白斑 (Vitiligo)
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重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 白斑 (vitiligo) 是一種常見的皮膚自體免疫疾病，透過 T 細胞介導的黑色素細胞 (melanocytes) 破壞而造成脫色 (depigmentation)。
■ 致病機轉為多因子，包括遺傳易感性 (genetic predisposition)、自體免疫 (autoimmunity) 與環境因素。
■ 白斑可造成顯著的社會汙名 (social stigma)，對心理健康有嚴重影響。
■ 與其他自體免疫疾病風險升高相關，但皮膚癌 (skin cancer) 風險降低。
■ 病灶活動性 (lesional activity) 的臨床徵象包括五彩紙屑樣 (confetti)、三色 (trichrome) 與發炎性病灶，以及柯布納化 (koebnerization)。
■ 經治療可逆轉，但僅限於原本毛髮帶有正常色素的區域。
■ 有效的治療包括局部與口服免疫抑制劑、光療 (phototherapy)，以及化學去色素劑 (chemical depigmenting agents)。
■ 新興治療包括標靶免疫療法 (targeted immunotherapy) 與黑色素細胞刺激素 (melanocyte-stimulating hormones)。
定義與歷史 (DEFINITION AND HISTORY)
白斑 (vitiligo) 是一種後天性、黑色素細胞進行性流失的皮膚疾病，臨床特徵為界線清楚的乳白色斑塊 (milky-white macules)，可能也包含白髮 (white hairs) 或白毛症 (poliosis)。「vitiligo」一詞最早出現於西元一世紀，不過早在西元前第二個千年的古代醫學文獻中，就已描述過與白斑相符的臨床特徵。¹⁻³ 在歷史上，白斑常與痲瘋 (leprosy) 混淆，後者是一種會造成界線不清之色素減退 (hypopigmentation) 的皮膚傳染病。有些文獻試圖區分這兩種疾病，有些則將兩者混為一談。早在西元前 1500 年，《埃伯斯紙草文稿》(Ebers Papyrus) 就列出了兩種影響膚色的疾病——一種與「腫脹 (swellings)」有關，可能是痲瘋，另一種則只影響顏色，很可能就是白斑。在《聖經》〈利未記〉(Leviticus)（年代亦約在西元前 1500 至 1400 年間）中，有若干皮膚疾病可使人「不潔 (unclean)」，並需由祭司檢查以判定是否需要隔離。皮膚腫脹、變淡、白毛症與病灶隨時間的演變，皆被用以做出此判定。此一規程可能是為了區分白斑與痲瘋或其他皮膚疾病而設計。在印度，白斑於《阿闥婆吠陀》(Atharva Veda)（西元前 1400 年）與佛教的《律藏》(Buddhist Vinay Pitak)（西元前 224 至 544 年）中以「Kilas」一詞描述，這是一個源自「kil」的梵文字，意為白色。³⁻⁵ 希波克拉底 (Hippocrates)（西元前 460 至 355 年）並未區分白斑與痲瘋。事實上，他將苔癬樣疹 (lichenoid eruptions)、痲瘋、乾癬 (psoriasis) 與白斑歸於同一類別之下。即使在今日，於痲瘋高發生率的地理區域，這兩種疾病仍常被混淆。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
盛行率 (PREVALENCE)
在一般族群中針對白斑盛行率所進行的研究極少。這是一項困難的任務，因為與其他造成顯著病態與死亡率的疾病不同，受影響的病人可能不會前往醫療機構就診而被計入。因此，大多數盛行率的估計是基於前瞻性調查、回溯性觀察研究，以及在特定族群中的前瞻性研究，這些方法依其取徑不同，可能低估或高估盛行率。規模最大的流行病學研究於 1977 年在丹麥的博恩霍爾姆島 (Bornholm) 進行，計算出的盛行率為 0.38%。⁶ 一項針對法屬西印度群島黑人 (black people from the French West Indies) 的研究發現，其盛行率與既有的白人 (white people) 資料相近。⁷ 然而，在印度的次族群中曾報告與化學誘導性脫色 (chemically induced depigmentation) 相關的盛行率高峰 (8.8%)。⁸,⁹ 同樣地，在墨西哥與日本也曾報告較高的白斑發生率。⁹ 雖然不同族群間白斑盛行率的差異當然可能是遺傳或環境差異的結果，但其中一個潛在原因可能是影響通報的不同社會與／或文化汙名。⁹ 鑑於這些挑戰，本病的盛行率通常被陳述為全世界各地相近，估計為 0.5% 至 1%。¹⁰,¹¹
病人人口學特徵 (PATIENT DEMOGRAPHICS)
白斑可在任何年齡發病，不過通常於生命的第三個十年之前開始，幾乎半數病人在 20 歲之前發病，三分之一在 12 歲之前發病。⁹,¹⁰,¹²⁻¹⁴ 僅影響身體一側的節段型白斑 (segmental variant of vitiligo) 傾向於在生命中較早出現。¹⁴ 約旦的一項研究報告白斑的盛行率隨年齡逐漸增加（小於 1 歲者為 0.45%；1 至 5 歲者為 1%，5 至 12 歲者為 2.1%）。¹⁵ 男性與女性的受影響程度似乎相當，不過女性可能較常尋求治療。¹⁰,¹¹
生活品質 (QUALITY OF LIFE)
白斑常被輕描淡寫為「美容性 (cosmetic)」問題，然而對病人而言，它往往在心理上是毀滅性的。¹⁶ 眾多研究顯示，白斑病人感到被汙名化、自尊低落且對身體形象不佳，並承受相當大的社會心理負擔。¹⁷,¹⁸ 因此，白斑可能對生活品質有顯著影響，據報病人的心理損害程度與乾癬及異位性皮膚炎 (atopic dermatitis) 相似。¹⁹ 在不同文化群體中，皮膚科生活品質指數 (Dermatology Life Quality Index, DLQI) 分數的差異已被注意到，這可能反映了罹患此病的不同社會汙名。例如，皮膚科生活品質指數分數的平均值在比利時族群中為 4.95，而印度病人在治療結果成功者中經歷的平均值為 7.06，治療失敗者則為 13.12。²⁰
