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酒糟 (Rosacea)

PART 14

痤瘡樣疾病 (Acneiform Disorders)

重點一覽 (AT-A-GLANCE)

■ 酒糟 (rosacea) 在許多國家是一種常見的顏面皮膚疾病。

■ 酒糟的徵象與症狀包括潮紅 (flushing)、暫時性紅斑 (transient erythema)、持續性紅斑 (persistent erythema)、毛細血管擴張 (telangiectasia)、丘疹 (papules)、膿疱 (pustules)、贅瘤 (phymata)、水腫 (edema)、疼痛、刺痛或灼熱感，以及（極罕見的）搔癢 (pruritus)。

■ 酒糟的病理生理學所知甚少；然而，遺傳易感性連同觸發因子 (trigger factors) 會活化一個失調的神經血管系統、先天性免疫與後天性免疫系統。

■ 完整詢問家族史與病人病史並進行臨床檢查，對於診斷酒糟至關重要。

■ 為了進行適當的治療，所有臨床特徵都必須連同嚴重度評分一併考量，並結合病人生活品質的評估。

■ 針對酒糟的各種（但非全部）特徵，已有經核准的局部或全身性藥物，應在考量病理生理學並衡量療效與副作用譜的基礎上使用。

■ 了解物理治療 (physical therapies) 的有益用途及其限制，對於酒糟病人的最佳醫療實踐而言相當重要。

■ 關於疾病進程、一般皮膚護理、化妝品使用、藥物作用與潛在不良事件的衛教是必要的；教導正確的局部用藥能保證更好的治療成果。

■ 預防加重「觸發因子」的衛教，對於成功管理酒糟病人至關重要。

前言 (INTRODUCTION)

酒糟 (rosacea) 是一種常見的慢性發炎性皮膚疾病，幾乎只侵犯顏面中央的皮膚，極少侵犯顏面外（頸部、前額）的皮膚。Rosacea 一詞源自希臘文，意為「玫瑰樣 (rose-like)」，描述了反覆潮紅單獨出現，或合併暫時性或持續性紅斑這一主要症狀學特徵。臨床上，本病的特徵為持久性潮紅（暫時性紅斑 transient erythema）、持續性紅斑、毛細血管擴張、丘疹、膿疱與贅瘤變化 (phymatous changes)，常伴隨灼熱、刺痛，甚至類似偏頭痛的疼痛（皮膚型酒糟 cutaneous rosacea）。眼睛也可能受累（眼型酒糟 ocular rosacea）。由於兩者病理生理學不同，

acne rosacea（酒糟性痤瘡）與 adult acne（成人痤瘡）這兩個名詞已不再用來描述本病。¹,²

全球估計有超過 2000 萬名病人罹患酒糟，儘管缺乏可靠的統計數據。³ 由於其明顯的顏面部位，酒糟與顯著的疾病負擔及生活品質受損相關。⁴ 酒糟的病因與病理生理學所知甚少，因此酒糟的治療仍不令人滿意；目前所使用的治療方式主要著眼於控制臨床徵象與症狀，而非針對病因或預防疾病。⁵⁻⁹

流行病學與疾病負擔 (EPIDEMIOLOGY AND DISEASE BURDEN)

在許多國家，酒糟比氣喘 (asthma) 或糖尿病 (diabetes) 更為盛行。視國家而定，酒糟至少影響 2% 至 18% 的人口，以塞爾特族群 (Celtic populations) 所報告的比例最高。一項瑞典研究描述酒糟的盛行率為 10%¹⁰，而一項德國研究發現 12.3% 的人口受影響。¹¹ 在 2010 年，一項來自愛爾蘭的流行病學研究報告酒糟的盛行率為 13.9%。¹² 酒糟的盛行率很可能取決於所研究族群的遺傳組成。本病影響女性比男性更常見（3:1），且女性的發病通常比男性早十年；一般認為正常的發病年齡在女性為 35 至 45 歲、男性為 45 至 55 歲，儘管近期研究顯示臨床發病更早，以潮紅表現，而潮紅常未被認知為酒糟的早期徵象。¹,¹³,¹⁴ 研究顯示，最初的、常未被認知的徵象可發生於病人生命的第二個十年，女性比男性更常見。酒糟常被誤解為酒精過度攝取或「說謊」的疾病，這可能使病人遭受污名化。本病的顏面分布一般被認為對病人有顯著的負面心理衝擊，儘管此一效應的統計學證據薄弱。病人報告自尊心顯著受損，並可能失業、停止社交、離婚或發展出憂鬱症。¹⁵ 然而，並非所有疾病負擔都是心理性的，因為病人也可能伴隨潮紅或紅斑而有潛在嚴重的刺痛或灼熱感。³,¹⁶

臨床發現 (CLINICAL FINDINGS)

酒糟在多數情況下是一種對稱性的皮膚疾病，侵犯顏面中央、鼻部、下巴、雙頰中央與眉間 (glabella)；前額（在禿頭男性較常見）、頸部與胸部則僅偶爾受累。口周 (perioral) 或眼周 (periorbital) 區域，或耳後區域，則罕見受累。臨床發現在酒糟病人之間可有相當大的差異。一般而言，所有可能的徵象或症狀包括潮紅、暫時性紅斑、持續性紅斑、毛細血管擴張、丘疹、膿疱、贅瘤、水腫、疼痛、刺痛或灼熱，以及（極罕見的）搔癢。¹⁶⁻¹⁸ 雖然潮紅是酒糟的標誌，但部分病人發展出酒糟卻沒有太多潮紅。典型上，多數病人將疾病發展描述為一種「漸強 (crescendo)」表現，在暴露於觸發因子後「潮紅」次數增加。遲早，多數病人會發展出持續性紅斑，伴或不伴毛細血管擴張。值得注意的是，粉刺 (comedones) 不存在，這使丘疹膿疱型酒糟 (papulopustular rosacea) 與痤瘡 (acne) 或 Favre-Racouchot 病 (Favre-Racouchot disease) 相區別。臨床發現與性別及年齡有關：在較年輕的女性與男性病人中，潮紅與紅斑常是最初的症狀；在較年長的成人病人中，毛細血管擴張可能是最初的徵象。鼻贅瘤 (rhinophyma) 是男性病人的特徵。臨床表現也取決於病人對觸發因子的特殊易感性；例如，一位對紫外線 (ultraviolet, UV) 輻射作為觸發因子有高度易感性的病人，可能因窗戶照射而出現不對稱的顏面紅斑（如駕駛與副駕駛之差異）。酒糟的進展相對緩慢，僅在詳細詢問病史後才明顯。

持續性紅斑 (PERSISTENT ERYTHEMA)

持續性紅斑（persistent erythema，源自希臘文 erythros，意為紅色）定義為持續至少 3 個月的紅斑。它構成皮膚或黏膜的異常發紅，由小動脈或微血管的血管擴張所致，造成灌流增加，因而發紅。持續性（病灶周圍 perilesional）紅斑可見於丘疹與膿疱周圍。臨床上，持續性紅斑的病人呈現出引人注目的臨床外觀：在突出的顏面解剖部位上，以深沉的顏面中央紅斑為主（圖 79-1）。紅斑的深度範圍從粉紅紅色到深酒紅色 (deep burgundy red)。

圖 79-1：A，酒糟病人的持續性紅斑。B，雖然多為對稱，持續性紅斑可基於潛在的觸發因子而呈現不對稱的分布與強度。(影像 A，經中國長沙大學醫院 H. Xie 與 J. Li 教授許可使用。)

贅瘤 (PHYMATA)

贅瘤（phymata；phyma，希臘文意為腫脹、團塊）代表一種獨特地與酒糟相關的肉眼可見病灶。贅瘤型酒糟 (phymatous rosacea) 是鼻部（鼻贅瘤 rhinophyma）、下巴（頦贅瘤 gnathophyma）、前額（額贅瘤 metophyma）或眼瞼（瞼贅瘤 blepharophyma）組織的持續性、堅實、無痛、非凹陷性 (nonpitting) 腫脹，極少在 40 歲以前開始。所幸贅瘤變化在酒糟病人中是一種罕見的疾患，但受影響的病人常不由自主地遭受關於不健康飲酒的揣測。相應地，「白蘭地鼻 (brandy nose)」一直被用作描述鼻贅瘤的誤導性標籤。典型上，贅瘤不會自發消退。鼻贅瘤在男性病人發生率幾乎是女性病人的 20 倍，最初常明顯出現在鼻翼 (alae nasi) 皮膚與鼻部遠端，呈擴張的張開狀毛囊 (dilated patulous follicles)（圖 79-2A）。隆起與溝槽明顯，類似鼻部的「橘皮 (peau d’orange)」外觀。擠壓會產生白色糊狀物質，由皮脂 (sebum)、角質細胞 (corneocytes)、細菌，有時還有毛囊蠕形蟎 (Demodex folliculorum) 所組成。當鼻贅瘤變得明顯時（圖 79-2B），它會導致此區域最大的變形，有時侵犯鼻部更近端的區域，遠至雙頰的鄰接部分。纖維型 (fibrous form) 的鼻贅瘤

（圖 79-2C）表現為因結締組織的瀰漫性增生與皮脂腺增生 (sebaceous hyperplasia) 所致的鼻部腫脹不對稱。可有明顯的大型光化性粉刺 (actinic comedones)（有時稱為「馬鈴薯鼻 potato nose」）。在纖維血管型 (fibroangiomatous form) 中，鼻部則呈現銅色至深紅色、嚴重腫大，並呈現擴張靜脈 (ectatic veins) 網絡，有時還有膿疱。雖然嚴重的鼻部變形罕見發生，但其美觀衝擊在疾病管理中非常重要。據報告，基底細胞癌 (basal cell carcinoma) 與鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma) 在鼻贅瘤受累皮膚中的發生率高於非病灶皮膚。然而，此一觀察尚未被明確證實。酒糟的病程、嚴重度或任何其他特徵與鼻贅瘤的發生之間並無一致的關係；因此，鼻贅瘤應被指定為一種與酒糟密切相關的皮膚狀況，而非一種作為本病後果而發生的疾患。頦贅瘤（gnathophyma；圖 79-2D）是罕見的發生，典型上侵犯下巴中央，而在耳贅瘤 (otophyma) 中則主要侵犯耳廓 (helices) 下半部與耳垂。在嚴重發炎性丘疹膿疱型酒糟中，此區域可能出現水腫。贅瘤的其他位置可侵犯前額（額贅瘤 metrophyma；圖 79-2E）與眼瞼（瞼贅瘤 blepharophyma；圖 79-2F）。持續性水腫與贅瘤變化的臨床表現在部分病人中可能重疊。腫脹常與紅斑相關，有時與酒糟的其他表現（丘疹、膿疱、毛細血管擴張）相關，偶爾與眼部發炎相關。鼻贅瘤在與皮脂溢 (seborrhea) 相關時特別頻繁。相反地，皮脂溢並非特別與鼻贅瘤相關，且常發生於不具贅瘤的酒糟中。

圖 79-2：酒糟病人的贅瘤。A，在初始階段，鼻贅瘤常僅在鼻部遠端明顯，呈擴張的張開狀毛囊或斑塊。B，明顯的鼻贅瘤。C，不對稱的纖維型鼻贅瘤，呈不對稱的臨床外觀。D，輕度頦贅瘤。E，額贅瘤合併雙頰上的肉芽腫性斑塊。F，瞼贅瘤。(影像 A，經中國長沙大學醫院 H. Xie 與 J. Li 教授許可使用。影像 F，經 James E. Fitzpatrick 許可使用。)

