizing fasciitis，常由鏈球菌 Streptococcus 引起）在老年人中與病態率及死亡率的增加有關。壞死性筋膜炎的危險因子（如免疫抑制、糖尿病、慢性全身性疾病與惡性腫瘤）在較老的個體中較為盛行。老年族群也被辨識為帶有抗甲氧西林金黃色葡萄球菌 (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) 的風險族群⁹²，此菌常與壞死性筋膜炎的病例有關。
寄生蟲 (PARASITIC)⁹³
疥瘡 (Scabies) 是老年族群中臨床上最具意義的寄生蟲感染之一。安養院 (nursing homes) 住民如同其他共同生活安排，對此高度傳染性的侵染風險增加。使臨床表現更為複雜的是，老年人如同其他免疫抑制族群，可能以較不嚴重的搔癢與發炎來表現。此外，鑑於乾燥症在老年人中的常見發生，老年病人的搔癢可能無法引起執業者的任何警覺。早期偵測並以局部殺疥蟲劑 (topical scabicides) 與口服伊維菌素 (ivermectin) 治療，將有助於限制侵染的擴散。老年人搔癢的另一個寄生蟲性原因是頭蝨病（pediculosis，即蝨子的侵染）。頭蝨病可用馬拉硫磷 (malathion)、林丹 (lindane) 或百滅寧 (permethrin) 治療。老年族群中較不常見的寄生蟲感染包括皮膚幼蟲移行症 (cutaneous larva migrans) 與皮膚利什曼病 (cutaneous leishmaniasis)。
黴菌 (FUNGAL)⁹⁴
有數種危險因子使老年族群易罹患皮膚黴菌感染，包括與年齡相關的免疫力下降、維生素缺乏、周邊血管疾病、因其他感染而使用廣效抗生素、淋巴增生性疾病與惡性腫瘤。皮癬菌（Dermatophytes，一種需要角蛋白才能生長的黴菌）可引起淺表性感染，如頭癬 (tinea capitis)、體癬 (tinea corporis)、足癬 (tinea pedis) 與甲癬 (tinea unguium)。足癬影響約 80% 超過 60 歲的病人，而在患有糖尿病的老年人中，它常因潰瘍與蜂窩性組織炎而複雜化。⁹⁵ 白色念珠菌（Candida albicans，一種屬於身體正常菌叢的酵母菌）是老年人皮膚感染的另一個常見來源。卵圓糠秕孢子菌 (Pityrosporum ovale) 可能引起脂漏性皮膚炎 (seborrheic dermatitis)、汗斑 (tinea versicolor) 與糠秕孢子菌性毛囊炎 (Pityrosporum folliculitis)，這些是常影響較老病人的病況。抗黴菌藥 (Antifungals) 對老年族群有效，但因可能的藥物交互作用與潛在疾病，必須謹慎使用。
病毒 (VIRAL)⁹⁶
帶狀疱疹（Herpes zoster，俗稱皮蛇 shingles）是一種主要影響老年病人的皮膚病毒疾病。其特徵為呈皮節分布 (dermatomal distribution) 的疼痛性水疱疹，且常先有患部的疼痛。帶狀疱疹是由成人體內水痘-帶狀疱疹病毒 (varicella-zoster virus, VZV) 的再活化所引起，此病毒即為兒童引起水痘 (chickenpox) 的病毒。與年齡相關的免疫變化可能是老年人未能抑制 VZV 的原因。目前的治療包括抗病毒藥，如 acyclovir、famciclovir 與 valacyclovir。也有一種活性減毒的 VZV 疫苗，以及近期核准的重組型帶狀疱疹疫苗 (recombinant zoster vaccine) 可供使用。⁹⁷ 疼痛可能在帶狀疱疹急性發作後持續。此即所謂的疱疹後神經痛 (postherpetic neuralgia)，以局部麻醉劑、止痛劑、三環抗憂鬱劑 (tricyclic antidepressants) 與抗痙攣劑 (anticonvulsants) 治療。VZV 疫苗提供至少 3 年對帶狀疱疹的保護，並使疱疹後神經痛的發生率降低 66.5%。⁹⁸
由單純疱疹病毒 (herpes simplex virus) 引起的感染（其特徵為生殖器與口周區域的水疱性皮疹）對老年族群也具臨床重要性。唇紅緣 (vermilion border) 是老年個體中單純疱疹病毒感染最常見的部位。老年病人的復發性唇疱疹 (recurrent herpes labialis) 可導致眼部與生殖器區域的自體接種 (autoinoculation) 及隨後的疾病擴散。與 VZV 感染類似，單純疱疹病毒感染可用包括 acyclovir、famciclovir 與 valacyclovir 在內的抗病毒藥治療。
潰瘍 (ULCERS)
受損的傷口修復能力以及糖尿病與動脈粥樣硬化性周邊血管疾病等共病，使老年族群易發展出慢性潰瘍，尤其是腿部潰瘍。慢性靜脈功能不全可導致靜脈高壓 (venous hypertension)，造成纖維蛋白原 (fibrinogen) 與其他大分子滲漏進入真皮，可阻礙氧氣、營養素、生長因子與細胞激素的正常流動，而這些對組織健康與傷口癒合都至關重要。脂肪皮膚硬化症（Lipodermatosclerosis，一種下肢脂膜炎 panniculitis）可能發展並進一步妨礙傷口修復。其特徵為伴有棕紅色色素沉著的硬化皮膚，並與組織缺氧、細胞激素活化與間質性蛋白滲出物有關。⁹⁹ 老年人也比較年輕病人更易發展出褥瘡 (decubitus ulcers)。這是因為與年齡相關的皮膚萎縮，源於 MMPs 的組成性升高以及真皮纖維母細胞膠原蛋白合成的同時下降。⁴⁸ 此外，身體活動度下降、尿便失禁與營養不良都促成老年人潰瘍的形成。¹⁰⁰