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
表現型態 (PRESENTATION PATTERNS)
典型而言，白斑病灶為無症狀、白色、無脫屑的斑塊與斑片 (macules and patches)，邊界分明，在伍氏燈 (Wood lamp) 檢查照射下會發出螢光。雖然已描述了若干型態，但除了節段型白斑外，大多數可歸為同一類；節段型白斑遵循不同的疾病病程，並有不同的治療反應。因此，我們將分別描述這些形式，並強調在制定治療計畫時需辨識的重要差異。白斑病灶可侵犯身體任何部位，通常呈對稱性分布（圖 76-1 與圖 76-2）。本病可由身體任何部位開始，不過顏面以及肢端 (acral) 與生殖器部位常為最初的發病部位。已定義出若干特定的臨床型態，包括肢端顏面型 (acrofacial)、黏膜型 (mucosal)、泛發型 (generalized)、普遍型 (universal)、混合型 (mixed) 與罕見型。然而，這種區分往往並不容易，因為這些形式之間常有重疊，或由一種演變為另一種。由於許多臨床醫師熟悉這些形式並據以描述白斑，我們將簡要說明每一種。肢端顏面型白斑 (acrofacial vitiligo) 據報在成人中較常見，典型侵犯手、足與顏面，尤其是孔竅 (orifices)。此型可能演變為典型的泛發型白斑。普遍型白斑 (vitiligo universalis) 是一種廣泛性疾病的罕見形式。它通常見於成人，不過也有兒童病例的報告。¹⁴ 此型之所以命名為「universalis」，是因為它影響身體很大的比例，常定義為大於體表面積的 80%。儘管侵犯如此廣泛，毛髮仍可能未受影響。典型上，普遍型白斑由長期、穩定進展的疾病演變而來，最終皮膚幾乎完全變白。
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依年齡的白斑分布 (Distribution of vitiligo)
毛髮的色素減少 (Hypomelanosis of hair)
在黏膜型白斑 (Mucosal vitiligo) 中，主要侵犯口腔與／或生殖器黏膜（圖 76-3）。當嚴格侷限於黏膜時，應仔細考慮硬化萎縮性苔癬 (lichen sclerosus et atrophicus) 的鑑別診斷（另見「鑑別診斷」一節）。此外，據報這兩種病況可共存於同一病人身上。²¹
局限型白斑 (Focal vitiligo) 由小型、孤立的病灶組成。在近期一份報告中，對 53 例局限型白斑進行長期追蹤，顯示其中近 50% 的病例會進展至侵犯較大區域，而沒有任何可預測此進展的臨床徵象。²²
節段型白斑 (segmental variant of vitiligo) 見於 10% 至 15% 前來門診就診的白斑病人。其特徵為病灶呈單側、節段性或塊狀 (block-shaped) 的分布（圖 76-4）。典型上侵犯單一連續節段，不過也有兩個或更多節段呈同側或對側分布的描述。²³ 混合型白斑 (Mixed vitiligo) 是一種罕見的白斑形式，指明確的節段型白斑加上額外不符合該節段的斑塊或斑片同時出現（圖 76-5）。這些額外的斑片可能遠離節段性侵犯的部位，呈雙側且對稱，影響對側。²⁴ 在節段型白斑中，常有毛囊黑色素細胞貯庫 (follicular melanocyte reservoir) 的早期侵犯，導致白毛症 (poliosis)。本病通常在 6 至 12 個月內擴散遍及該節段，然後趨於穩定。²⁵ 雖然這在初期可能難以與局限型白斑區分，但節段型疾病的快速進展通常會在數週至數月內使其變得清楚明確。
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疾病活動性的臨床標記 (CLINICAL MARKERS OF DISEASE ACTIVITY)
除了已被認可的白斑解剖型態之外，還有一些指示疾病活動性的病灶型態，在為病人決定最佳治療取徑時辨識這些型態相當重要。這些型態包括柯布納現象 (Koebner phenomenon)、三色病灶 (trichrome lesions)、五彩紙屑樣脫色 (confetti-like depigmentation) 與發炎性病灶。例如，一項研究報告白斑病人的柯布納現象與較高的體表面積侵犯及較差的治療反應相關。²⁶ 疾病活動性也曾透過評分系統部分量化，例如依賴病人回憶的白斑疾病活動性評分 (vitiligo disease activity score, VIDA)，以及聚焦於臨床徵象的白斑柯布納現象評分 (Koebner phenomenon in vitiligo score, K-VSCOR)。柯布納現象，又稱同形反應 (isomorphic response)，描述在活動性白斑病人中，脫色容易發生於皮膚創傷部位的觀察。這可表現為皮膚被抓搔、撕裂或燒傷處的線狀脫色痕跡，或已知皮膚損傷部位（如糜爛 erosions 與擦傷 abrasions）處的非線狀斑塊與斑片（圖 76-6）。三色白斑 (Trichrome vitiligo) 的特徵為病灶邊界模糊，這是因為在脫色與正常色素邊界之間存在一個色素減退區 (hypopigmented zone)。此情形導致出現三種不同的顏色：脫色皮膚、正常色素皮膚與色素減退皮膚（圖 76-7）。此型態與活動性、快速擴散的白斑相關。²⁷
五彩紙屑樣脫色 (Confetti-like depigmentation) 由多個聚集在一起的小型脫色斑塊組成，常位於既有白斑病灶的邊緣（圖 76-8）。一項研究運用連續攝影 (serial photography) 證明這些小斑塊在僅僅數週後便長大並融合成較大的脫色區域，將此徵象辨識為疾病活動性的重要標記。²⁸
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發炎性白斑 (Inflammatory vitiligo) 是一種非常罕見的白斑形式，特徵為在色素減退或脫色病灶的邊緣出現紅斑 (erythema)、脫屑 (scale) 與搔癢 (itch)（圖 76-9）。此發炎期典型上為短暫性，僅持續數週至數月，但會迅速進展至侵犯身體大片區域。白斑的早期組織學研究是在發炎性病灶上進行的，因為在這些病灶中可以容易地觀察到免疫浸潤。²⁹