潮紅與暫時性紅斑 (FLUSHING AND TRANSIENT ERYTHEMA)

潮紅 (Flushing) 涉及顏面的反應性血管變化，可在正常個體中觀察到數秒鐘或數分鐘。生理上，它可發生於對各種刺激的反應，尤其是熱、某些食物、酒精、運動或情緒壓力刺激。相對地，適度的冷卻可減輕發紅並有暫時性的治療效果。比正常更持久或更頻繁的非生理性潮紅會在數小時至數天的過程中表現出來，並可發展為持續性紅斑。酒糟中的潮紅是顏面中央的一種病理生理性神經血管過程，因神經肽 (neuropeptide) 釋放而持續超過 5 至 10 分鐘。由於其突發、無法控制的出現，它令病人尷尬且非常不適，並常伴隨感覺症狀，如刺痛、灼熱痛。潮紅可與持續性紅斑、丘疹、膿疱或贅瘤相關，也可作為單一症狀發生。兩性對潮紅同樣易感，無年齡偏好，儘管在女性更新期 (menopause) 期間更為頻繁。持久且頻繁的潮紅，連同紅斑，是酒糟病人最常見的主訴。酒糟潮紅常可連結到典型的觸發因子，多為熱、熱蒸氣（廚房、飲料）、紅酒及某些其他酒精飲料、藥物（如菸鹼酸 niacin 或局部糖皮質素 topical glucocorticosteroids）、傷害性寒冷 (noxious cold)，以及荷爾蒙變化（更年期），罕見系統性疾病。它可能伴隨全身性症狀，如喘鳴 (wheezing)、腹瀉或頭痛，並可能與流汗相關，這顯示神經與肥大細胞 (mast cells) 在潮紅病理生理學中扮演角色。特別是，來自胃腸道 (gastrointestinal, GI) 的胃泌素荷爾蒙介質 (gastrin hormonal mediators) 的釋放具有系統性效應，導致頻繁的顏面潮紅，然後在臉上產生持續性血管擴張與毛細血管擴張。暫時性紅斑 (Transient erythema) 是一種持久的非生理性潮紅，持續超過 5 分鐘，可能長達數週或數個月，但不超過 3 個月。

臉紅 (BLUSHING)

臉紅 (Blushing) 並非酒糟的特徵性表現。我們在本章簡短提及它，是因為儘管在許多方面不同，「潮紅 (flushing)」、「暫時性紅斑 (transient erythema)」、「持續性紅斑 (persistent erythema)」與「臉紅 (blushing)」這些名詞常被不恰當地用來描述顏面皮膚的發紅，導致混淆。臉紅與潮紅相反，幾乎只由情緒壓力情境誘發，而非由辛辣食物或其他酒糟觸發因子誘發。臉紅的外觀比持續性紅斑或潮紅更偏粉紅，且位於酒糟非典型部位。它的特徵為突發、暫時性（多為 <5 分鐘）、粉紅色、不自主的發紅，位於外周雙頰、耳部、耳後區域、頸部與胸部，可在數年間發生，且常始於成年早期。在鮭魚肉樣的發紅之間出現的「蒼白島 (pale islands)」也是臉紅的特徵，無法在潮紅或暫時性或持續性紅斑中見到，這顯示一種更為自主神經性的過程，常與增強的流汗相關，也是自主神經受累的徵象。與潮紅一樣，臉紅也可與皮膚感覺（如刺痛或灼熱）以及增加的流汗相關，但常比潮紅更輕微。

毛細血管擴張 (TELANGIECTASIA)

毛細血管擴張 (Telangiectasia) 可定義為皮膚或黏膜表面上永久可見的擴張血管。多條毛細血管擴張的血管構成毛細血管擴張的臨床表現（圖 79-3），它可在沒有任何疾病的情況下發展（遺傳性獲得，即所謂的原發性或「特發性 essential」毛細血管擴張），或與皮膚（如酒糟）或系統性（如硬皮症 scleroderma）疾病共存，甚至先於其出現，定義為繼發性毛細血管擴張。在新的分類中¹⁶,¹⁹，毛細血管擴張被歸類為酒糟的一項原發性特徵，可與或不與任何其他酒糟特徵共存。它們可極為稀疏或密集地出現，並廣泛分布於酒糟病人。

圖 79-3：酒糟病人的毛細血管擴張。

丘疹與膿疱 (PAPULES AND PUSTULES)

丘疹（圖 79-4A 與 B）可伴或不伴膿疱出現，並可發展為囊腫 (cysts) 與結節 (nodules)（聚合性酒糟 rosacea conglobate），視所釋放的細胞激素 (cytokines) 與趨化激素 (chemokines) 而定。²⁰ 酒糟所致的丘疹與膿疱在多數情況下容易辨認，因為它們多呈顏面中央分布且缺乏粉刺與鱗屑，儘管當然需要考慮多種鑑別診斷（見鑑別診斷）。酒糟中的丘疹多為小型、低度疼痛、圓頂狀 (dome shaped) 且呈紅色，通常以多發呈現。它們也可發展為水腫性斑塊，類似紅斑性狼瘡 (lupus erythematosus)。病灶傾向對稱地發生於顏面中央皮膚，但可延伸至頸部、胸部（圖 79-4B）與前額，甚至在兒童亦然。前額酒糟幾乎只發生於男性型禿髮 (male pattern baldness) 的病人，支持 UV 輻射是酒糟觸發因子的概念。

圖 79-4：一名酒糟個體，伴輕度慢性顏面紅斑與播散性的顏面丘疹及膿疱 (A)。丘疹與膿疱可在顏面外發展，多在頸部、軀幹或禿頭頭皮，顯示紫外線是禿頭頭皮酒糟的觸發因子 (B)。(影像 A，經中國長沙大學醫院 H. Xie 與 J. Li 教授許可使用。)

丘疹與膿疱罕見地可在 4 至 8 週後自發消退，值得注意的是不留疤痕。本病因觸發因子而時好時壞 (waxes and wanes)，強調了維持治療 (maintenance therapy) 與漸減策略 (tapering strategy) 的價值。丘疹與膿疱常與紅斑或潮紅相關，後者在抗生素治療後多仍持續（見合併治療）。毛細血管擴張、贅瘤變化與眼型酒糟也可伴隨丘疹與膿疱。

眼型酒糟 (OCULAR ROSACEA)

眼型酒糟 (Ocular rosacea) 是酒糟一項頻繁、惱人且常被低估的特徵。它侵犯酒糟病人的眼瞼、睫毛或眼睛，若不治療，會帶有失明的風險。眼型酒糟發生於所有酒糟病人的 25%，以及多達 50% 的丘疹與膿疱病人。²¹

酒糟可侵犯眼睛的許多區室（圖 79-5），如眼瞼緣、蔡氏腺 (glands of Zeiss)、瞼板腺 (meibomian glands)、淚腺 (lacrimal glands)、結膜 (conjunctiva)、角膜 (cornea)、鞏膜 (sclera) 與虹膜 (iris)。⁹,¹⁶,²²,²³ 典型上，病人報告眼睛有搔癢、灼熱與刺痛的「異物 (foreign body)」感，以及眼睛周圍的砂礫感 (grittiness)。檢查眼睛很重要；它們常有發紅、腫脹、結痂或脫屑的眼瞼緣。也可能發生結膜的毛細血管擴張。

圖 79-5：眼型酒糟可侵犯眼睛的許多區室。建議轉介眼科，且多數情況下建議全身性治療。

酒糟的罕見亞型 (RARE SUBFORMS OF ROSACEA)

狼瘡樣或肉芽腫性酒糟 (LUPOID OR GRANULOMATOUS ROSACEA)

狼瘡樣酒糟 (Lupoid rosacea) 是酒糟一種獨特的亞型，定義為慢性、治療抗性、大小為 0.2 至 0.3 cm 的、常為毛囊性的棕紅色或紅色丘疹，可發展為上皮樣（狼瘡樣 lupoid）肉芽腫性斑塊與結節，位於頰部、前額或下巴。皮膚顯得增厚且發紅。典型上，侵犯顏面的中央與口周區域。在部分病例中上、下眼瞼受累。玻片壓診 (Diascopy) 顯示毛囊相關的狼瘡樣浸潤。已觀察到罕見的狼瘡樣酒糟病例發生於以 infliximab 或 etanercept 治療之後。狼瘡樣酒糟與顏面播散性粟粒狼瘡 (lupus miliaris disseminatus faciei) 是否為不同的疾病實體尚未釐清。

聚合性酒糟 (ROSACEA CONGLOBATE)

聚合性酒糟（rosacea conglobate；圖 79-6）是一種罕見、慢性且嚴重型的酒糟，類似聚合性痤瘡 (acne conglobate)，在紅斑背景上有出血性結節性膿腫 (hemorrhagic nodular abscesses) 與硬結性斑塊 (indurated plaques)。

圖 79-6：聚合型的酒糟，臨床上可類似聚合型痤瘡，但發生在較年長的年齡層比痤瘡更常見。

暴發性酒糟（顏面膿皮症-O’Leary）(ROSACEA FULMINANS [PYODERMA FACIALE-O’LEARY])

暴發性酒糟 (Rosacea fulminans) 是一種罕見、急性或亞急性、進展性的酒糟最大變異型，具有類似聚合性痤瘡 (acne conglobate) 的進展，好發於後青春期（20–30 歲）女性，尤其是孕婦；男性僅罕見受累。已有報告其與脂漏性皮膚炎 (seborrhoic dermatitis)（一種常見的發炎性皮膚病況）及克隆氏症 (Crohn disease)（一種慢性發炎性腸道疾病）的關聯，但未揭示與暴發性酒糟的機轉性連結。臨床發現在數天至數週內發展，可侵犯整個臉——尤其是下巴、雙頰、前額與鼻部——或保持局限，特別是出現在頸部或軀幹時。病灶呈現丘疹膿疱與融合的紫色結節，以及相關的膿腫，後者常形成融合性瘻管 (confluent fistulae)，引流出漿液性、漿膿性或黏液性分泌物。常見顏面的紅色至紫紅色堅實腫脹。病人常報告在暴發性酒糟發作前皮膚有油膩感。儘管臨床表現駭人，但全身性症狀如疲倦、發燒、關節痛 (arthralgia) 與貧血 (anaemia) 通常不存在。當疾病受控後，它不會復發。

鹵素酒糟 (HALOGEN ROSACEA)

攝入碘化物 (iodides) 或溴化物 (bromides) 可能引起類酒糟反應，或使既存的酒糟惡化。臨床發現類似痤瘡樣皮疹，或如聚合性酒糟所描述者。病人可發展出紅斑性膿疱、增殖性結節 (vegetative nodules)，在極端情況下出現蕈狀結節 (fungating nodules)、小至大的水疱、滲出性斑塊、潰瘍（有時為壞死性），以及局限性脂膜炎 (panniculitis)，或這些表現的組合。鹵素暴露的潛在來源包括柑橘口味的軟性飲料（可樂飲料）、（海）鮮、診斷用放射對比劑、泳池消毒劑、某些局部消毒劑、永久燙髮配方，以及各種常不被認為是潛在來源的產品，如維生素製劑與藥物（如甲狀腺藥物、化療藥物）。引起鹵素酒糟所需的鹵素量是可變的。本病況通常在消除暴露後 4 至 6 週內改善。疤痕與發炎後色素沉著 (postinflammatory pigmentation) 可能作為殘留物發生。

