圓禿 (Alopecia Areata)
16
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 圓禿 (alopecia areata) 是一種非瘢痕性 (nonscarring) 毛髮疾病。
■ 男女罹病比例相同，可影響各個年齡層，但較年輕年齡層的發生率較高。
■ 它是兒童中最常見的落髮形式。臨床上表現為頭皮或身體其他部位界線清楚的圓形或卵圓形禿斑。
■ 在圓禿病人中，有 5% 會發展為整個頭皮毛髮的落失（全頭禿 alopecia areata totalis），1% 會發展為全身禿 (alopecia areata universalis)（全身毛髮的落失）。
■ 指甲變化包括點狀凹陷 (pitting) 或砂紙樣甲 (sandpaper nails)。
■ 圓禿被認為是一種自體免疫疾病，可能具有遺傳性成分。
■ 一般而言，圓禿是一種對醫療友善 (medically friendly) 的疾病，但它可能與其他自體免疫疾病共存，例如橋本氏甲狀腺炎 (Hashimoto thyroiditis) 與白斑 (vitiligo)。
圓禿是一種常見的自體免疫性毛髮疾病。這種非瘢痕性、通常呈斑塊狀的落髮病況可影響任何長毛的部位。在任何特定時間點，全世界約有 0.2% 的人口正受圓禿所苦。其估計終生風險為 1.7%¹,²；它是突發性落髮的常見原因，但發生率低於雄性禿 (androgenetic alopecia) 或休止期落髮 (telogen effluvium)。兩性受影響的程度相同。雖然可發生於任何年齡，但較年輕年齡的發生率較高。圓禿是兒童中最常見的落髮形式。家族性發生率約為 15%，但本病在不同家庭成員間的表現程度不一。在受圓禿所苦的病人中，有 5% 會發展為整個頭皮毛髮的落失（全頭禿 alopecia areata totalis），1% 會發展為全身禿 (alopecia areata universalis)（全身毛髮的落失）。
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
圓禿以急性發病為特徵。它通常表現為卵圓形或圓形、界線清楚、光禿、表面平滑的斑塊，呈瀰漫性分布（圖 87-1 與圖 87-2）。全頭禿 (Alopecia totalis) 導致整個頭皮毛髮的落失，可能突然發生，也可能繼發於部分性落髮之後（圖 87-3）。身體其他部位也可能觀察到部分性落髮。全身毛髮的落失稱為全身禿 (alopecia areata universalis)，可能突然發生，也可能繼發於長期存在的部分性落髮之後。圓禿的特徵性標誌是所謂的黑點 (black dots)（屍髮 cadaver hairs、point noir），由毛髮在到達皮膚表面時即斷裂所致。驚嘆號狀毛髮 (Exclamation point hairs) 具有鈍的遠端與向近端漸細的特徵，當斷裂的毛髮（黑點）被推出毛囊時即出現。最初斑塊的位置最常出現在頭皮，但可發生於身體任何長毛的部位。斑塊通常不伴隨其他症狀，但可能引起輕度搔癢與紅斑。除了這種界線清楚的局部型之外，圓禿也可呈瀰漫性廣泛模式，類似雄性禿 (androgenic alopecia) 或休止期落髮 (telogen effluvium)。指甲受累可表現為甲點狀凹陷 (nail pitting) 與砂紙樣外觀。圓禿已被描述與多種其他疾病相關，包括白內障 (cataracts)、甲狀腺疾病 (thyroid disease)、白斑 (vitiligo)、異位性皮膚炎 (atopic dermatitis)、乾癬 (psoriasis)、Cronkhite-Canada 症候群與唐氏症 (Down syndrome)。³,⁴
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
圓禿是一種慢性、器官特異性的自體免疫疾病。自體活性細胞毒性 CD8 T 細胞 (autoactive cytotoxic CD8 T cells)——影響毛囊、有時影響指甲⁵⁻¹¹——以及由干擾素-γ (interferon-γ) 驅動的免疫反應（包括 interferon-γ 與 interferon-γ 誘導的趨化激素 chemokines），已被確認為本病致病機轉的主要驅動因子。¹² 多項研究已發現，在圓禿的發炎浸潤中，細胞毒性亞群 CD8+ NKG2D+（natural-killer group 2 member D-positive）T 細胞的重要性，以及毛囊本身 2 種 NKG2D 配體 (ligands) 的上調。¹⁰,¹¹ 此外，其他細胞類型，包括自然殺手細胞 (natural killer cells)，可能在圓禿中扮演調節性角色。⁵,⁸,¹³,¹⁴