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VIDA 評分是一個 6 分量表，其發展目的在於評估與監測白斑的活動性。³⁰ 由於此評分是基於病人對疾病活動性的回憶，因此可能受到回憶偏差 (recall bias) 的影響。活動性白斑被定義為既有病灶的擴散或新病灶的出現。VIDA 分數範圍從 +4（活動性持續 6 週或更短）到 −1（白斑穩定 1 年或更久並伴隨自發性再色素化 spontaneous repigmentation）。VIDA 評分的限制之一是不同病灶可能有不同的分數，使其在日常實務中難以使用。最後，K-VSCOR 使用柯布納現象與病灶的解剖位置來判定白斑病人的疾病活動性。³¹ 它是基於身體 6 個不同區域（前額＋頭皮區、眼瞼、手腕、生殖器＋腰帶區、膝蓋與脛骨嵴）是否存在白斑病灶，以及疾病持續時間。K-VSCOR 範圍從 0 到 56，56 對應於發生柯布納現象的最高可能性，而柯布納現象在臨床上作為疾病活動性的指標。仍需進一步驗證以預測病灶在較長期間內的擴展。
疾病關聯 (DISEASE ASSOCIATIONS)
白斑是一種皮膚自體免疫疾病，透過第 1 型糖尿病 (type 1 diabetes)、自體免疫性甲狀腺炎 (autoimmune thyroiditis)、惡性貧血 (pernicious anemia)、愛迪生氏病 (Addison disease)、紅斑性狼瘡 (lupus) 與圓禿 (alopecia areata) 在白斑病人及其家庭成員中發生率升高，而與其他器官的若干其他自體免疫疾病相關聯。³²,³³
這強烈暗示了使病人及其家庭成員易患一群自體免疫疾病的遺傳因子，而此重疊中所見疾病的廣度顯示，此易感性是傾向於自體免疫本身，而非特定疾病。高達 20% 的白斑病人至少有 1 種額外的自體免疫疾病，而其中大多數病人（13% 至 19%）患有自體免疫性甲狀腺疾病。此風險升高促使部分人士主張對所有白斑病人檢測甲狀腺刺激素 (thyroid-stimulating hormone, TSH)，因為在此病人族群中發現陽性結果的檢測前機率較高。然而，另有人認為這並非必要，因為許多病人會在白斑發病之前或之後很久才發展出甲狀腺疾病，並建議應由症狀的出現來驅動 TSH 篩檢。³⁴
長期以來，一直有人擔心白斑病人因皮膚色素流失，而比一般族群有較高的皮膚癌風險。雖然這在直覺上有些道理，但資料並不支持此假說。兩項大型研究——一項有 1307 名參與者³⁵、另一項有 10,040 名參與者³⁶——報告白斑病人發展出黑色素瘤 (melanoma)、基底細胞癌 (basal cell carcinoma) 與鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma) 的風險，相較於對照組接近低 3 倍。即使將減少的日曬暴露與／或增加的光療暴露等因素納入考量，此保護作用仍維持。對照組在一項研究中包括病人的伴侶，在另一項研究中則為血管手術病人。這兩項研究之間顯著的一致性強烈顯示，儘管各研究有其個別弱點，但資料具有代表性。對黑色素瘤的保護最不令人意外，因為白斑病人對腫瘤性黑色素細胞的免疫監視 (immune surveillance) 應會增強，且白斑的遺傳風險等位基因同時對黑色素瘤具有保護作用。³⁷ 然而，為何基底細胞癌與鱗狀細胞癌的發生率在白斑病人中也較低，目前尚不清楚。
疾病併發症 (DISEASE COMPLICATIONS)
黑色素細胞不僅存在於皮膚的表皮 (epidermis)，也存在於黏膜、毛囊、葡萄膜束 (uveal tract)、視網膜色素上皮 (retinal pigment epithelium)、內耳膜性迷路 (membranous labyrinth of the inner ear)、心臟與腦膜 (meninges)。典型上，這些部位在白斑病人中是不受影響的，但毛囊例外——當毛囊位於病灶之內時可受侵犯。然而，有些研究報告白斑病人有聽力改變，感音神經性聽力喪失 (sensorineural hearing loss) 的盛行率範圍很廣（20% 至 60%），視研究而定。³⁸⁻⁴⁰ 然而，感音神經性聽力喪失常未被病人察覺，僅在正式檢測時才被觀察到。白斑病人也曾被報告有眼部異常，包括色素改變、瘢痕，甚至高達 5% 的病人有葡萄膜炎 (uveitis)。⁴¹,⁴² 沃格特-小柳-原田症候群 (Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, VKHS) 與阿萊贊德里尼症候群 (Alezzandrini syndrome) 代表了影響皮膚以外器官的嚴重、罕見白斑形式。VKHS 造成皮膚脫色並伴隨明顯的白毛症，以及聽力喪失、視覺改變、腦膜炎與類流感症狀。皮膚表現發生於全身性表現之後，因此患有典型白斑者並不會進展為 VKHS。⁴³ 阿萊贊德里尼症候群已在 7 名病人中被描述，其特徵為顏面的節段型白斑（單側脫色）並伴隨白毛症，加上同側聽力喪失與視覺改變。⁴⁴⁻⁴⁶
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
互競假說與匯聚理論 (COMPETING HYPOTHESES AND THE CONVERGENCE THEORY)