類固醇酒糟 (STEROID ROSACEA)

當一名酒糟病人以局部皮質類固醇 (topical corticosteroids) 治療一段長時間後，藥物的萎縮性副作用有時會導致本病況的加重。膚色變為深沉的火紅色或銅紅色，覆蓋著毛細血管擴張網絡（圖 79-7）。萎縮的皮膚發展出鱗屑斑、毛囊性丘疹膿疱、結節與繼發性粉刺。其表現典型上局限於皮質類固醇塗抹的區域。病人報告嚴重的不適與惱人的疼痛感。

圖 79-7：類固醇酒糟。A，一名成人病人，以原發性毛細血管擴張型酒糟為主、伴罕見的痤瘡樣丘疹，乃長期使用局部糖皮質素 (Valisone) 的結果，後者可能因免疫抑制而增加蠕形蟎的定植。(取自 Fitzsimons Army Medical Center 教學檔案。) B，一名罹患類固醇酒糟的兒科病人。(經 William Weston Collection 許可使用。)

革蘭氏陰性酒糟 (GRAM-NEGATIVE ROSACEA)

以覆蓋革蘭氏陽性細菌的局部或全身性抗生素長期治療一名酒糟病人，會篩選出革蘭氏陰性病原體，從而使酒糟膚色複雜化。特徵性的臨床發現是在既存或新形成的紅斑背景上發展出微小的黃色膿疱。臨床表現與丘疹膿疱型酒糟無法區分。然而，由於治療上的差異，將其與（革蘭氏陽性）丘疹膿疱型酒糟區分開來至關重要。

酒糟的持續性水腫 (PERSISTENT EDEMA OF ROSACEA)

酒糟中的水腫應與瀰漫性特發性實性上顏面水腫 (diffuse idiopathic solid upper-facial edema)（有時稱為莫爾比昂病 Morbihan disease 或水腫型酒糟 edematous rosacea）區分。莫爾比昂病（圖 79-8；以法國北部一個首次辨識出此問題病人的區域命名）典型上之前並無顯著的皮膚發炎。此型顏面腫脹的成因不明，且慢性莫爾比昂病與稍後描述的酒糟典型病理生理學的任何關係都是可疑的。然而，在酒糟中，水腫呈現為主要侵犯顏面尾側半部（即前額、眼瞼、雙頰與鼻部）以及眉間的堅硬、非凹陷性腫脹。雖然初始水腫可能並非持續被感受到，但後期的腫脹是持續性的，並伴隨紅斑。特別是上、下眼瞼的腫脹造成視覺困難，被病人視為加重病情。病人也報告皮膚緊繃感，以及偶爾的搔癢。全身性反應顯著不存在。酒糟中的水腫傾向變為慢性，伴有惡化 (flare-ups) 與部分消退的時期。

圖 79-8：莫爾比昂病。一名成人病人，下眼瞼有無至輕度紅斑性的墊狀水腫。它可能包含前額、鼻部、眉間與雙頰中央。它可發生於男性與女性。

病因與病理生理學 (ETIOLOGY AND PATHOPHYSIOLOGY)

流行病學、臨床與遺傳學研究顯示酒糟有遺傳性以及環境性的起源；然而，啟動並使這種慢性復發性發炎性皮膚疾病持續的病理生理機轉仍所知甚少。

與疾病機轉相關的遺傳學與相關線索 (GENETICS AND ASSOCIATED CLUES REGARDING MECHANISMS OF DISEASE)

陽性家族史顯著增加發展出酒糟的機會。此外，罹患酒糟的同卵雙胞胎 (monozygous twins) 在美國酒糟協會 (National Rosacea Society) 臨床評分標準上的相關性高於異卵雙胞胎 (heterozygous twins)。²⁴

在酒糟病人中發現了麩胱甘肽 S-轉移酶（glutathione S-transferase, GST）基因的無效突變多型性 (null mutation polymorphisms)，這顯示氧化壓力增加可能與酒糟發病機轉相關。²⁵,²⁶ 在歐洲血統的酒糟病人中發現了兩個單核苷酸多型性（single-nucleotide polymorphisms, SNPs），編碼類丁酸苷蛋白-2（butyrophilin-like 2, BTNL2）與人類白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA）-DRA 基因座。²⁶,²⁷ HLA-DRA 在毛囊周圍發炎性浸潤、表皮蘭格罕細胞 (epidermal Langerhans cells) 與內皮細胞 (endothelial cells) 部位顯示強烈染色，而使用抗 BTNL2 抗體的染色則顯示在丘疹膿疱型酒糟病人的角質細胞 (keratinocytes)、毛囊周圍發炎性浸潤與內皮細胞中有瀰漫性表現。在一名肉芽腫性酒糟病人中觀察到 NOD2/CARD15 的多型性²⁸；該基因編碼一種半胱天冬酶招募蛋白 (caspase recruitment protein)，參與類鐸受體（Toll-like receptor, TLR）功能，包括 TLR-2 的功能。最後，在酒糟病人中也觀察到 TACR3 的一種多型變異²⁹；該基因編碼一種速激肽受體 (tachykinin receptor) 亞型，對 P 物質 (substance P) 家族成員有反應，後者是一種關鍵地參與神經源性發炎 (neurogenic inflammation)、潮紅與水腫的神經肽。

與疾病機轉相關的共病與相關線索 (COMORBIDITIES AND ASSOCIATED CLUES REGARDING MECHANISMS OF DISEASE)

近期研究顯示，酒糟風險增加可能與胃腸道的發炎性疾病相關，如克隆氏症 (Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎 (ulcerative colitis)、乳糜瀉 (celiac disease) 或小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth, SIBO）症候群²⁶,³⁰⁻³³，可能由對 HLA-DRA 基因座的共享疾病易感性所致。也已發現與代謝性疾病的其他關聯，如糖尿病³⁴、高血壓 (hypertension)、血脂異常 (dyslipidemia) 與冠狀動脈疾病 (coronary artery disease)³⁵⁻³⁷，可能歸因於低濃度的高密度脂蛋白相關蛋白或酵素（如對氧磷酶-1 paraoxonase-1）³⁸,³⁹、增加的抗菌肽 (cathelicidin) 濃度⁴⁰，或內質網壓力 (endoplasmic reticulum stress)。⁴⁰⁻⁴²

值得注意的是，酒糟病人與神經系統疾患及神經退化性疾病有各種關聯，如阿茲海默病 (Alzheimer disease)⁴³、帕金森病 (Parkinson disease)⁴⁴、偏頭痛 (migraine)⁴⁵、憂鬱症 (depression)⁴⁶、焦慮症 (anxiety disorders)⁴⁷、

複雜性局部疼痛症候群 (complex regional pain syndrome) 與神經膠質瘤 (glioma)。⁴⁸

與疾病機轉相關的環境觸發因子與相關線索 (ENVIRONMENTAL TRIGGER FACTORS AND ASSOCIATED CLUES REGARDING MECHANISMS OF DISEASE)

啟動或加重酒糟的特徵性觸發因子包括熱（以及罕見的傷害性

表 79-1：常見的酒糟觸發因子及其活化途徑

觸發因子ᵃ	報告的發生率 (%)	推定的受體或途徑
日曬 (Sun exposure)	81	NALP3、TLR-2、TRPV4
情緒壓力 (Emotional stress)	79	NALP3、TLR-2、TRPV1
炎熱天氣 (Hot weather)	75	TRPV1,2
風 (Wind)	57	NALP3、TLR-2、TRPV(?)
劇烈運動 (Heavy exercise)	56	NALP3、TLR-2、TRPV1
飲酒 (Alcohol consumption)	52	NALP3、TLR-2、TRPV1
熱水浴 (Hot baths)	51	TRPV1
寒冷天氣 (Cold weather)	46	TRPA1
辛辣食物 (Spicy foods)	45	TRPV1
濕度或滲透壓變化 (Humidity or osmotic changes)	44	TRPV4
室內暖氣 (Indoor heat)	41	TRPV1
某些皮膚護理產品 (Certain skin-care products)	41	NALP3、TLR-2、TRPA1
加熱飲料（蒸氣）(Heated beverages [steam])	36	TRPV1
某些化妝品（如甲醛 formaldehyde）(Certain cosmetics)	27	NALP3、TLR-2、TRPA1
藥物 (Medications)	15	NALP3、TLR-2、TRPV(?)
微生物ᵇ (Microorganisms)	NR	NALP3、TLR-2
大蒜、芥末油 (Garlic, mustard oil)	NR	TRPA1
傷害性熱（52°C）(Noxious heat)	NR	TRPA1

ᵃ最常見的病人報告觸發因子，改編自美國酒糟協會（National Rosacea Society, NRS；http://www.rosacea.org/patients/materials/triggersgraph.php），並修改自 Holmes 與 Steinhoff。⁶
ᵇ微生物未在 NRS 調查中被報告為已知的觸發因子。NALP3，NACHT-、LRR-、與 PYD 結構域含蛋白 3；NR，未報告 (not reported)；TLR-2，類鐸受體 2 (Toll-like receptor 2)；TRPA1，瞬時受體電位錨蛋白 1 (transient receptor potential ankyrin 1)；TRPV，瞬時受體電位香草酸 (transient receptor potential vanilloid)。修改自 Holmes AD, Steinhoff M. Integrative concepts of rosacea pathophysiology, clinical presentation and new therapeutics. Exp Dermatol. 2017;26(8):659-67；經許可使用。Copyright © 2017, John Wiley & Sons.

冷）、UV 輻射、辛辣食物、某些酒精飲料（紅酒多於白酒）、壓力，以及臉上或腸道中的微生物侵染（如蠕形蟎 demodex、細菌過度生長）（表 79-1）。¹⁶,⁴⁹

蠕形蟎 (Demodex mites) 特別常與丘疹膿疱性病灶相關。⁵⁰

觸發因子以何種方式及如何誘導丘疹與膿疱仍未釐清，可能涉及蠕形蟎、皮膚或胃腸道細菌、腸道中失衡的微生物相 (microbiota) 系統（如 SIBO 症候群），或胃部感染（如幽門螺旋桿菌 Helicobacter pylori）。經典的酒糟觸發因子，如熱、UV 輻射、某些酒精飲料、荷爾蒙失調或壓力，是否能夠觸發這些皮疹則屬未知。

熱、傷害性寒冷 (HEAT, NOXIOUS COLD)

近期的轉錄組 (transcriptome) 與定量免疫組織化學數據顯示瞬時受體電位 (transient receptor potential, TRP) 離子通道（如 TRP 香草酸第 1 型 [TRPV1] 與 TRP 錨蛋白第 1 型 [TRPA1]）所扮演的角色，這些通道可被溫度變化所活化（圖 79-9）。¹,⁵¹

任何傷害性寒冷受體是否可能觸發酒糟尚屬未知。

紫外線輻射 (ULTRAVIOLET RADIATION)

日曬是公認的酒糟觸發因子。事實上，日曬可能是禿頭頭皮上酒糟的觸發因子。然而，UVA、UVB 或溫度升高在多大程度上能解釋酒糟症狀的誘發尚不清楚。病人在玻璃屏障後方發展出不對稱的酒糟紅斑與潮紅，這一事實顯示至少 UVA 在酒糟中扮演角色。UV 輻射誘導神經發炎 (neuroinflammation)、內質網壓力與先天性免疫反應，並促進皮膚纖維化 (skin fibrosis) 或日光性彈性纖維變性 (solar elastosis)，這些都是酒糟的特徵。UVB 觸發角質細胞上 TRP 香草酸第 4 型 (TRPV4) 的活化，並在慢性光線性皮膚炎 (chronic photodermatitis) 與酒糟病人的組織中增加，顯示透過 TRPV 通道的 UVB 誘導酒糟的分子途徑（見圖 79-9）。⁵²