老年性紫斑（貝特曼紫斑）(SENILE PURPURA [BATEMAN PURPURA])
老年性紫斑 (Senile purpura) 是老年病人手臂或手部日曬伸側面 (extensor surfaces) 反覆形成瘀斑 (ecchymoses) 的現象。與年齡相關的皮膚變薄以及日光誘導的真皮結締組織損傷，導致微血管系統 (microvasculature) 的支持不足與易脆性增加。其結果是，老化光損傷皮膚的輕微創傷可導致血管破裂與血液外滲 (extravasation) 進入真皮組織。³⁸ 此病況可能因使用阿斯匹靈與其他抗凝血劑（老年族群中常見的藥物）而加重。血液通常在 2 週內被再吸收，但可能發生發炎後過度色素沉著 (postinflammatory hyperpigmentation)。雖然為良性且自行緩解，老年性紫斑仍是極大的美容顧慮，對病人福祉有顯著影響。
大疱性類天疱瘡 (BULLOUS PEMPHIGOID)
大疱性類天疱瘡 (Bullous pemphigoid) 是一種主要影響 60 歲以上病人的自體免疫水疱性疾病。最初的表現可為伴有顯著搔癢的蕁麻疹性丘疹與斑塊，隨後進展為大型緊張性水疱 (tense bullae)。靶向基底膜的自體抗體 (autoantibodies) 的形成導致真皮-表皮交界的分離。已辨識出某些大疱性類天疱瘡的危險因子，包括神經學疾病（如失智症 dementia 與帕金森氏症 Parkinson disease）、精神疾病、臥床狀態與慢性多重用藥。¹⁰¹ 大疱性類天疱瘡病例的死亡率與疾病嚴重度增加有關，並可能因治療而發生。¹⁰²
藥物疹 (DRUG ERUPTIONS)
皮膚不良藥物反應（如麻疹樣 morbilliform 與蕁麻疹樣 urticarial 皮疹）在老年人中很常見，並可對生活品質有顯著影響。此外，較老的病人較可能發展出藥物誘發的自體免疫反應，如大疱性類天疱瘡（前述）、紅斑性狼瘡 (lupus erythematosus) 與天疱瘡 (pemphigus)。藥物疹風險增加的一個原因是多重用藥。此外，腎、心與肝功能隨年齡下降，這對藥物代謝與排泄有負面影響。因此，建議老年族群在開立新藥時應有適當的考量與追蹤，並頻繁評估現有的藥物。¹⁰³
圖表 (FIGURES AND TABLES)
圖 106-1：防曬皮膚 (photoprotected) 與曝曬皮膚 (photoexposed skin) 之間的差異。
圖 106-2：端粒重複序列暴露所誘導之細胞反應的示意圖。(From Yaar M. Clinical and histological features of intrinsic versus extrinsic skin aging. In: Gilchrest BA, Krutmann J, eds. Skin Aging. New York, NY: Springer; 2006:9-21, with permission. Copyright © 2006.)
圖 106-3：內因性老化 (Intrinsic aging)（上臂內側）：內因性老化的特徵為細皺紋、皮膚鬆弛度增加與下垂 (sagging)。
圖 106-4：光老化 (Photoaging aging)（顏面）：此照片突顯光老化的顯著特徵，包括細與粗皺紋、離散的棕褐色斑 (tan-brown macules)、斑駁色素沉著、微血管擴張 (telangiectasias)、透明度與彈性的喪失、乾燥症，以及蠟黃膚色 (sallow color)。
圖 106-5：日光性小痣 (Solar lentigo)：曝曬部位上離散的褐、棕色斑。(Image from the Graham Library of Wake Forest Department of Dermatology, with permission.)
圖 106-6：A，脂漏性角化症 (Seborrheic keratoses)：棕色、蠟狀、黏貼狀 (stuck-on) 的丘疹與斑塊；B，老年性血管瘤 (Senile angioma)：紅斑性至紫色的分葉狀丘疹。(Image B, used with permission from Dr. Willy Huang.)
圖 106-7：血管肉瘤 (Angiosarcoma)：老年人的血管肉瘤通常發生於頭頸部，其特徵為逐漸擴大、不褪色 (nonblanching) 的紫色斑片，或伴有潰瘍與觸痛的深紫色結節。
圖 106-8：乏脂性濕疹（asteatotic eczema，「龜裂性濕疹 eczema craquelé」）：在乾燥症背景上伴有皸裂的輕微紅斑性脫屑斑塊。(Image from the Graham Library of Wake Forest Department of Dermatology, with permission.)
表 106-1：皮膚的抗氧化系統 (The Antioxidant Systems of the Skin)
表 106-2：總結了內因性與外因性老化皮膚典型的組織學與臨床特徵。
表 106-3：雌激素對皮膚生理的影響 (Impact of Estrogens on Skin Physiology)
表 106-4：各種表皮細胞類型中與年齡相關的變化 (Age-Related Changes in the Various Epidermal Cell Types)
表 106-5：皮膚真皮成分中與年齡相關的變化 (Age-Associated Changes in the Dermal Components of the Skin)