白斑是一種皮膚自體免疫疾病，其中 CD8+ T 細胞靶向黑色素細胞並予以破壞，留下沒有色素生成的區域，臨床上表現為白色斑塊與斑片。其致病機轉多年來一直存在爭議，曾有多種假說作為替代解釋來說明本病的根本所在。這些替代假說包括導致黑色素細胞退化的細胞壓力 (cellular stress)、造成黑色素細胞死亡的化學毒性 (chemical toxicity)，以及影響黑色素細胞或其產生黑色素能力的神經改變 (neural changes)。提出這些替代解釋的原因，是多年來的研究觀察顯示，白斑中所發生的遠不只是單純對完全正常之黑色素細胞的自體免疫靶向。早期的臨床觀察發現，其他自體免疫疾病常發生於白斑病人及其家庭成員身上，透過「因關聯而推定 (guilt by association)」暗示白斑本身就是一種自體免疫疾病。此外，與健康對照組相比，白斑病人的抗黑色素細胞抗體 (antimelanocyte antibodies) 似乎升高，這也牽涉到免疫反應在疾病致病機轉中的角色。然而，另有人發現，從白斑病人培養出來、因而與免疫影響分離的黑色素細胞是異常的——它們生長不良、易受外源性氧化壓力 (oxidative stress) 影響，並似乎有升高的細胞壓力。這表現為活性氧物種 (reactive oxygen species) 的存在與擴張的內質網 (dilated endoplasmic reticulum)，後者是未折疊蛋白反應 (unfolded protein response) 活化的標記，該反應參與壓力反應。⁴⁷⁻⁵² 但組織學研究揭示 CD8+ T 細胞浸潤病灶表皮，並出現於瀕死的黑色素細胞旁，強烈支持 T 細胞介導的細胞毒性 (cytotoxicity) 為白斑的關鍵事件。²⁹,⁵³ 最後，一個研究團隊報告，從一名病人的病灶皮膚分離出 CD8+ T 細胞，然後與該同一病人的非病灶皮膚共同培養，結果導致黑色素細胞被靶向並死亡，證明 CD8+ T 細胞對於在白斑病人皮膚中造成黑色素細胞破壞而言既是必要、亦是充分的。⁵⁴
這些看似不相關且相互矛盾的觀察，後來被匯聚理論 (convergence theory) 串連起來，該理論認為所有這些途徑可能協同作用而在病人身上造成白斑。⁵⁵ 現在看來，白斑病人的黑色素細胞確實是異常的，且對黑色素生成 (melanogenesis) 與能量消耗等細胞過程更為敏感。這導致活性氧物種的產生與未折疊蛋白反應的活化，從而啟動黑色素細胞分泌訊號中介物，作為警示先天免疫系統 (innate immune system) 的危險訊號 (danger signals)。接著，先天免疫細胞活化並招募後天免疫的 CD8+ T 細胞至皮膚，在此它們找到異常的黑色素細胞並予以殺死。因此，黑色素細胞內的細胞壓力與自體免疫共同作用，造成我們臨床上所見的白斑。⁵⁶,⁵⁷
更多研究現已揭示，某些化學物質（典型為酚類 phenols）藉由作為酪胺酸 (tyrosine，本身亦為一種酚) 的類似物，在黑色素細胞中誘導細胞壓力反應。⁵⁶ 因此，這些化學物質作為外源性環境因子，藉由在原本能良好代償的黑色素細胞中啟動細胞壓力反應，而誘導並惡化白斑。因此，「化學理論 (chemical theory)」也可被納入這個包容性的匯聚理論之中。最後，神經假說 (neural hypothesis) 是基於節段型白斑的臨床外觀，誤將疾病的單側性質與皮節 (dermatomes) 相關聯所致，但事實並非如此。⁵⁸⁻⁶⁰
另有人報告白斑病人尿液中兒茶酚胺 (catecholamines) 增加；然而，兒茶酚胺也由黑色素細胞分泌，這在白斑中是更可能的來源。單側神經損傷後白斑清除的病例報告，曾暗示神經是疾病致病機轉中的重要參與者，但進一步的觀察也注意到相反的結果，因此這並非有力的證據。情緒壓力 (emotional stress) 惡化白斑曾被提出作為證據，然而這在許多看似不受神經影響的疾病中也很常見。最後，有些動物透過神經支配 (innervation) 來控制其色素沉著（主要是魚類），但這在哺乳類中從未被觀察到。因此，「神經假說」仍未獲證據支持，目前應予以摒棄。⁵⁸
自體免疫中的 T 細胞與細胞激素 (T CELLS AND CYTOKINES IN AUTOIMMUNITY)
如上所述，CD8+ T 細胞在白斑進展過程中扮演關鍵角色，作為破壞黑色素細胞的主要免疫效應者 (immune effectors)。使用人體組織與白斑小鼠模型的研究已揭示，干擾素 (interferon, IFN)-γ 是驅動本病的關鍵細胞激素 (cytokine)。⁶¹⁻⁶⁴ IFN-γ 由黑色素細胞反應性的自體免疫 CD8+ T 細胞分泌，並誘導角質細胞 (keratinocytes) 產生 CXCL10 與其他趨化激素 (chemokines)，這些趨化激素促進更多 T 細胞的進一步招募，隨著疾病擴散而逐步破壞更多黑色素細胞。⁶⁴,⁶⁵
多個研究團隊發現，IFN-γ 誘導的趨化激素在白斑病人的血清與皮膚中升高，這些未來可能作為疾病活動性的有用生物標記 (biomarkers)。⁶⁴,⁶⁶⁻⁶⁸ 此外，在疾病期間靶向 IFN-γ–趨化激素軸 (IFN-γ–chemokine axis) 可能是一種有效的新型治療策略（見「新興療法」一節）。⁶⁹
節段型白斑——一個特例 (THE SEGMENTAL VARIANT OF VITILIGO, A SPECIAL CASE)
如上所述，節段型白斑起初被認為會經由皮節 (dermatomes) 反映神經的分布，這導致了「神經假說」。然而仔細檢視會發現，節段型白斑病灶極少（如果有的話）遵循皮節，且常以垂直方向跨越這些區域。節段型白斑的脫色塊也不像是遵循布拉施科線 (blaschkoid lines)，尤其在軀幹上，後者狹窄且呈 S 形。⁵⁹,⁶⁰ 因此問題來了：什麼定義了白斑的一個節段？考量到免疫介導的疾病通常不會遵守中線 (midline)，此變異型的致病機轉又是什麼？一個逐漸被接受的假說是，節段型白斑源自一種一般性的自體免疫易感性，結合了已獲得後合子突變 (postzygotic mutation) 的黑色素細胞，該突變改變了它們對自體免疫攻擊的易感性，就如同上文討論的細胞壓力途徑的活化。這有潛力解釋：(a) 為何它是單側的（黑色素細胞由神經嵴 neural crest 遷移而來，並不跨越中線）、(b) 它的快速演變與穩定化（正常的黑色素細胞形成病灶的穩定邊界）、(c) 它對治療的抗性（異常的黑色素細胞不穩定，且再色素化皮膚的能力受損），以及 (d) 對外科治療的成功反應（從其他區域移植來的正常黑色素細胞是穩定的，且對自體免疫攻擊有抗性）。⁷⁰
白斑的危險因子 (RISK FACTORS IN VITILIGO)