微生物 (MICROORGANISMS)

皮膚或胃腸道微生物相的失衡是否促成酒糟的病理生理學，若是，又涉及哪些微生物，仍所知甚少。毛囊蠕形蟎 (Demodex folliculorum) 是人類與動物皮膚的共生菌，主要在靠近毛皮脂腺 (pilosebaceous glands) 的油性皮膚⁵³,⁵⁴，並在部分酒糟病人中增加，主要在那些有贅瘤以及丘疹與膿疱的病人。⁵⁵

蠕形蟎是否在紅斑性皮膚中顯著增多尚屬未知⁵⁶⁻⁵⁸，但降低蠕形蟎密度的治療與臨床改善呈正相關。⁵⁹,⁶⁰ 由蠕形蟎產生或與其相關的哪些分子或基質能解釋酒糟尚屬未知。候選者包括奧勒洛尼厄斯芽孢桿菌 (Bacillus oleronius)、蛋白酶 (proteases) 或幾丁質 (chitins)，它們可活化蛋白酶活化受體（protease-activated receptors，如 PAR-2）⁶¹

或 TLRs（如 TLR-2）⁶²，從而釋放細胞激素、趨化激素與基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）及前列腺素類 (prostanoids)，並吸引免疫細胞（見圖 79-9）。

疾病機轉 (MECHANISMS OF DISEASE)

前述的觸發因子很可能啟動促發炎介質的釋放，來自角質細胞（如抗菌肽 cathelicidin、血管內皮生長因子 [vascular endothelial growth factor, VEGF]、內皮素-1 endothelin-1）、內皮細胞（一氧化氮 [nitric oxide, NO]、腦垂腺腺苷酸環化酶活化肽 [pituitary adenylate cyclase activating peptide, PACAP]）、肥大細胞（抗菌肽、MMPs、腫瘤壞死因子 [tumor necrosis factor, TNF]-α）、巨噬細胞（干擾素 [interferon, IFN]-γ、TNF、MMPs、介白素 [interleukin, IL]-26）、第 1 型輔助 T（TH1）細胞（IFN-γ）與第 17 型輔助 T（TH17）細胞。

圖 79-9：酒糟中先天性與後天性免疫系統的失調。環境觸發因子顯示於圖的頂部，其已知或假定的下游訊號效應顯示於下方。蛋白酶活化受體-2 (PAR-2) 不僅誘導神經發炎或疼痛，也刺激細胞激素的釋放，如介白素 (IL)-1、腫瘤壞死因子 (TNF)、IL-6、IL-8、胸腺基質淋巴生成素 (thymic stromal lymphopoietin, TSLP)、趨化激素、基質金屬蛋白酶 (MMPs) 與前列腺素；招募嗜中性球與 T 細胞或巨噬細胞至發炎部位；並誘導肥大細胞釋放。由於 PAR-2 由角質細胞、內皮細胞、肥大細胞、巨噬細胞與嗜中性球表現；受微生物產物調節；並與 TLRs 交互作用，可推定絲胺酸蛋白酶 (serine proteases) 與 PARs 在酒糟先天性免疫反應中扮演角色。¹¹⁹⁻¹²⁴ 所有皮膚酒糟表型的細胞激素表現譜都顯示細胞激素干擾素 (IFN)-γ 的升高²⁰，後者可由第 1 型輔助 T 細胞與自然殺手細胞產生，而由於 IFN-γ 是巨噬細胞的強效活化劑，這很可能是酒糟中後天性與先天性免疫網絡的密切溝通。已知 TLR-2 會增加絲胺酸蛋白酶 KLK-5 的表現。²⁵ 值得注意的是，酒糟病人的病灶皮膚被證明表現比健康對照者的皮膚更多的 KLK-5。⁴⁰ 此外，Yamasaki 與同事⁴¹ 揭示，釋放 KLK-5 能力的增加是鈣依賴性的；TLR-2 的配體觸發鈣的流入，進而誘導 KLK-5 釋放的增加。在此過程中，鈣作為 KLK-5 轉錄的刺激，由 TLR-2 調節 KLK-5 的功能性釋放。⁴¹ 透過 KLK-5，TLR-2 誘導先天性免疫肽人類抗菌肽（其活性形式為 LL-37）的上調與活化⁴¹，透過絲胺酸蛋白酶、MMPs、細胞激素、趨化激素的釋放與內皮細胞的增生，導致紅斑、免疫反應與血管新生。⁴⁰,⁴¹,⁷³,⁷⁴,¹²⁶ KLK-5 蛋白活性也可由 Kazal 型絲胺酸蛋白酶抑制劑 (serine protease inhibitors of Kazal-type, SPINKs) 調節。⁷² 其中，SPINK6 在人類皮膚中被鑑定為 KLKs 的特異性抑制劑。⁷² 然而，其在酒糟中的推定角色應進一步探討。KLK-5 也由 MMPs 介導。具體而言，KLK-5 的活化發生在其前酶形式被 MMP-9 切割之後。⁷² 值得注意的是，在酒糟病人的皮膚中觀察到 MMP-2 與 MMP-9 的表現增強。¹²⁷ 此種 MMPs 表現的增加對酒糟中所觀察到的日光介導變性 (solar-mediated degeneration) 有潛在意義。¹²⁸ 此外，MMP 介導的 KLK-5 活化啟動導致 LL-37（抗菌肽的加工形式）的進一步活化。在酒糟病人的病灶皮膚中發現香草酸亞家族瞬時受體電位 (TRP) 通道（TRPV1–4）的表現增加。⁵¹ TRP 通道被廣泛認可為環境與內源性刺激性訊號的多模態感測器，可被典型的酒糟觸發因子（如熱、紫外線 B、溫度變化、來自蔬菜與香料的刺激性化合物、酒精、機械刺激、刺激物）所活化。TRPs 的活化增加細胞內鈣濃度

圖 79-10：酒糟中的神經血管溝通。值得注意的是，在酒糟中已鑑定出 TAC3 基因的一種多型性，它編碼神經激肽受體-3 (neurokinin receptor-3)，並在各種組織中誘導神經發炎、疼痛與免疫反應。因此，神經激肽受體-3 的過度刺激可能透過 P 物質與其他速激肽 (tachykinins) 促成酒糟中的神經血管與神經免疫變化。¹²⁹ 透過酒糟觸發因子活化神經元瞬時受體電位 (TRP) 離子通道，可導致血管活性神經肽的釋放（如腦垂腺腺苷酸環化酶活化肽 [PACAP]、P 物質 [SP] 與降鈣素基因相關肽 [calcitonin gene-related peptide, CGRP]）⁹¹，它們參與酒糟相關的血管擴張⁹⁰、血漿外滲 (plasma extravasation) 與白血球招募，也透過誘導肥大細胞脫顆粒。⁵ SP 陽性神經纖維在酒糟病人中增強。此外，PACAP 陽性神經在解剖上與釋放多種血管活性介質的肥大細胞密切相關。⁶⁵ 最後，CGRP 的促效劑與其一種受體在酒糟病人中於 mRNA 層級增加。⁹⁸ 由於 TRP 通道可與神經肽受體交互對話 (cross-talk)，兩種受體的交互作用可能參與維持酒糟中的神經血管反應與發炎，特別是 TRP 錨蛋白第 1 型 (TRPA1) 與 TRP 香草酸第 1 型 (TRPV1)。¹,⁵¹

觸發因子如熱、傷害性寒冷、運動、辛辣食物、乙醇（或某些酒精飲料的其他成分），以及 pH 變化，可直接活化感覺神經 (sensory nerves) 以釋放血管活性與促發炎的神經介質。同樣地，運動與乙醇可活化神經傳遞物質（如乙醯膽鹼 acetylcholine）或神經肽（如 PACAP）從自主神經 (autonomic nerves) 的釋放。確實已發現一些對酒糟觸發因子有反應的受體。⁴¹,⁵¹,⁶³ 多數觸發因子活化感覺神經上的 TRP 離子通道，透過神經肽（如 P 物質或 PACAP）的釋放來誘導神經源性發炎。神經肽是水腫與血管擴張的強效誘導劑，這是潮紅與紅斑的基礎。⁵⁶,⁶⁴,⁶⁵ 然而，對其他無害觸發因子的個體反應性仍不被了解，但遺傳易感性似乎影響此一現象。涉及的基因尚待確認，但近期已鑑定出兩個 SNPs，涉及一種主要組織相容性複合體 (major histocompatibility complex) 的易感性。²⁶ 很可能會證實這些因子中有數個是相關的，且每一種酒糟亞型都有對其啟動與進展重要的不同因子。

免疫反應 (IMMUNE RESPONSES)

與乾癬 (psoriasis) 及異位性皮膚炎 (atopic dermatitis) 類似，已知先天性免疫 (innate immunity) 在酒糟的啟動與維持中扮演關鍵角色。然而，近期結果也指出細胞毒性 T 細胞 (cytotoxic T-cell) 反應在酒糟病理生理學中扮演重要角色。⁶,⁶⁶ 後天性與先天性免疫系統在酒糟中如何連結仍不清楚（見圖 79-9）。

皮膚屏障功能障礙 (Skin Barrier Dysfunction)：酒糟病人遭受增加的經皮水分散失（transepidermal water loss, TEWL），以及顏面皮膚 pH 值升高，兩者皆為皮膚屏障功能障礙的標記。⁶⁷,⁶⁸ 增加的 TEWL 導致表皮「滲漏 (leakage)」增強，從而為微生物提供進入途徑，而鹼性 pH 增強酵素活性，例如激肽釋放酶 (kallikreins, KLK) 的活性，如 KLK-5、-6、-7 或 -12，這些在酒糟皮膚中增強。¹,⁵ KLK-5 活化 LL-37 活性，後者刺激紅斑、細胞激素釋放與血管新生。⁴⁰,⁶⁹ 此外，KLK-5、-7（以及可能還有其他）活化 PAR-2，後者參與數種發炎反應（見圖 79-9）。值得注意的是，LL-37 與 PAR-2 都在酒糟皮膚組織中上調，且 PAR-2 上調 LL-37 的表現量。⁷⁰ 皮膚屏障功能障礙與修復的確切角色及治療影響有待進一步釐清。類鐸受體、蛋白酶與抗菌肽 (Toll-Like Receptors, Proteases, and Cathelicidin)：TLR-2 在酒糟病人中上調⁴¹,⁷¹，並誘導促發炎細胞激素、趨化激素、促血管新生因子與蛋白酶的釋放。⁵⁶,⁶³,⁷² TLR-2 透過 KLK-5 誘導先天性免疫肽抗菌肽的上調與活化（見圖 79-9）⁴¹，透過絲胺酸蛋白酶、MMPs、細胞激素、趨化激素的釋放與內皮細胞的增生，導致紅斑、免疫反應與血管新生。⁴¹,⁷³,⁷⁴ 抗菌肽在酒糟發炎中的角色現已被廣泛接受⁴⁰，儘管人類體內的直接功能性數據仍然缺乏。TLR-2 也能促進 NLRP3 發炎體 (inflammasome) 的活化，後者介導 IL-1β 釋放與進一步的發炎反應。⁷⁵ IL-1β 表現在酒糟中升高，並在其中介導發炎反應。酒糟中 TLR-2 的上游刺激物仍屬未知。微生物可活化角質細胞上的 TLRs，儘管蠕形蟎或某些細菌（如奧勒洛尼厄斯芽孢桿菌）與酒糟皮膚中 TLRs 之間的直接連結尚未被證明。同樣地，腸道微生物相菌群失衡與皮膚中發炎反應之間的連結也屬未知。值得注意的是，維生素 D (vitamin D) 在酒糟病人中增強，並已被證明可增加 TLR-2 與 KLK-5 mRNA 的表現量，從而調節酒糟中 TLR-2、KLK-5 與 LL-37 的濃度。⁷⁶