圓禿病人似乎對本病具有遺傳易感性。受累個體有很高比例的圓禿陽性家族史，範圍從 10% 至 42% 的病例¹⁵，而早發性圓禿陽性家族史的發生率則高得多。¹⁶ 一項全基因組關聯研究 (genome-wide association study)¹⁰ 與一項大型全基因組關聯研究統合分析¹⁷ 已辨識出許多基因座 (loci)，這意味著指引並影響免疫反應的基因變異扮演著重要角色。¹³
許多病人報告在落髮發病前經歷重大的情緒壓力。壓力感知 (Stress perception) 似乎是一項可能影響圓禿發病與惡化的危險因子。¹⁸ 此外，抗氧化-氧化失衡 (antioxidant–oxidant imbalance) 可見於許多自體免疫疾病，以及受情緒與環境壓力所苦的病人中。數項研究支持氧化壓力 (oxidative stress) 與圓禿之間的關聯。¹⁹⁻²⁴
診斷 (DIAGNOSIS)
臨床特徵——例如斑塊的形狀與外觀、驚嘆號狀毛髮的存在，以及指甲變化（點狀凹陷或砂紙樣甲）——可導向圓禿的診斷（圖 87-4）。在大多數病人中，理學發現非常具有特徵性，使得診斷顯而易見。眉毛與睫毛的斑塊狀或完全落失也可導向圓禿的診斷（圖 87-5）。整個頭皮毛髮（全頭禿 alopecia areata totalis）或整個身體毛髮（全身禿 alopecia areata universalis）的突然快速落失，即可診斷為圓禿。皮膚鏡 (dermatoscopic) 評估透過顯示毛囊開口 (follicular ostia) 的存在，有助於支持診斷。毛囊開口、驚嘆號狀毛髮、屍髮 (cadaver hair)（殘留的毛幹，在毛囊開口處呈現為黑點）或黃點 (yellow dots) 中任一項的存在，即可確認診斷。在更高放大倍率下的毛髮鏡 (trichoscopic) 評估中，這些特徵更為明顯。²⁵,²⁶ 在急性期，從禿髮區域周邊輕輕拉扯可拉出超過 10 根毛髮。白髮有時會被本病所倖免。這可導致驟白髮 (canities subita)，即毛髮的突然變白。在此情況下，所有有色素的毛髮均落失，病人僅剩白髮。此外，陽性家族史與／或相關疾病的存在可提供進一步的佐證。瀰漫性圓禿可能很難診斷。在有疑問的情況下，應進行頭皮切片（以 4-mm 環鑽 punch 取得並處理為水平切片 horizontal sections）以確認圓禿的診斷。此外，應進行實驗室檢查以排除甲狀腺功能異常²⁷ 與鐵或維生素缺乏。
病理學 (PATHOLOGY)
頭皮切片顯示廣泛性微小化 (miniaturization) 與退行期 (catagen) 及休止期 (telogen) 毛囊的明顯增加。在急性期，圓禿的特徵為以毛球 (hair bulb) 為中心的毛球周圍免疫浸潤 (peribulbar immune infiltrate)，被描述為「蜂群 (swarm of bees)」。此浸潤主要由 CD4 與 CD8 T 細胞及自然殺手細胞所構成。²⁸ 有時也可見肥大細胞 (mast cell)、漿細胞 (plasma cells) 與嗜酸性球 (eosinophils)。¹³,¹⁴,²⁹
然而，圓禿的組織病理學特徵是依分期而定的。在亞急性或慢性型中，典型的發炎浸潤可能缺失或明顯較少。³⁰ 有時可在上真皮 (upper dermis) 微小化毛髮的毛球周圍見到免疫浸潤。³⁰ 每當出現高比例的休止期毛髮或微小化毛髮時，即使在沒有毛球周圍發炎的情況下，也應將圓禿列入鑑別診斷。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
■ 顳部三角形禿髮 (Temporal triangular alopecia)
■ 頭癬 (Tinea capitis)
■ 早期瘢痕性禿髮 (Early scarring alopecia)
■ 拔毛癖 (Trichotillomania)
■ 二期梅毒 (Secondary syphilis)（alopecia areolaris）
■ 雄性禿 (Androgenetic alopecia)
■ 休止期落髮 (Telogen effluvium)