與其他自體免疫疾病類似，有若干因子影響發展白斑的風險。這些包括遺傳因子與環境因子。白斑在受影響病人的家庭成員中較為常見，因為 15% 至 20% 的病人有家庭成員罹患此病，強烈顯示遺傳影響罹病的風險。儘管白斑在一般族群中的盛行率接近 1%，但在一等親 (first-degree relatives) 中的盛行率為 7%，而在受影響個體的同卵雙胞胎 (identical twins) 中盛行率為 23%，清楚地證明了基因在本病中的角色。然而，同卵雙胞胎之間的一致性 (concordance) 並非 100% 這一事實，也清楚地證明了本病中存在非遺傳影響，這些可能代表環境因素、隨機影響 (stochastic influences，即偶然發生者)，或兩者兼有。現代的全基因組關聯研究 (genome-wide association studies) 已辨識出約 50 個促成白斑發展風險的遺傳位點，清楚地證明它以多基因 (polygenic) 方式遺傳，且多個促成總風險的基因之間有複雜的交互作用。在這些位點中，多數參與調節免疫系統，代表了先天與後天免疫中的關鍵分子，因而強力支持本病為免疫介導的結論。其他位點似乎影響細胞凋亡 (apoptosis) 途徑，還有一些則指揮黑色素細胞功能，包括黑色素生成，支持黑色素細胞在賦予疾病風險方面的角色。重要的是，那些參與黑色素生成的基因也影響發展黑色素瘤的風險，但方向相反，這顯示白斑中的免疫反應可能對黑色素瘤具有保護作用，因而可能是為了保護人體免於這種毀滅性癌症的發展而演化出來的。³⁷
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除了遺傳影響之外，環境影響在白斑中也很重要。第一個被確切連結到白斑發病的化學暴露，發生於 1939 年的一群皮革工廠工人。這些工人中有很大比例在手部與前臂下方發展出脫色，而對苯二酚單苯醚 (monobenzyl ether of hydroquinone)，即單苯甲醚 (monobenzone)，被認定為其原因。由於有些工人也在遠離暴露部位處發展出脫色，因此脫色並非單純是對黑色素細胞直接毒性的結果，而是自體免疫破壞的惡化。⁷¹
此後，其他化學物質也同樣被牽涉其中，包括 4-tert-butyl phenol 與 4-tert-butylcatechol。⁷² 2013 年日本發生一起白斑爆發事件，當時一家化妝品公司製造了一款新的皮膚美白霜，導致超過 18,000 名使用者在塗抹部位及遠隔區域出現白斑。⁷² 另一項研究揭示，使用永久性染髮劑 (permanent hair dyes) 可能使罹患白斑的風險增加多達 50%。⁷³ 這些被牽涉其中的化學物質的共同特徵是，它們是酚類，其化學結構類似胺基酸酪胺酸（tyrosine，本身亦為一種酚）。機轉研究揭示，這些化學物質作為酪胺酸類似物，被黑色素細胞攝取以取代酪胺酸，與酪胺酸酶 (tyrosinase) 相互作用，並誘導細胞壓力途徑，這些途徑接著活化免疫發炎以啟動或惡化白斑。⁵⁶,⁷⁴⁻⁷⁶
診斷 (DIAGNOSIS)
臨床檢查 (CLINICAL EXAMINATION)
白斑的診斷通常是臨床性的，因為通常不需要額外的實驗室或組織學檢查來確認診斷。在理學檢查上，區分白斑與其節段型變異很重要，因為這兩種形式有不同的臨床病程、預後與治療反應。白斑通常以界線清楚、對稱的脫色病灶為特徵，可分布於身體任何部位，但偏好顏面（尤其是孔竅周圍 periorificial 區域）、生殖器與肢端區域。在暗室中進行伍氏燈 (Wood lamp) 檢查有助於將白斑的脫色與其他疾病所見的色素減退區分開來。本病的特徵也在於不可預測的惡化 (flares) 與穩定的循環，這對病人而言可能令人苦惱。可能有助於白斑診斷的額外臨床徵象包括多發性暈痣 (halo nevi) 與白毛症 (poliosis) 的存在。再色素化的存在可在有毛部位辨識為來自帶色素毛髮的毛囊周圍色素斑塊 (perifollicular pigmented macules)（圖 76-10），或在無毛皮膚 (glabrous skin) 中辨識為病灶邊界處的凸形色素型態（圖 76-11）。沒有白毛症的有毛部位容易再色素化，而無毛皮膚與大多含有白髮的病灶則反應不佳。
在節段型白斑中，病灶為單側、典型上不跨越中線，並組織成塊狀型態，這與帶狀疱疹 (zoster) 的皮節，或像節段型達里耶氏病 (segmental Darier disease) 等角質細胞疾病的布拉施科線形成對比。這些脫色塊可能代表受後合子突變影響、形成異常黑色素細胞嵌合分布 (mosaic distribution) 的皮膚區域（在上文「節段型特例」一節討論）。⁵⁹,⁶⁰ 節段型白斑的演變與眾不同之處在於，其發病通常為急性，在 6 至 12 個月內快速進展，之後變得穩定，並在個體餘生中維持不變。
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實驗室檢查 (LABORATORY TESTING)
由於白斑與甲狀腺疾病等其他自體免疫疾病相關，當病人的症狀有所提示時，臨床醫師應考慮針對這些其他疾病進行實驗室檢查。常檢測 TSH 以排除併存的橋本氏甲狀腺炎 (Hashimoto thyroiditis)，不過在無症狀的情況下，此檢測可能並非必要。³⁴ 在有光敏感性 (light sensitivity) 的情況下，可考慮進行全血球計數 (complete blood count) 與抗核抗體 (antinuclear antibody) 檢測，因為光療是白斑治療的標準。在追蹤期間，每當病人有提示性的徵象與症狀時，臨床醫師應考慮檢測其他自體免疫標記。
組織學 (HISTOLOGY)
當病史與理學檢查與白斑相符時，通常不需要皮膚切片 (skin biopsy) 來確認診斷。然而，當表現不尋常時，切片可能有助於排除落在鑑別診斷範圍內的其他色素異常疾病（如下文討論）。當進行切片時，組織學檢查與免疫組織化學 (immunohistochemical) 研究會揭示表皮內黑色素細胞的完全流失⁵⁵，而在疾病進展期間於病灶邊界附近進行切片，可能會顯示 CD4+ 與 CD8+ T 細胞呈介面型 (interface pattern) 的發炎浸潤，並以 CD8+ T 細胞為主浸潤表皮。⁷⁷
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