發炎體 (Inflammasome)：發炎體由對酒糟觸發因子有反應的 NALP3、半胱天冬酶-1 (caspase-1) 與接合蛋白凋亡相關斑點樣蛋白 (apoptosis-associated speck-like protein, ASC) 組成，並協調一種在酒糟中上調的 IL-1 的切割與活化。⁵⁶,⁷⁵,⁷⁷ 核苷酸結合寡聚化結構域（nucleotide-binding oligomerization domain, NOD）樣受體 (NALP3) 是角質細胞中 IL-1β 發炎體複合體的一個整合性成員，為酒糟中發炎體活化所必需。⁵⁶ 發炎體活化導致嗜中性球趨化 (neutrophil chemotaxis)、IL-1 與 TNF 介導的發炎放大，

並釋放神經肽，如 P 物質、降鈣素基因相關肽 (calcitonin gene-related peptide, CGRP)、腎上腺髓質素 (adrenomedullin, ADM) 與腦垂腺腺苷酸環化酶活化多肽 (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide, PACAP)，以及來自皮膚感覺神經的三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate, ATP)，或來自角質細胞的內皮素-1 (endothelin-1, ET-1) 與 IL-6。這些產物介導血管擴張（潮紅）、血管通透性（水腫）或血流的增加，並增強後天性與先天性免疫系統的發炎環路，如透過白血球招募、T 細胞或巨噬細胞活化，以及肥大細胞脫顆粒。釋放的肥大細胞顆粒產物特別參與血管新生（血管內皮生長因子 [VEGF]、轉化生長因子 [transforming growth factor, TGF]-β）與纖維化（TGF-β、MMPs-1、-2、-9）。P 物質可誘導肥大細胞釋放趨化激素，後者可調節 TH1 細胞（透過 CCL5、CXCL10）、巨噬細胞或樹突狀細胞（透過 CCL2）的功能，從而調節後天性免疫。此外已知，神經元 TRPA1、TRPV1 與 TRPV4 的活化導致疼痛性的灼熱感，可能類似於酒糟病人所觀察到的。值得注意的是，酒糟病人罕見以搔癢作為神經感覺。透過神經介質，感覺與自主神經系統促成疼痛、血管擴張（潮紅、紅斑）、血漿外滲（水腫）與免疫調節（先天性與後天性免疫細胞）。ETAR，A 型內皮素受體 (endothelin receptor type A)；FA，脂肪酸 (fatty acid)；SDS，十二烷基硫酸鈉 (sodium dodecyl sulfate)。

以及前列腺素 E2 (prostaglandin E2) 合成，分別支持膿疱形成、熱痛感與血管反應。發炎體活化的角質細胞、巨噬細胞、肥大細胞與嗜中性球（在丘疹膿疱型酒糟中）的細胞網絡，在酒糟中創造出一種高度發炎的環境。活性氧物種（reactive oxygen species, ROS）與 MMPs 的伴隨產生進一步促成酒糟中的組織損傷、血管鬆弛、血管通透性與晚發性纖維化。

失衡的後天性免疫 (Imbalanced Adaptive Immunity)：T 與 B 淋巴細胞都在酒糟中扮演角色。組織學分析與轉錄組研究揭示酒糟皮膚中主要以 CD4+ 為主、CD8+ 為較低程度的 T 細胞與細胞激素的存在²⁰,⁷⁸,⁷⁹，以 CD4+ TH1 與 TH17 細胞及其相應的細胞激素為主。所有皮膚酒糟表型的細胞激素表現譜都顯示 TH1 細胞激素 IFN-γ、TNF 與 TH17 細胞激素 IL-17A 及 IL-22 的升高。²⁰ TH17 細胞誘導 VEGF，後者促成酒糟中的血管新生（見圖 79-9）。由於 IFN-γ 是巨噬細胞的強效活化劑，酒糟中很可能存在後天性與先天性免疫網絡的密切溝通。然而，酒糟皮疹也與感染後⁸⁰ 或治療性介入後（如皮質類固醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑 [calcineurin inhibitors]、光療法）的 T 細胞免疫抑制相關。⁸¹⁻⁸³ 有酒糟皮疹的病人常呈現蠕形蟎侵染，支持蠕形蟎增生與 T 細胞活性之間的平行關係，且在酒糟病人中已發現抗蠕形蟎的抗體。⁸⁰,⁸¹

在酒糟中，免疫耐受性透過相對高數量的耐受性（調節性）T 細胞而被良好保存，相較於其他皮膚。⁷⁹ 其他透過調節後天性免疫反應而參與酒糟病理生理學的重要分子是 Erdr1⁸⁴ 與 IL-18⁸⁵，支持以下概念：TH1 免疫反應、ROS 分子的誘導⁸⁶ 與血管新生都是酒糟的重要促成因子。⁸⁷

神經血管失調與神經發炎 (NEUROVASCULAR DYSREGULATION AND NEUROINFLAMMATION)

皮膚過敏 (Skin hypersensitivity) 與潮紅是任何病況或疾病（包括酒糟）中神經刺激的直接後果。⁸⁸ 人類的臉在某種程度上具有生理上的獨特性，因為它是人類皮膚中少數血管受交感神經 (sympathetic)、副交感神經 (parasympathetic) 與感覺神經控制的區域之一。這一事實意味著（去）甲腎上腺素 ([nor]epinephrine)、乙醯膽鹼與神經肽可調節血管直徑的狀態。由於自主神經在某些情況下也釋放神經肽，且所有介質都參與發炎過程與免疫防禦控制，神經發炎過程涉及非生理性（「患病的 diseased」）潮紅與暫時性紅斑的持續與維持。早期免疫反應在何種程度上也可能誘導神經血管失調目前尚屬未知。酒糟病人的潮紅在病理生理學上是神經源性發炎，正如 Jancso 與 Szolcsanyi 在 50 年前所描述。⁸⁹ 組織病理學上可發現上真皮水腫與白血球，這與動物離體 (ex vivo) 與體內 (in vivo) 研究中的神經源性發炎相對應。因此，儘管在皮膚病理學研究中未明確顯示，暫時性紅斑可被視為一種發炎過程，無法僅以延長的血管擴張來解釋。在酒糟中活化的「神經血管」基因、介質與受體的分子基礎已部分釐清（圖 79-10）。然而，神經血管系統在機轉上是位於發炎級聯的上游還是下游仍屬未知。可以確定的是，潮紅與紅斑是發炎過程的一部分，而不僅是擴張的血管與美觀問題。持續超過 5 分鐘的持久性潮紅總是神經源性發炎級聯的一部分⁵⁶,⁹⁰，其特徵為紅斑（血管擴張）、水腫（微血管後血漿外滲 postcapillary plasma extravasation），以及白血球招募至發炎部位。感覺神經元密度 (Sensory neuron density) 在紅斑毛細血管擴張型酒糟 (erythematotelangiectatic rosacea) 中中度增加。⁵¹,⁹⁰

各種 TRPs 似乎將熱、化學與機械的酒糟刺激轉化為酒糟的臨床表現。⁹¹ 由於 TRP 通道可與神經肽受體交互對話，這兩類受體之間的交互作用可能參與維持酒糟中的神經血管反應與發炎，特別是 TRPA1 與 TRPV1。¹,⁵¹

TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4 與 TRPA1 離子通道在酒糟皮膚的神經元與非神經元細胞上廣泛表現。⁵¹ 因此，TRPs 可能藉此建立酒糟中所觀察到的神經免疫與神經血管溝通。似乎參與酒糟神經發炎與疼痛以及皮膚過敏的多樣神經元與血管途徑，解釋了個別酒糟病人的獨特觸發譜（見表 79-1 與圖 79-10）。此外，病理生理學結果可能因個別受體活化譜與下游細胞活化標的而異，為酒糟所見的表型變異性提供了一個假說。自主神經系統，透過壓力誘導的皮膚交感神經活性（skin sympathetic nerve activity, SSNA）的增加，也可能透過增加的血流（紅斑）、神經發炎反應（細胞激素釋放）與疼痛誘發來促成酒糟的病理生理學⁹²,⁹³，例如透過釋放皮質醇釋放激素（cortisol-releasing hormone, CRH）⁹⁴、PACAP⁶⁵ 或 NO。⁹⁵ 顯然，自主神經失調參與顏面潮紅（圖 79-11）。⁶⁶,⁹²,⁹⁶ 這可能歸因於神經肽（如 PACAP）的釋放。相對地，酒糟病人的皮膚對腎上腺素、去甲腎上腺素與乙醯膽鹼的塗抹顯示正常的血管反應。

圖 79-11：酒糟中顏面潮紅的潛在病理機轉。潮紅涉及對各種「刺激性」刺激的即時（與持續性紅斑相對）反應性血管反應（在數秒至數分鐘內），由觸發因子誘導（如辛辣食物、某些酒精 [Alc]、紫外線 [UV] B、熱、傷害性寒冷、運動或情緒壓力刺激；圖頂部）。多數觸發因子能夠活化角質細胞、免疫細胞或感覺神經上的瞬時受體電位 (TRP) 離子通道（如 TRP 香草酸第 1 型 [TRPV1]、TRP 錨蛋白第 1 型 [TRPA1]、TRP 香草酸第 4 型 [TRPV4]），透過從感覺神經釋放神經肽（如 P 物質、降鈣素基因相關肽 [CGRP]、腎上腺髓質素 [ADM]、腦垂腺腺苷酸環化酶活化肽 [PACAP] 或血管腸肽 [vasointestinal peptide, VIP]）來誘導神經源性發炎。神經肽從感覺神經的釋放，要不是由刺激物刺激直接促成，就是透過源自角質細胞（如介白素 [IL]-6）、內皮細胞（如腫瘤壞死因子 [TNF]-α、IL-1）或免疫細胞（如肥大細胞）的中間訊號而建立。神經肽是血管擴張（潮紅與紅斑的基礎）、血漿外滲（導致水腫）與疼痛的強效誘導劑。此外，壓力刺激也過度刺激自主神經系統，尤其是交感與副交感血管擴張纖維，從而調節乙醯膽鹼 (acetylcholine, ACh) 的釋放，後者例如是一種強效的血管調節劑與免疫調節劑。NO，一氧化氮 (nitric oxide)。