■ 生長期落髮 (Anagen effluvium)
併發症 (COMPLICATIONS)
復發性病程以及落髮進展為全頭禿或全身禿等嚴重型，是令人擔憂的併發症。頭皮與顏面（包括鼻毛、睫毛與眉毛）毛髮的缺失，可增加曬傷與皮膚癌，以及鼻咽部與眼科發炎的發生率。雖然本病並非危及生命，但外觀的改變常導致個人幸福感與自尊的降低，引發嚴重的憂鬱情緒與從社交場合中退縮。
預後與臨床病程 (PROGNOSIS AND CLINICAL COURSE)
本病的病程變異極大，以不規則的復發性病程為特徵，約有 25% 的受累個體僅有單次發作。毛髮的自發性再生很常見。不同的身體部位似乎各自獨立地再生。約有 60% 的病人在 1 年內至少有部分再生，但這之後常伴隨反覆的落髮發作。約 40% 的復發發生於第一年內，但有相當大比例的病人可能在 5 年後復發。毛髮再生時可能呈白色，但隨時間可能轉變為病人的自然髮色。不良預後與下列因素相關：枕部 (occiput) 與／或髮際線 (hairline) 的受累、慢性復發性病程、指甲變化的存在，以及兒童期發病。³¹⁻³³
圓禿病人有 5% 的風險落失整個頭皮毛髮（全頭禿 alopecia areata totalis），並有估計 1% 的風險進展為全身禿 (alopecia areata universalis)（以全身與頭皮毛髮落失為特徵）。進展為全頭禿的病人比例在較年輕年齡層，以及在軀幹與四肢有落髮的病人中較高。
治療 (TREATMENT)
關於圓禿治療的實證資料非常少；建議主要基於病例系列與臨床經驗（圖 87-6）。目前尚無單一療法能改變本病的自然病程。所有現有的圓禿治療都是緩解性的，僅能控制當前的落髮發作，而無法治癒本病本身。然而，已有實用的治療指引發表。³¹⁻³³
保守治療 (CONSERVATIVE MANAGEMENT)
圓禿顯示出很高的自發性緩解率，尤其在病史短且頭皮受累有限的病人中。另一方面，在全頭禿與全身禿中，治療的失敗率很高。在討論所有選項可能的風險與益處之後，對某些病人而言，不予治療可能是一個合理的選項。
局部皮質類固醇 (TOPICAL CORTICOSTEROIDS)
超強效（class I）與強效（class II）局部皮質類固醇被廣泛用於治療圓禿。class I 皮質類固醇在封閉性敷貼 (occlusion) 下使用³⁴，以及 class II 皮質類固醇與 minoxidil 併用時³⁵，其療效已被證實。
病灶內皮質類固醇 (INTRALESIONAL CORTICOSTEROIDS)
病灶內皮質類固醇（triamcinolone acetonide 或 triamcinolone hexacetonide）注射是頭皮受累小於 50% 的成人病人的第一線療法。Triamcinolone acetonide 使用濃度為 2.5 至 10 mg/mL。治療每 4 至 6 週重複一次；每次治療注射的總量介於 15 至 40 mg 之間。³¹⁻³³,³⁶⁻³⁸
初始反應常於 4 至 8 週後出現。某些病人會在注射部位經歷頭皮皮膚的凹陷，此為皮下脂肪非永久性萎縮的結果。若同一皮膚區域在數月至數年間反覆注射，則可能發生永久性皮膚萎縮。若治療 4 個月後仍未見再生，則應考慮其他治療選項。病灶內皮質類固醇注射通常用於頭皮、眉毛與鬍鬚區域，並可與局部治療併用。
富血小板血漿 (PLATELET-RICH PLASMA)
有報告指出，富血小板血漿 (platelet-rich plasma) 注射作為單一療法或與其他療法併用，對圓禿的治療有益。³⁹⁻⁴¹ 在一項雙盲試驗中，富血小板血漿優於低劑量 triamcinolone acetonide 與安慰劑注射。⁴²,⁴³ 仍需進一步研究以確定富血小板血漿在圓禿治療中的有效性。⁴¹
全身性皮質類固醇 (SYSTEMIC CORTICOSTEROIDS)
全身性皮質類固醇對圓禿的治療有效。然而，再生的毛髮在治療停止後常再次落失。全身性皮質類固醇的使用具有爭議性。它們不應作為常規治療，因為它們不會改變長期預後，且可能引起副作用，例如妊娠紋 (striae)、痤瘡 (acne)、肥胖 (obesity)、白內障 (cataracts) 與高血壓 (hypertension)。劑量範圍從初始每日 20 至 40 mg 的 prednisone，於數週內逐漸減量至每日 5 mg，或採用不同的脈衝療法 (pulse therapy) 方案，使用短期高劑量的口服 prednisolone（100 至 300 mg）或靜脈注射 methylprednisolone（250 mg）。³¹,³²,³⁴,³⁶