白斑的鑑別診斷範圍很廣，並簡明地呈現於表 76-1 與表 76-2。一般而言，遺傳性色素減少症 (inherited hypomelanoses) 在出生時或出生後數月內即存在，而白斑則極少（如果有的話）這麼早出現。伍氏燈檢查有助於將白斑的脫色與大多數其他疾病的色素減退區分開來。具體而言，白斑與其節段型變異在思考鑑別診斷時有不同的考量，因為前者為對稱、常較廣泛且進行性，而後者為局限、單側且穩定。白斑的鑑別診斷包括脫色的發炎性、發炎後 (postinflammatory)、腫瘤性 (neoplastic) 與遺傳性（多為先天性 congenital）疾病。第一個有用的步驟是判定病灶是否為先天性的，並記住在膚色白皙者，病灶可能直到出生後最初數月、常在第一次日曬之後才變得明顯。若干遺傳性皮膚病 (genodermatoses) 起初可能被誤診為白斑，但最常見的是斑駁病 (piebaldism) 與結節性硬化症 (tuberous sclerosis)。在斑駁病中，白色額髮 (white forelock)、身體前正中線脫色 (anterior body midline depigmentation)、
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表 76-1 非節段型白斑的鑑別診斷 (Differential Diagnoses for Nonsegmental Vitiligo)
| 病況 (CONDITION) | 可區辨的特徵 (DISTINGUISHABLE FEATURES) |
|---|---|
| 遺傳性色素減少症 (Inherited Hypomelanoses) | |
| 斑駁病 (Piebaldism, KIT 突變)（圖 76-12） | 出生時即有白色額髮、身體前正中線脫色與雙側脛部脫色（伴隨黑色素細胞缺失）；體染色體顯性遺傳 |
| 瓦登伯格症候群 (Waardenburg syndrome, PAX3 突變) | 白色額髮、白色皮膚斑塊、眼距過寬 (hypertelorism)、異色或發育不全的藍色虹膜 (heterochromic or hypoplastic blue irides)、耳聾、早年白髮、± 巨結腸症 (Hirschsprung disease) |
| 結節性硬化症 (Tuberous sclerosis, TSC1 與 TSC2 突變)（圖 76-13） | 生命最初數年內出現的色素減退斑塊（灰葉斑 ash leaf）；3 至 4 歲時的血管纖維瘤 (angiofibromas)；甲下纖維瘤 (ungual fibromas)；頭部與腰部（鯊魚皮斑 shagreen patch）纖維性斑塊；以及童年至青春期早期出現的色素減退「五彩紙屑樣 (confetti)」斑塊；癲癇發作 (seizures)；體染色體顯性遺傳 |
| 伊藤色素減少症 (Ito hypomelanosis) | 沿布拉施科線 (Blaschko lines) 呈線狀型態的色素減退皮膚斑塊與斑片，呈單側或雙側型態；通常在最初 2 年內發展；偶發性；染色體或基因嵌合 (mosaicism) |
| 感染性疾病 (Infectious Disorders) | |
| 汗斑（變色糠疹 Tinea versicolor）（圖 76-14） | 在高皮脂區域有界線分明、細微脫屑的斑片；伍氏燈下呈黃綠色螢光 |
| 密螺旋體病 (Treponematoses，梅毒 syphilis 與品他病 pinta) | 頸部、軀幹、四肢的發炎後色素減退／脫色斑片；密螺旋體感染血清學檢測陽性 |
| 痲瘋（結核樣型／邊界型 tuberculoid/borderline forms）（圖 76-15） | 主要為色素減退斑片；局部麻木 (localized anesthesia) |
| 發炎後色素減退 (Postinflammatory Hypopigmentation) | |
| 圓盤狀紅斑性狼瘡 (Discoid lupus erythematosus)、硬皮症 (scleroderma)、硬化萎縮性苔癬 (lichen sclerosis et atrophicus)、乾癬 (psoriasis) | 有先前存在病況的病史 |
| 副惡性色素減少症 (Paramalignant Hypomelanoses) | |
| 蕈狀肉芽腫 (Mycosis fungoides)（圖 76-16） | 散在、不規則的色素減退斑片，位於非日曬區域。表皮表面萎縮。蕈狀肉芽腫的斑塊與腫瘤病灶可能同時存在。組織學：非典型淋巴球的表皮趨向性 (epidermotropism) |
| 皮膚黑色素瘤 (Cutaneous melanoma) | 色素不均的病灶，結合了腫瘤周圍或腫瘤內的色素區與脫色區 |
| 特發性疾病 (Idiopathic Disorders) | |
| 特發性滴狀色素減少症 (Idiopathic guttate hypomelanosis) | 色素減退、界線清楚的斑塊，邊界銳利且體積小。通常局限於光暴露區域，尤其是腿部。進展非常緩慢且不融合 |
| 進行性斑狀色素減少症 (Progressive macular hypomelanosis) | 軀幹上錢幣狀、無脫屑的色素減退斑點病灶，常融合。伍氏燈下呈點狀紅色螢光 |
| 發炎後色素流失 (Postinflammatory pigment loss) | 有先前疹子／損傷的病史 |
| 黑斑 (Melasma) | 色素過度沉著的斑塊與斑片，常局限於顏面。較淺與較深皮膚之間的對比可能呈現為色素減退；皮膚鏡 (dermoscopy) 可顯示微血管網 (capillary network) |
斑駁病的標誌特徵為雙側脛部脫色，以及大片倖免區域 (large islands of sparing)。家族史常使斑駁病的診斷變得直接明確，因為它最常為顯性遺傳。
表 76-2 節段型白斑的鑑別診斷 (Differential Diagnoses for Segmental Vitiligo)
| 病況 (CONDITION) | 可區辨的特徵 (DISTINGUISHABLE FEATURES) |
|---|---|
| 貧血痣 (Nevus anemicus) | 界線不清的白色斑塊，周圍環繞紅斑，以玻片壓診 (diascopy) 時消失 |