圖 79-10（神經血管溝通示意圖續）：激肽釋放酶 (kallikreins, KLKs)-5、-6、-7 等蛋白酶活化角質細胞、內皮細胞、巨噬細胞、肥大細胞與感覺神經上的蛋白酶活化受體-2 (PAR-2)，從而促成先天性與後天性免疫活化、血管調節與疼痛。PAR-2 誘導各種神經肽（SP、CGRP、PACAP）從神經的釋放，以及細胞激素、趨化激素、活性氧物種 (ROS) 與基質金屬蛋白酶 (MMPs) 從皮膚與免疫細胞的釋放。雖然 SP 主要促進血漿外滲（水腫），而 CGRP 與 PACAP 促進血管擴張，但三者都能啟動疼痛感。PAR-2 也受各種外源性酒糟觸發因子以及微生物製劑的調節，並與類鐸受體 (TLRs) 交互作用。¹¹⁹⁻¹²⁴ TLRs 是模式識別受體 (pattern recognition receptors, PRR)，感測病原體相關分子模式 (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)。值得注意的是，TLR-2 在酒糟病人中也上調⁴¹,⁷¹，並誘導神經肽、促發炎細胞激素、趨化激素、促血管新生因子與蛋白酶（如 KLK-5）的釋放。⁵⁶,⁶³,⁷² 然而，酒糟中 TLR-2 的刺激物仍屬未知。透過 KLK-5 的釋放，TLR-2 可活化 PAR-2 並活化先天性免疫肽抗菌肽⁴¹，導致神經肽釋放及隨後的血管新生、紅斑、血漿外滲與免疫調節。因此，TLR 與 PAR-2 可被視為酒糟中先天性免疫的「前線 (forefront)」。ETAR，A 型內皮素受體；UV，紫外線。

贅瘤變化、纖維化與腺體增生 (PHYMATOUS CHANGES, FIBROSIS, AND GLANDULAR HYPERPLASIA)

雖然相當大比例的男性酒糟病人發展出贅瘤，多在鼻部，但慢性發炎與皮膚纖維化或皮脂腺增生之間的病理生理學連結尚屬未知。皮脂溢 (seborrhea) 在酒糟病人中的角色尚未被令人信服地證明，有些病人甚至有「乾性皮膚」。肥大細胞與 B 細胞透過釋放 MMPs 是皮膚纖維化的關鍵促成者，這是透過慢性發炎發展出贅瘤的一個合理途徑。²⁰,⁹⁷ 慢性發炎與腺體增生之間的病理生理學連結仍是個謎（圖 79-12）。

圖 79-12：酒糟中纖維化與腺體增生的病理機轉與當前治療策略。贅瘤是基於皮脂腺的腺體增生與纖維母細胞活化的疣狀結節與斑塊。它們透過臨床上可見的慢性發炎（慢性紅斑、丘疹或膿疱）或有時臨床上不顯著的皮膚（亞臨床贅瘤 subclinical phyma）而發展。無論如何，它們都因伴隨水腫的持續性發炎過程而發展。組織病理學上，贅瘤的特徵為血管周圍淋巴細胞浸潤、增大的皮脂腺與毛囊、擴張的血管、重塑的肌纖維母細胞 (myofibroblasts) 與纖維化。此失調的發炎過程可由多種外源性與內源性因子觸發。細胞壁成分被類鐸受體 2 (TLR2, CD282) 識別，導致先天性免疫系統以巨噬細胞與肥大細胞活化或後天性免疫細胞（如 B 細胞）的形式活化，後者隨即釋放一系列促纖維化介質（如介白素 [IL]-6、IL-4、轉化生長因子 [TGF]-β、血小板衍生生長因子 [platelet-derived growth factor, PDGF]），重塑並活化真皮纖維母細胞以沉積過量的細胞外基質，這是纖維化的標誌。蠕形蟎或細菌衍生的蛋白酶或內源性蛋白酶（如激肽釋放酶、基質金屬蛋白酶）可透過細胞激素受體（IL-4、IL-6）、生長因子受體（如 TGF-β、PDGF）、蛋白酶活化受體-2 (PAR-2) 或 TLRs 活化常駐皮膚細胞（如角質細胞、纖維母細胞）與免疫細胞（如肥大細胞、巨噬細胞），從而參與此纖維化過程。低 pH 與屏障破壞額外活化角質細胞以釋放促纖維化蛋白酶，後者可標靶纖維母細胞衍生的 PAR-2。皮脂腺增生的確切病理機轉遠未被了解。一個重要的訊號網絡似乎由壓力觸發，後者可能活化角質細胞 PAR-2，導致蛋白酶釋放，並可能干擾促腎上腺皮質素釋放激素 (corticotropin-releasing hormone) 與大麻素 (cannabinoid) 系統、表皮生長因子 (epidermal growth factor, EGF) 與神經肽豐度的調節，以及過氧化體增殖物活化受體 γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ) 的活化。每個標的都參與脂質與葡萄糖代謝、細胞增生與分化或發炎的調節，這些根本地調節皮脂生成 (sebogenesis)、皮脂腺增生，從而調節腺體增生。Alc，酒精 (alcohol)；CRH，皮質醇釋放激素 (cortisol-releasing hormone)；MMP，基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase)。

毛細血管擴張 (TELANGIECTASIA)

毛細血管擴張的病理生理學尚屬未知，但與日光損傷（慢性光線性皮膚炎、日光性皮膚炎 heliodermatitis）不同。⁹⁸ 一個可能的解釋是，來自轉化生長因子或纖維母細胞生長因子 (fibroblast growth factor) 家族的蛋白酶、MMPs 與生長因子破壞細胞外基質的結構，從而降低組織對血管的抵抗力，隨後導致不可逆的血管擴張。⁹⁹ 然而，這有待研究的進一步釐清。

胃腸道 (GASTROINTESTINAL TRACT)

幽門螺旋桿菌 (H. pylori) 在酒糟中的角色具爭議性。¹⁰⁰,¹⁰¹

更具說服力的證據來自一些研究，在這些研究中，SIBO 症候群病人（如術後、代謝性疾病）在胃腸道中發展出有利於促發炎、而非保護性細菌的微生物相菌群。¹⁰² Rifaximin（一種透過 T 細胞調節重新建立胃腸道生理菌群的藥物）在多數情況下緩解酒糟症狀（但對幽門螺旋桿菌病人則透過 H⁺ 幫浦阻斷劑），這支持此一假說。³²,¹⁰³,¹⁰⁴

酒糟的診斷 (DIAGNOSIS OF ROSACEA)

酒糟的診斷以臨床特徵（見臨床發現）為主導，連同詳細詢問病人病史（年齡、性別、觸發因子、荷爾蒙變化、職業、嗜好、腸道手術、蠕形蟎侵染、運動、熱暴露、傷害性寒冷暴露、飲食習慣）與家族史（陽性家族史）。沒有用以診斷酒糟的診斷標記或實驗室檢查。然而，為了與其他皮膚或系統性疾病區分，可使用實驗室檢查與診斷工具。組織病理學，尤其在早期紅斑階段，常為非特異性；然而，切片可能有助於排除其他鑑別診斷（見鑑別診斷）。

酒糟的組織病理學 (HISTOPATHOLOGY OF ROSACEA)

組織學上，酒糟以多種特徵為特點，視所呈現的症狀或亞型而定。在紅斑性皮膚與毛細血管擴張中，可觀察到主要由 TH1 與 TH17 細胞以及巨噬細胞與肥大細胞組成的血管周圍發炎性浸潤⁵,²⁰；視嚴重度而定，這些細胞可由稀疏至眾多。此外，血管與淋巴管顯著擴張，且在所有階段都可發現顯微鏡下可見的真皮水腫，但臨床上罕見發現。丘疹由 CD4+ TH1 與 TH17 細胞、巨噬細胞、肥大細胞與漿細胞 (plasma cells) 組成。在膿疱中，可發現額外的嗜中性球。

在贅瘤型酒糟病灶中，浸潤仍由 TH1 與 TH17 細胞、巨噬細胞、肥大細胞，以及比非贅瘤型酒糟更多的漿細胞組成。可發現腺體增生與不伴粉刺的毛囊堵塞 (follicular plugging)，以及纖維化與纖維母細胞增加。⁵ 在贅瘤型酒糟以及常見的毛囊性或毛囊周圍發炎中，毛囊蠕形蟎存在於高達 50% 的組織標本中；這些蟎蟲在贅瘤型皮膚中最豐富，這可能解釋了毛囊炎與毛囊周圍炎。蘭格罕細胞或樹突狀細胞是否在所有病灶中被計數仍不清楚。有些作者發現蘭格罕細胞密度增加，但其他作者則未發現。⁵

在眼型酒糟中，可觀察到血管與淋巴管的擴張以及瞼板腺的阻塞。肉芽腫性酒糟的特徵為真皮水腫與血管擴張，以及結核樣型 (tuberculoid type) 的真皮肉芽腫，伴有 T 細胞與巨噬細胞，以及多核巨細胞 (multinucleated giant cells) 與漿細胞。明顯的上真皮血管與淋巴管擴張使其與其他肉芽腫性疾患（如尋常狼瘡 lupus vulgaris）區別。在暴發性酒糟中，除前述浸潤外，可觀察到眾多上皮樣細胞 (epithelioid cells) 以及偶爾伴有多核巨細胞的肉芽腫。合併紅斑與毛細血管擴張病人的組織病理學發現相對輕微且不具診斷性。上真皮血管通常顯得明顯，並可能有輕度的血管周圍浸潤，主要由淋巴細胞組成並混雜組織球 (histiocytes)。最一致的異常是上真皮膠原蛋白的變化，即所謂的「日光性彈性纖維變性 (solar elastosis)」。這代表慢性光化損傷的結果。部分病人的組織病理學變化以淺層與網狀真皮的明顯纖維化為特徵，在毛囊周圍加重並伴纖維母細胞數目增加，但其他病人（尤其是阻塞型 obstructive form）則顯示真皮中黏液 (mucin) 的沉積。上真皮的膠原蛋白常顯示日光性彈性纖維變性的變化，在繼發於光化損傷的鼻贅瘤病人中明顯。

分類 (CLASSIFICATION)

目前存在兩種分類系統：第一種，於 2002 年描述，將酒糟視為一種症候群或類型，具有四種不同的臨床亞型：(1) 紅斑毛細血管擴張型 (erythematotelangiectatic)、(2) 丘疹膿疱型 (papulopustular)、(3) 贅瘤型 (phymatous) 與 (4) 眼型酒糟（表 79-2）。¹⁷,¹⁰⁵ 嚴重度可分級為輕度、中度或重度。¹⁰⁶ 這些亞型可能是離散的變異型，或可能從一種亞型進展為另一種，並觀察到重疊。此分類所帶來的改善是為這種神秘的皮膚疾病確立了更結構化的現象學，並幫助醫師在日常基礎上監測每種

表 79-2：2002 年與 2004 年的分類：酒糟的亞型¹⁷,¹⁰⁶

亞型（編號與名稱）ᵃ	臨床特徵
亞型 1：紅斑毛細血管擴張型 (erythematotelangiectatic)	持續性顏面中央紅斑、頻繁潮紅；可能有毛細血管擴張的血管
亞型 2：丘疹膿疱型 (papulopustular)	紅斑性圓頂狀丘疹，部分在顏面中央分布、持續性紅斑背景上覆有膿疱
亞型 3：贅瘤型 (phymatous)	持續性顏面腫脹伴組織肥厚（鼻贅瘤 rhinophyma）；已描述不同變異型
亞型 4：眼型 (OR)	眼部發炎（如瞼炎 blepharitis、結膜炎 conjunctivitis 或瞼板腺功能障礙 meibomian gland dysfunction；霰粒腫 chalazion）