局部 Minoxidil (TOPICAL MINOXIDIL)
有一些證據顯示使用局部 minoxidil 5% 溶液可達成臨床上可接受的毛髮再生。⁴⁴,⁴⁵ 當 minoxidil 與 class I 或 class II 局部皮質類固醇或 anthralin 併用時，可達成較佳的結果。³⁵ Minoxidil 在全頭禿與全身禿中療效甚微。
前列腺素類似物 (PROSTAGLANDIN ANALOGS)
前列腺素類似物 (prostaglandin analogs)，如 latanoprost 與 bimatoprost，已被研究用於睫毛與眉毛圓禿的治療。一些研究顯示以前列腺素類似物治療後睫毛與眉毛的毛髮再生。⁴⁶ 然而，數篇報告顯示使用 latanoprost 與 bimatoprost 後的負面結果。⁴⁷⁻⁴⁹ 前列腺素類似物作為輔助療法 (adjuvant therapy) 可能有一些用途。
蒽三酚 (ANTHRALIN)
蒽三酚 (Anthralin) 是一種刺激物，可能具有非特異性的免疫調節作用（抗蘭格罕細胞 anti–Langerhans cell），通常用於乾癬的治療。⁵⁰ 數項研究顯示其對圓禿的治療有效，斑塊狀圓禿的美容上可接受率介於 20% 至 25% 之間。⁵¹,⁵² Anthralin 以 0.2% 至 1% 的乳膏或軟膏使用。通常每日塗抹於受累的頭皮區域，前 2 週每次停留 20 至 30 分鐘，接著 2 週每日停留 45 分鐘，最多每日達 1 小時。某些病人可耐受過夜療法。³⁶,⁵¹ 當療法有效時，新的毛髮生長通常可在治療 2 至 3 個月後見到。由於其良好的安全性，anthralin 是兒童的良好治療選擇。Anthralin 的副作用包括刺激、脫屑、毛囊炎 (folliculitis) 與局部淋巴結病變 (lymphadenopathy)。Anthralin 不適合用於眉毛與鬍鬚區域的治療。病人應小心勿讓 anthralin 進入眼睛，並保護治療過的皮膚區域免受紫外線 (ultraviolet) 輻射。可能發生治療過的皮膚棕色變色，以及衣物與床單的棕色染色。應告知病人以冷水或溫水沖洗掉 anthralin，因為熱水會增加磁磚與浴缸棕色染色的可能性。
局部免疫療法 (TOPICAL IMMUNOTHERAPY)
雖然未經美國食品藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）核准，局部免疫療法 (topical immunotherapy) 在治療慢性重度圓禿上，似乎是一個非常有效且安全性良好的治療選項。其確切的作用機轉尚未完全明瞭。毛球周圍 CD4+/CD8+ 淋巴細胞比值的降低，以及 T 淋巴細胞從毛囊周圍區域 (perifollicular area) 向毛囊間區域 (interfollicular area) 與真皮的位置移動，被認為是造成此免疫調節作用的原因。⁵³⁻⁵⁵
此療法所欲達成的效果是製造出接觸性皮膚炎 (contact dermatitis)。Diphenylcyclopropenone 是最常使用的接觸性致敏劑 (contact sensitizer)。Diphenylcyclopropenone 以丙酮 (acetone) 為基質配製，並儲存於不透明瓶中以保護溶液免受光降解 (photodegradation)。於治療開始前 1 週，將少量 2% 溶液塗抹於頭皮的一小塊區域，使病人致敏。隨後每週將 diphenylcyclopropenone 溶液塗抹於頭皮，起始濃度為 0.0001%。治療後 48 小時內不應清洗頭皮，並應保護其免受紫外線輻射。每週謹慎增加濃度，直到病人出現輕度紅斑與輕度搔癢。治療以此濃度持續進行；通常使用的最高濃度為 2%。成功率介於 17% 至 75% 之間，其中最低的成功率出現在全頭禿與全身禿的病人。⁵⁶ 副作用包括 100% 病人出現淋巴結病變、嚴重的接觸性濕疹、皮膚變色（包括頭皮與身體其他部位的白斑樣斑塊 vitiliginous patches 與過度色素沉著 hyperpigmentation）。對於患有異位性皮膚炎與深膚色類型的病人，須極為謹慎使用。
光（化學）療法 (PHOTO(CHEMO)THERAPY)