| 無色素痣 (Nevus depigmentosus) | 界線分明的色素減退斑塊，通常出生時即存在，邊界不規則呈鋸齒狀。病灶內的毛髮一般仍保有色素。病灶大小穩定，但會隨年齡與生長成比例擴大。在膚色白皙的膚質中，父母可能在孩子第一次光暴露後才注意到病灶 |
要區分白斑與結節性硬化症，仰賴灰葉斑 (ash-leaf spots) 的色素減退性質，以及它們隨時間的穩定性。當然，癲癇發作或其他可能後期才出現的皮膚症狀（如鯊魚皮斑或血管纖維瘤）的存在，應促使進一步檢查以排除結節性硬化症。若所討論的病灶為後天性，最常見的鑑別診斷為汗斑（花斑癬 pityriasis versicolor）與發炎後色素減退，例如白色糠疹 (pityriasis alba)。在此，伍氏燈檢查相當有幫助，因為白斑病灶為脫色且會增強（顯影），而其他疾病為色素減退且不會增強。此外，應排除腫瘤性色素減少症，尤其是色素減退型蕈狀肉芽腫 (hypopigmented mycosis fungoides)。色素減退型蕈狀肉芽腫分布於防曬區域，且為色素減退而非脫色。孤立的生殖器侵犯應仔細與硬化萎縮性苔癬 (lichen sclerosus et atrophicus) 的診斷區分，因為此診斷可能具相當破壞性且常為不可逆的。硬化萎縮性苔癬常有症狀，在女性中沿肛門與陰道口周圍呈現「8 字形 (figure-of-eight)」型態，常伴隨皮膚萎縮與裂隙的徵象。在長期病例中，它可能伴隨小陰唇 (labia minora) 等正常結構的吸收，以及陰道口的狹窄。鑑別診斷的一個複雜因素包括生殖器硬化萎縮性苔癬與白斑併存的報告。切片在困難病例中可能有幫助。對於節段型白斑，無色素痣 (nevus depigmentosus) 是鑑別診斷中最常見的考量。然而無色素痣通常為先天性或在出生後數月內被辨識，且大小穩定，僅與孩子成比例地生長。與其名稱相反，它典型上為色素減退而非脫色，且邊界常呈鋸齒狀而非平滑，這兩點都是與白斑顯著的差異。當進行切片時，組織學顯示黑色素細胞數量正常或略為減少並伴隨黑色素含量減少，而非黑色素細胞的缺失。貧血痣 (Nevus anemicus) 是另一個需排除的病況，通常於出生時即存在。臨床上，貧血痣對應於界線不清的白色斑塊，周圍環繞紅斑，與節段型白斑相反，它在以伍氏燈檢查時不會顯示增強。它也會在玻片壓診 (diascopy) 或其他對皮膚的輕柔加壓下消失。
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臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
白斑有不可預測的病程，傾向於惡化循環與穩定階段。毛髮的早期變白並不常見，不過這可能在疾病病程的後期出現。有毛部位的再色素化是有可能的，可能自發發生、在特定治療介入後，或在日曬之後發生。然而，無毛皮膚的病灶反應慢得多，因為它們是透過較緩慢的邊緣再色素化而改善，儘管長期治療，總計仍僅限於數毫米。有一些證據顯示壓力發作 (episodes of stress) 可能觸發疾病發病與／或復發。相對地，節段型白斑的病程快速但具自限性，會快速穩定，並在穩定後極少進展。毛髮的早期侵犯使節段型白斑對治療較無反應，不過若及早發現，可能獲得良好的結果。
治療管理 (MANAGEMENT)
在為白斑病人制定治療管理計畫時，應考量多項因素。在自然光與伍氏燈下對病人進行徹底檢查，對於評估疾病的範圍很重要。此外，在初次諮詢時，應引出病人的社會與人口學細節、家族史，以及病人相關的病史。皮膚光型 (skin phototype)、暈痣的存在、疾病持續時間與範圍，以及活動性，皆為指引治療管理的關鍵項目。也可考慮藉由評估柯布納現象的機率來對疾病活動性進行評分。³¹
在撰寫本文時，大多數對白斑有效的療法是為其他發炎性皮膚疾病所開發，因而為仿單標示外 (off-label) 使用。白斑病人的治療管理計畫將依疾病活動性與範圍而異。例如，若病人在活動性進展期間就診，包含口服抗發炎藥的合併療法可能對於阻止疾病進展很重要，因為其他療法（如光療）可能需要數週至數月才能生效。若疾病穩定，單一療法是一個選項，因為在反應緩慢發展的同時進展的可能性極小。
局部療法 (TOPICAL THERAPIES)
當表面侵犯有限（小於體表面積的 5%）時，局部療法可作為單一療法使用；然而，它們常與光療合併使用。白斑使用兩大類局部藥物：局部類固醇 (topical steroids) 與局部鈣調神經磷酸酶抑制劑 (topical calcineurin inhibitors)。局部皮質類固醇的優點為良好的療效、易於塗抹、高順從率與低成本。局部皮質類固醇的缺點是其副作用，包括皮膚萎縮 (skin atrophy)、微血管擴張 (telangiectasia)、多毛症 (hypertrichosis)、痤瘡樣疹 (acneiform eruptions) 與妊娠紋 (striae)，以及在眼睛周圍使用時眼壓升高（青光眼 glaucoma 惡化）。典型上，需要超強效配方才能達到可靠的療效，而大多數已發表的研究評估的是第 I 級類固醇克若倍他索 (clobetasol)。它們應每日塗抹兩次，並可採用間斷方案使用，例如治療 1 週後停藥 1 週的循環，持續最多 6 個月，以避免副作用。對於兒童白斑，具良好安全性的第 II 級強度類固醇（如莫米松 mometasone）是不錯的選擇。較低強度的類固醇缺乏支持其使用的有力證據。局部鈣調神經磷酸酶抑制劑的優點包括其良好的療效與絕佳的安全性。⁷⁸ 它們可用於不適合使用類固醇的區域，例如顏面、頸部、間擦 (intertriginous) 區域以及兒童身上。值得注意的是，已對局部鈣調神經磷酸酶抑制劑的長期使用提出與癌症風險增加相關的警告；然而，這些顧慮是基於與這些藥物口服劑量相關的風險，並未在局部使用中觀察到。近期一篇系統性回顧與統合分析 (meta-analysis) 結論認為，在異位性皮膚炎病人中使用局部類固醇與鈣調神經磷酸酶抑制劑不太可能增加淋巴瘤 (lymphoma) 的風險。⁷⁹