ᵃ每種亞型可分級為輕度、中度與重度。

亞型的治療成功。其缺點是，臨床上累積的症狀（如紅斑與毛細血管擴張）可能基於不同的病理生理學，從而妨礙了對本病更基於病理生理學的理解。此外，許多病人呈現所有亞型的重疊（如丘疹膿疱型與眼型，或贅瘤型伴或不伴紅斑），這使明確的分類複雜化。最後，一個頻繁的（若非主要的）症狀——潮紅——被忽略或被次分類為紅斑，這在病理生理學上是不正確的。因此，於 2016 至 2017 年引入了一種修改的分類或分級系統¹⁶,¹⁹，強調酒糟中每一個可能的症狀，並根據症狀對於做出診斷的重要性或選擇性，將它們次分類為診斷性 (diagnostic)、主要 (major) 或次要 (secondary) 特徵（如贅瘤或持續性顏面中央紅斑幾乎沒有鑑別診斷）（表 79-3）。雖然也不完美，但新分類更徹底地考慮了「真實世界情境」中存在的許多重疊病人，超越了亞型分類，並為基於病理生理學的分類與治療留下更多空間。¹³,¹⁸,¹⁰⁷ 因此，新分類很可能更精確地反映本病臨床表現的現實，儘管缺乏驗證數據。¹⁶,¹³

近期一個專家小組評估贅瘤變化為酒糟的一個獨立診斷徵象，並評估持續性顏面中央紅斑伴潛在觸發因子的週期性強化為酒糟的最低診斷徵象。潮紅、毛細血管擴張與發炎性丘疹或膿疱被認為是主要特徵，但不具酒糟的診斷性。診斷性與主要特徵的顏面中央位置對酒糟診斷至關重要。表現的雙側顏面位置被認為是典型但非必要。刺痛感、水腫、乾燥感與

表 79-3：2016 年與 2017 年的酒糟分類：酒糟的診斷性、主要與次要特徵

診斷性特徵ᵃ	主要特徵	次要特徵
持續性顏面中央紅斑伴潛在觸發因子的週期性強化	潮紅或暫時性紅斑	皮膚灼熱感
贅瘤變化	發炎性丘疹與膿疱	皮膚刺痛感
	毛細血管擴張	水腫
	眼部表現： ■眼瞼緣毛細血管擴張 ■瞼炎 ■角膜炎、結膜炎或鞏膜角膜炎	皮膚乾燥感

ᵃ所有特徵都可呈現為輕度、中度或重度。修改自 Tan J, Almeida LMC, Bewley A, et al. Updating the diagnosis, classification and assessment of rosacea: recommendations from the global ROSacea COnsensus (ROSCO) panel. Br J Dermatol. 2017;176(2):431-438 與 Gallo RL, Granstein RD, Kang S, et al. Standard classification and pathophysiology of rosacea: The 2017 update by the National Rosacea Society Expert Committee. J Am Acad Dermatol. 2018;78(1):148-155.

灼熱感被認為是酒糟的次要特徵（症狀）。

診斷工具 (DIAGNOSTIC TOOLS)

針對酒糟的一些主要特徵，已有診斷工具可用（表 79-4）。

表 79-4：酒糟不同臨床特徵的診斷工具

臨床表現	診斷工具
潮紅 (Flushing)	潮紅評估工具 (Flushing Assessment Tool, FAST)、全球潮紅嚴重度評分 (Global Flushing Severity Score, GFSS)
持續性紅斑 (Persistent erythema)	研究者整體評估 (Investigator’s Global Assessment, IGA)、臨床醫師紅斑評估 (Clinician’s Erythema Assessment, CEA)／病人自我評估 (Patient’s Self-Assessment, PSA)
毛細血管擴張 (Telangiectasia)	無
丘疹或膿疱 (Papules or pustules)	病灶計數 (Lesion counts)、研究者整體評估 (Investigator’s Global Assessment)
贅瘤變化 (Phymatous changes)	無
眼部表現 (Ocular manifestations)	待定 (Pending)

修改自 Tan J, Almeida LMC, Bewley A, et al. Updating the diagnosis, classification and assessment of rosacea: recommendations from the global ROSacea COnsensus (ROSCO) panel. Br J Dermatol. 2017;176(2):431-38.

酒糟嚴重度的分級 (THE GRADING OF SEVERITY OF ROSACEA)

酒糟的分級分為輕度、中度與重度。分級為醫師提供一個實用工具，以評估病人對某種治療的需求，並有助於監測對治療性介入的反應。¹⁶

已引入一個基於型態學受累程度的臨床量表，以評估鼻贅瘤的嚴重度（表 79-5）。毛細血管擴張尚無廣為接受的分類。¹⁷,¹⁰⁶ 酒糟中丘疹與膿疱的嚴重度可根據丘疹與膿疱的數目（少數、數個或許多）以及是否存在斑塊（紅斑隆起區域上的融合性發炎性病灶）來分級。眼型酒糟應予分級（表 79-6），且在中度至重度病例中應及時啟動眼科會診。

表 79-5：鼻贅瘤的分類

組別	表現
1	鼻部遠端、鼻尖
2	鼻部遠端半部、鼻尖、鼻翼
3	鼻部遠端半部、鼻尖、鼻翼結節
4	完整鼻部，包括鼻樑與鼻顏面溝 (nasofacial sulci)

修改自 Clark DP, Hanke CW. Electrosurgical treatment of rhinophyma. J Am Acad Dermatol. 1990;22(5 Pt 1):831-37.

表 79-6：眼型酒糟的分類

輕度：眼睛輕度搔癢、乾燥或砂礫感；眼瞼緣細微脫屑；眼瞼緣的毛細血管擴張與紅斑；輕度結膜充血。中度：眼睛灼熱；眼瞼緣結痂或不規則伴紅斑與水腫；霰粒腫 (chalazion) 或麥粒腫 (hordeolum) 的形成。重度：疼痛、畏光、視力模糊、睫毛脫落、嚴重結膜發炎、角膜變化、鞏膜炎 (scleritis) 或表層鞏膜炎 (episcleritis)、葡萄膜炎 (uveitis)、虹膜炎 (iritis)。

鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)

臨床上，經典（尋常型 vulgaris）酒糟必須與各種疾病及較罕見的酒糟形式（表 79-7）相區別，如肉芽腫型、狼瘡樣型、暴發型、聚合型。最常與酒糟混淆的疾患是脂漏性皮膚炎 (seborrheic dermatitis)、尋常性痤瘡 (acne vulgaris)、慢性盤狀紅斑性狼瘡 (chronic discoid lupus erythematosus)、結節病 (sarcoidosis)、多形性日光疹 (polymorphous light eruption) 與丹毒 (erysipelas)（見表 79-7）。若懷疑其他診斷，可能需要詳細檢查以排除多系統受累。模擬酒糟表型的疾病清單龐大，包括

表 79-7：與酒糟最主要的鑑別診斷及檢查

鑑別診斷	檢查
尋常性痤瘡 (Acne vulgaris)	■粉刺、無潮紅、不同的年齡高峰、無贅瘤變化
系統性紅斑性狼瘡 (Systemic lupus erythematosus, SLE)	■SLE 病人常有其他皮膚受累區域，如頸部側面與 V 字區 ■全身性反應 ■ANA 與抗 DNA（抗 Ro、抗 La） ■皮膚切片、組織病理學檢查；直接與間接免疫螢光
慢性盤狀紅斑性狼瘡 (Chronic discoid lupus erythematosus, CDLE)	■皮膚切片、組織病理學檢查 ■直接免疫螢光（IgG、IgM、IgA、C1、C3） ■光敏感性 ■UV 誘導的搔癢
光損傷（日光性皮膚炎 heliodermatitis）(Photodamage)	■病史、光敏感性皮疹、分布更偏外周
過敏性光反應 (Allergic photoreaction)	■向日性巨觀模式 (Heliotropic macropattern) ■瀰漫性邊界的濕疹 ■濕疹性「衛星 satellite」病灶 ■病史、光貼布試驗 (photopatch test)
毒性光反應 (Toxic photoreaction)	■向日性巨觀模式 ■邊界清晰的濕疹 ■病史
多形性日光疹 (Polymorphic light eruption)	■更單一型態 (monomorphic) ■光激發、早期與晚期評估 ■皮膚切片、組織病理學檢查
皮肌炎 (Dermatomyositis)	■肌肉無力 ■抗 Jo 抗體 (Anti-Jo antibody)
脂漏性皮膚炎 (Seborrheic dermatitis)	■紅斑底上有輕微黃色至橘色色調或鱗屑 ■較多搔癢、較少刺痛或灼熱 ■分布與更偏濕疹性
接觸性皮膚炎 (Contact dermatitis)	■濕疹型態 ■病人病史 ■暴露史
顏面異位性皮膚炎 (Facial atopic dermatitis)	■血液檢查（IL-16、ECP、IgE） ■皮膚切片與組織病理學檢查 ■病歷、病人病史、濕疹型態、搔癢
丹毒 (Erysipelas)	■血清學（白血球增多 leucocytosis、CRP） ■ASO、ADB 效價 ■發燒 ■藥物
類固醇誘導的痤瘡樣毛囊炎、類固醇酒糟 (Steroid-induced acneiform folliculitis, steroid rosacea)	■病史
Jessner 淋巴細胞浸潤 (Jessner lymphocytic infiltrate)	■無膿疱、分布、病史、組織學
結節病 (Sarcoidosis)	■血清學（ACE、sIL-2R、新蝶呤 Neopterin、Ca²⁺） ■血清電泳（IgG） ■細胞計數 ■組織學
口周皮膚炎 (Perioral dermatitis)	■口周區域不受影響 ■「密集」局部治療史 ■無潮紅；罕見紅斑性斑塊
上腔靜脈阻塞 (Obstruction of superior vena cava)	■晨間顏面腫脹 ■呼吸困難 ■上肢水腫 ■頸部水腫 ■Pemberton 徵象 ■放射攝影、CT 掃描、支氣管鏡
梅毒 (Syphilis)	■血清學 ■TPHA、VDRL、FTA(Abs) 試驗 ■腦脊髓液血清學
結核 (Tuberculosis)	■皮膚切片、Ziehl-Neelsen 染色 ■QuantiFERON-TB GIT 試驗 ■放射攝影
Haber 症候群 (Haber syndrome)	■家族史 ■遺傳性傳遞（體染色體顯性 autosomal dominant） ■灼熱感 ■棕色色素沉著、硬結

ADB，抗 DNase B；ACE，血管收縮素轉化酶 (angiotensin converting enzyme)；ANA，抗核抗體 (antinuclear antibody)；ASO，抗鏈球菌溶血素 O (anti-streptolysin O)；CRP，C 反應蛋白 (C-reactive protein)；CT，電腦斷層攝影 (computed tomography)；C1，補體成分 1；C3，補體成分 3；FTA(Abs)，螢光密螺旋體抗體吸收試驗 (fluorescent treponemal antibody absorption)；Ig，免疫球蛋白 (immunoglobulin)；IL，介白素 (interleukin)；sIL-2R，可溶性介白素-2 受體 (soluble interleukin-2 receptor)；TPHA，密螺旋體血球凝集試驗 (treponema pallidum hemagglutination assay)；UV，紫外線；VDRL，性病研究實驗室 (Venereal Disease Research Laboratory)。