紫外線 B 光 (Ultraviolet B light) 已被報告對某些圓禿病人有用。⁵⁷ 進一步的治療選項包括口服與局部投予補骨脂素 (psoralen) 後再進行紫外線 A 照射。補骨脂素與紫外線 A 療法 (psoralen and ultraviolet A) 可能影響 T 細胞功能與抗原呈現，並可能透過耗竭蘭格罕細胞 (Langerhans cells) 來抑制針對毛囊的局部免疫攻擊。⁵⁸ 光（化學）療法顯示出非常高的復發率，尤其在減量治療之後。今日對任何形式長期紫外線照射的主要顧慮，是其促進所有類型皮膚癌（包括黑色素瘤 melanoma）的作用。因此，光療法僅應在例外情況下考慮。⁵⁶
環孢素 (CYCLOSPORINE)
全身性環孢素 (cyclosporine) 以 4 至 6 mg/kg/day 的劑量，已被證明對某些圓禿病人有益。⁵⁶,⁵⁹ 口服 cyclosporine 的副作用包括血清轉胺酶 (transaminases) 與膽固醇濃度升高，以及頭痛、感覺異常 (dysesthesia)、疲勞、腹瀉、牙齦增生 (gingival hyperplasia)、潮紅 (flushing) 與肌痛 (myalgia)。Cyclosporine 可與低劑量口服 prednisone 併用，並可考慮用於患有重度異位性皮膚炎與圓禿的病人。然而，由於其副作用特性以及停藥後觀察到的高復發率，cyclosporine 對圓禿而言似乎是一種相對不實用的治療。
Janus 激酶抑制劑 (JANUS KINASE INHIBITORS)
近期的機轉資料支持 Janus 激酶（Janus kinase, JAK）介導的途徑在圓禿中扮演角色。¹¹,⁶⁰
干擾素-γ (Interferon-γ)、介白素-2 (interleukin-2) 與介白素-15 (interleukin-15) 在維持圓禿中自體反應性 CD8+ T 細胞浸潤上扮演重要角色。它們的受體透過 JAK1、JAK2 與 JAK3 進行訊號傳遞。以 JAK 抑制劑抑制這些細胞激素受體，可導致圓禿的逆轉。數篇病例報告顯示 JAK 抑制劑是治療圓禿的一類有前景的藥物，即使在重度或廣泛性疾病的病例中亦然。口服 baricitinib 與 tofacitinib citrate（經 FDA 核准用於輕度類風濕性關節炎）以及口服 ruxolitinib（經 FDA 核准用於骨髓纖維化 myelofibrosis），在廣泛性圓禿中已顯示出良好的治療結果，伴隨頭皮毛髮的完全再生。⁶¹⁻⁶⁵
偽裝、假髮與髮片 (CAMOUFLAGE, WIGS, AND HAIRPIECES)
當儘管治療而落髮仍持續進展且毛髮再生無望時，便需要對本病進行永久性的適應。頭皮的廣泛性圓禿可用假髮與髮片來偽裝。在患有眉毛圓禿的女性中，可考慮永久性化妝。治療醫師應提供心理支持。當地的圓禿支持團體以及國家圓禿基金會（National Alopecia Areata Foundation, www.naaf.org）的年度聚會，對病人及其親屬而言可能非常有幫助。
圖 87-1：圓禿斑塊，伴有輕度桃色紅斑與一些細小的殘留毛髮。
圖 87-2：斑塊狀圓禿 (patchy alopecia areata) 病人。
圖 87-3：全頭禿 (alopecia areata totalis) 病人。
圖 87-4：圓禿斑塊，伴有驚嘆號狀毛髮 (exclamation point hair)。
圖 87-5：眉毛圓禿 (alopecia areata of the eyebrows) 病人。
圖 87-6：圓禿的治療演算法 (treatment algorithm)。DNCB, dinitrochlorobenzene；DPCP, diphenylcyclopropenone；PUVA, psoralen and ultraviolet A；SADBE, squaric acid dibutylester。(From Strazzulla LC, Wang EHC, Avila L et al. Alopecia areata: An appraisal of new treatment approaches and overview of current therapies. J Am Acad Dermatol. 2018;78:15-24. Copyright © Lauren Strazzulla, Lorena Avila, and Jerry Shapiro, with permission.)