種種不同病因病理的疾患。因此，基於皮膚表現的主要特徵來考量鑑別診斷是有用的（表 79-8 至 79-16）。用以區分各種形式潮紅的有用觀察列於表 79-11。

表 79-8：鼻贅瘤的鑑別診斷

病況	特徵
凍瘡狼瘡（鼻部結節病）(Lupus pernio [sarcoid of the nose])	鼻部有光亮的棕色、紅色或紫色、堅實腫脹；可為單一型態且單發；可不對稱；可延伸至內側頰部；玻片壓診在凍瘡狼瘡中顯示「蘋果凍結節 apple jelly nodules」；皮膚鏡與切片有助於確立診斷；需檢查系統性受累
基底細胞癌或鱗狀細胞癌 (Basal or squamous cell carcinoma)	年齡；組織學；兩者皆可模擬鼻贅瘤或與其相關發生；快速生長與表面糜爛或潰瘍需切片
淋巴瘤或血管肉瘤 (Lymphoma or angiosarcoma)	罕見；可能需要鼻內切片以診斷淋巴瘤；鼻部淋巴瘤可能被誤認為鼻贅瘤，但不顯示腺體增生而是光亮的表面
尋常狼瘡（結核）(Lupus vulgaris [TB])	盛行率有地理差異；可模擬鼻贅瘤，但常有疤痕；也可見於顏面外；組織學
肢端發紺 (Acrocyanosis)	鼻部藍色變色，尤其在寒冷天氣；通常無變形；無腺體增生
紅斑性狼瘡 (Lupus erythematosus)	紅斑但無潮紅史；鱗屑（CDLE）；傾向疤痕是 CDLE 的特徵；更罕見的丘疹與膿疱

CDLE，慢性盤狀紅斑性狼瘡 (chronic discoid lupus erythematosus)；TB，結核 (tuberculosis)。

表 79-9：持續性紅斑的成因與鑑別診斷

慢性盤狀紅斑性狼瘡、藥物誘導（如可體松 cortisone）、老年性萎縮 (senile atrophy)、基底細胞癌、皮肌炎、Haber 症候群、類癌症候群 (carcinoid syndrome)、系統性紅斑性狼瘡、日光性皮膚病 (heliodermatosis)、多形性日光疹、焰色痣 (naevus flammeus)、異色症 (poikiloderma)、結節病。

表 79-10：潮紅的成因與鑑別診斷

類別	內容
良性成因 (Benign causes)	情緒（臉紅 blushing）、焦慮、壓力、更年期潮紅 (climacteric flushing)、體溫過高 (hyperthermia)、溫度（冷熱皆有）、日曬、發燒、運動、螢光燈、食物、飲料、藥物、酒精、硝酸鈉 (sodium nitrate)；藥物誘導（如 bromindione）、消化性潰瘍腹瀉發作
系統性疾病 (Systemic diseases)	類癌症候群、肥大細胞增多症 (mastocytosis)、真性紅血球增多症 (polycythemia vera)、過敏性休克 (anaphylaxis)、過敏、Zollinger-Ellison 症候群、Rovsing 症候群、Frey 症候群
神經性 (Neurologic)	見後文
腫瘤 (Tumors)	甲狀腺髓質癌 (medullary carcinoma of thyroid)、腎癌、胰腺細胞瘤（VIP、PACAP 等）、嗜鉻細胞瘤 (pheochromocytoma)、支氣管源性癌 (bronchogenic carcinoma)
術後 (Postsurgical)	胃、攝護腺、睪丸切除 (orchiectomy)
特發性 (Idiopathic)	—

PACAP，腦垂腺腺苷酸環化酶活化肽 (pituitary adenylate cyclase activating peptide)；VIP，血管活性腸肽 (vasoactive intestinal peptide)。

表 79-11：用以區分各種形式潮紅的有用觀察

■ 更年期潮紅 (Menopausal flushing) 通常瀰漫於臉部，且皮膚常顯得光亮，因為此型潮紅典型上與流汗相關（即所謂的「熱潮紅 hot flushes」）。平均熱潮紅持續約 4 分鐘。有熱潮紅的女性核心體溫升高，且熱中性區 (thermo-neutral zone) 縮小（核心體溫高於此範圍則流汗、低於此範圍則發抖）。¹³⁰

■ 荷爾蒙療法（如雌激素 estrogen）是標準治療，可使熱潮紅的頻率與嚴重度降低達 90%。

■ 類癌症候群、肥大細胞增多症與嗜鉻細胞瘤所伴隨的潮紅通常不伴流汗，因此歸入「乾性潮紅 dry flushing」的範疇。

■ 類癌症候群所伴隨的潮紅已被分為四種不同的模式。一種模式涉及臉部與胸部，相對短暫，持續少於 5 分鐘。在其他病人中，潮紅可延長超過 5 分鐘。在一名長期類癌症候群病人中曾報告持續性水腫與「獅面 leonine facies」。¹³¹

■ 肥大細胞增多症病人在運動、攝入酒精或可待因 (codeine)，或注射多黏菌素 B (polymyxin B) 後可能發生潮紅。心悸、腹瀉與搔癢可能伴隨之。常存在皮膚畫紋症 (dermatographia)。

■ 嗜鉻細胞瘤病人可能發生與潮紅相關的多汗 (hyperhidrosis)、豎毛 (piloerection) 與陣發性高血壓。它影響臉部、頸部、胸部與軀幹，持續 15 分鐘至數小時。

■ 有報告真性紅血球增多症病人在熱水浴後出現潮紅與嚴重搔癢或灼熱感。此族群顯得多血質 (plethoric)，並可與顏面毛細血管擴張相關，後者影響臉部但也影響遠端肢體。鞏膜、視網膜與口腔黏膜的靜脈也可能擴張。

表 79-12：毛細血管擴張的鑑別診斷

慢性盤狀紅斑性狼瘡、藥物誘導（如可體松）、老年性萎縮、基底細胞癌、皮肌炎、Haber 症候群、類癌症候群、系統性紅斑性狼瘡、日光性皮膚病、多形性日光疹、焰色痣、異色症、結節病。

表 79-13：丘疹與膿疱的鑑別診斷

類酒糟性皮膚炎 (Rosaceiform dermatitis)（檢查藥物史，如類固醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑的攝取）、尋常性痤瘡（粉刺、囊腫，男性胸背部疤痕）、口周皮膚炎（檢查局部類固醇使用）、脂漏性皮膚炎（頭皮糠疹 pityriasis capitis 常明顯）、毛囊糠疹 (pityriasis folliculorum) 或蠕形蟎病 (demodicosis)（皮膚刮屑有幫助）、顏面癬 (Tinea faciei)、念珠菌屬 (Candida spp.)（刮屑或拭子培養）、接觸性皮膚炎（貼布試驗有幫助）、眉部潰瘍性紅斑 (Ulerythema ophryogenes)、Jessner 淋巴細胞浸潤、皮膚淋巴細胞瘤 (lymphocytoma cutis)、結節病（皮膚切片有幫助）、莫爾比昂病、真性紅血球增多症、多形性日光疹、光敏感性皮疹（血液檢查與光測試有幫助）、顏面癬 (T. faciei)。

表 79-14：狼瘡樣酒糟的鑑別診斷

口周皮膚炎、類固醇酒糟、小結節型結節病 (small nodular sarcoidosis)。

表 79-15：暴發性酒糟的鑑別診斷

聚合性痤瘡 (Acne conglobate)、暴發性痤瘡 (acne fulminans)、鹵素酒糟 (halogen rosacea)、革蘭氏陰性毛囊炎 (gram-negative folliculitis)。

表 79-16：鹵素酒糟的鑑別診斷

尋常性痤瘡、痤瘡樣疹 (acneiform exanthema)、痤瘡樣梅毒疹 (acneiform syphilid)、聚合性或暴發性酒糟 (rosacea conglobate or fulminans)、毛囊性膿皮症 (follicular pyoderma)、鬚癬 (Tinea barbae)。

酒糟的管理 (MANAGEMENT OF ROSACEA)

在治療之前，應對疾病的特徵與嚴重度進行評定，以定義正確的治療，儘管應記得部分特徵在會診時可能不可見或不存在。應進行病史評估（包括類固醇、局部鈣調神經磷酸酶抑制劑、溴 brome），並停用藥物觸發因子。避免觸發因子對改善病況與預防復發很重要，因此與治療同等重要（圖 79-13 與表 79-17）。

一般皮膚護理 (GENERAL SKIN CARE)

關於正確一般皮膚護理的徹底衛教與指導，是適當酒糟管理的關鍵組成部分，因為一貫地應用適當的非刺激性皮膚護理可顯著預防或減輕復發，或緩解乾性皮膚或疼痛感（見表 79-17）。此外，教育病人關於減少顏面皮膚症狀的行為策略與方法，將減少心理疾病負擔，並顯著改善病人的生活品質與病人結果。基本的皮膚護理建議要素為：(1) 避免觸發因子，(2) 在不加重酒糟症狀的情況下使用粉底與顏面遮蓋，(3) 使用至少 SPF（sun protection factor，防曬係數）30+ 的防曬乳，(4) 若乾性皮膚是個問題則頻繁使用保濕劑，(5) 對油性鼻部使用乾燥型清潔劑，(6) 對整個臉部規律使用溫和清潔劑，(7) 使用霧面綠色調粉底以遮蓋皮膚發紅，以及 (9) 避免摩擦臉部。

表 79-17：一般酒糟護理的「該做」與「不該做」

允許 (ALLOWED)	不允許 (NOT ALLOWED)
使用霧面效果的粉狀化妝品；最佳是綠色（紅色的互補色）	使用乳霜或液狀化妝品
若可能，購買前先試用化妝品	使用過期化妝品
眼影選用淺大地色調（棕褐、桃色、霧面綠）	使用深色眼影（藍、紫、紅或粉紅）
在局部用藥後、化妝品前另外塗抹防曬；對乾性皮膚使用至少 SPF20+ 的保濕劑	使用含香料的化妝品
避免使用含甲醛、丙二醇、酒精、收斂水，以及棕櫚酸、油酸與其他刺激物的化妝品	購買含超過 10 種成分的化妝品
使用平頭或軟刷塗抹器，不摩擦	用海綿或手指塗抹；將乳霜按摩入皮膚；使用去角質「煥膚」製劑
使用霧面效果的粉狀或乳霜型顏面粉底	使用含雲母 (mica) 的反光粉
只用黑色睫毛膏	使用指甲油
使用鉛筆形式的眼線筆；在週末或假期於一側一個部位開始使用新藥物或化妝品並拍照以比較部位來揭示潛在刺激	—

SPF，防曬係數 (sun protection factor)。防水眼部化妝品最好避免。

第一線、第二線與仿單標示外治療 (FIRST-LINE, SECOND LINE, AND OFF-LABEL TREATMENTS)

基於新知識，最近發展出一種表型驅動的治療演算法（見圖 79-13），與潮紅、暫時性紅斑、持續性紅斑、丘疹或膿疱、毛細血管擴張、贅瘤與疼痛感等主要皮膚特徵相關。對於每種特徵，第一線療法基於其病理生理學（圖 79-14）與臨床嚴重度而異。鑑於不同症狀源自不同的病理生理學，必須考慮各種局部與全身性治療的組合，

圖 79-13：酒糟中症狀表現依賴的治療方案。IPL，強脈衝光 (intense pulsed light)。(修改自 Schaller M, Schöfer H, Homey B, et al. Rosacea management: update on general measures and topical treatment options. J Dtsch Dermatol Ges. 2016;14(Suppl 6):17-27；經許可使用。Copyright © 2016, John Wiley & Sons.)

甚至局部與全身性治療及物理治療的組合（見圖 79-13）。⁷,¹⁰⁸

若其中一種第一線療法失敗，應考慮替代的第一線選項或選擇第二線療法。這些療法應始終與適當的一般皮膚護理及預防治療相結合。