雖然曾有人提出將光療與這些藥物合併會促進皮膚癌的顧慮，但光療與局部鈣調神經磷酸酶抑制劑的合併會增加其療效⁸⁰，且沒有臨床資料支持這些對癌症風險增加的顧慮。因此，臨床醫師應進行這些治療，但須謹慎，並應在開立這些療法時向病人說明這些事實，至少在這些警告從包裝上移除之前如此。近期一份報告測試了局部 tacrolimus 作為透過其他方法達成再色素化之病人的維持療法。⁸¹ 在這項有 35 名病人的隨機對照研究中，僅每週兩次以 tacrolimus 0.1% 治療者中，超過 90% 維持了其色素而沒有白斑復發，而安慰劑組僅 60% 如此。少數研究比較了局部鈣調神經磷酸酶抑制劑與局部類固醇，兩組之間療效無顯著差異。⁸²
光療與合併療法 (PHOTOTHERAPY AND COMBINATION THERAPIES)
由於其療效、易於使用以及相對良好的安全性，全身光療應被視為侵犯超過 5% 體表面積之病人的第一治療選項，尤其當疾病快速擴散時（圖 76-17）。對於那些較局限、局部性疾病者，可考慮標靶光療 (targeted phototherapy)，因為它具非常高的療效。然而，光療耗時，且設備可能並非所有病人都能輕易取得。在此情況下，可考慮居家光療 (home phototherapy)，即開立並購買機組供病人在家中使用。雖然居家機組的強度不及醫師診間的機組，但在家接受光療的便利性常帶來絕佳的反應。⁸³ 大多數機組需要皮膚科醫師的處方，醫師必須在定期的診間評估後提供持續的代碼，以使機組能繼續使用。由於有些白斑病人有循環性抗核抗體，可能使他們對光敏感，因此可考慮在光療前篩檢抗核抗體，特別是若有日光敏感的病史。整體而言，在為每位病人制定治療管理策略時，應考量所有治療的風險效益比。歷史上，光療曾使用不同的光源施行，包括口服或局部補骨脂素加紫外線 A（psoralen plus ultraviolet A, PUVA）、寬頻紫外線 B (broadband ultraviolet B)、窄頻紫外線 B（narrowband ultraviolet B, nbUVB），以及使用準分子雷射 (excimer laser) 的標靶光療。這些概述如下：
補骨脂素加紫外線 A (PSORALEN AND ULTRAVIOLET A)
PUVA 是第一個被報告對白斑有效的光療治療；然而，此後它已被連結到包括噁心、眼部損傷與光毒性反應 (phototoxic reactions) 在內的不良反應，以及皮膚癌風險的增加。⁸⁴ 一篇 2015 年的考科藍 (Cochrane) 回顧報告，在使白斑病人達到大於 75% 再色素化方面，PUVA 的療效遜於 nbUVB。⁸⁵ 在另一項研究中，治療區域與正常皮膚的色澤配合度，PUVA 較 nbUVB 為差。⁸⁶ 此外，nbUVB 治療比 PUVA 有較少的短期（疼痛性紅斑 painful erythema）與長期（表皮增厚 epidermal thickening、萎縮與光致癌 photocarcinogenesis）不良反應。⁵⁶ 因此，PUVA 不再是白斑的第一線療法，並已大致被 nbUVB 取代。然而，對於以其他模式無法再色素化的病人，可考慮 PUVA。⁸⁶⁻⁸⁸ 如同其他光療方法，PUVA 典型上每週施行 2 或 3 次。
窄頻紫外線 B (NARROWBAND ULTRAVIOLET B)
由於其療效與較佳的安全性，nbUVB 已大致取代其他模式。它提供兩項特別的益處：(a) 再色素化與 (b) 穩定化，後者對於有活動性疾病者很重要。Njoo 及其同事以每週兩次的 nbUVB，在兒童中達成 53% 大於 75% 的再色素化與 80% 的穩定化。⁸⁹ 添加局部皮質類固醇與鈣調神經磷酸酶抑制劑後，已報告有增加的益處。2015 年針對白斑介入措施的考科藍更新報告，96 項隨機對照試驗中有 35 項使用 nbUVB 作為單一療法或與其他治療合併。⁹⁰ nbUVB 在局部具有強效的免疫抑制效應，並能誘導黑色素細胞分化與黑色素生成。⁹¹
以 nbUVB 治療應每週 2 至 3 次，從 200 毫焦耳 (millijoules, mJ) 的劑量開始，以 10% 至 20% 的增量增加，直到達到最小紅斑劑量 (minimal erythema dose)，此劑量對應於在脫色皮膚上造成無症狀、可見且持續少於 24 小時之紅斑的最低劑量。需要總共 9 至 12 個月或更久的治療才能達成完全再色素化，並至少需 6 個月的治療才能判定疾病無反應。⁸⁶ 當單獨使用時，nbUVB 已被報告可誘導 40% 至 100% 的再色素化率，視病灶位置而定。⁸⁹,⁹²⁻⁹⁵
標靶紫外線 B 光療 (TARGETED ULTRAVIOLET B PHOTOTHERAPY)
標靶 UVB 光療使用準分子雷射與燈具達成。據報它們的效果相當，不過準分子燈會誘導較多的紅斑。⁹⁶ 由於其治療面積小，標靶光療適用於局限、局部性白斑的病人（受影響面積小於體表面積的 5% 且為穩定疾病）。⁹⁷ 標靶光療也據報是對早期節段型白斑（即疾病發病小於 6 個月至 1 年）達成最高療效的治療。它據報對於兒童白斑病人的長期治療也安全且有效。⁹⁸
合併療法 (COMBINATION THERAPIES)
在考科藍回顧最近期的更新中，使用任何類型光線的合併療法被認為是白斑最有效的治療。儘管不一定具協同作用、甚至不一定是相加作用，但在接受光療時添加局部療法的額外益處似乎是值得的。若侵犯大片區域，可選擇對病人重要的部位（如顏面與手部）進行輔助性局部治療。口服類固醇脈衝療法 (oral steroid pulse therapy)（如週末給予 dexamethasone 或隔日給予 prednisone）與光療的合併，據報有助於控制快速擴散的白斑，直到光療達到治療劑量為止。⁹⁹
心理介入 (PSYCHOLOGICAL INTERVENTIONS)
白斑的心理衝擊包括自我認知不佳、生活品質低落、人際關係不良、憂鬱與焦慮。¹⁰⁰⁻¹⁰⁴ 因此，認知行為治療 (cognitive-behavioral therapy) 與催眠 (hypnosis) 等心理介入已被證明能改善生活品質、減少焦慮、改善對疾病的因應，甚至增強白斑的再色素化。¹⁰¹,¹⁰⁵⁻¹⁰⁷ 重要的是，患有白斑的青少年特別容易受到社會壓力與汙名的影響，因此應篩檢其心理損害並轉介接受處置。
化妝品 (COSMETICS)
化妝遮瑕 (Cosmetic camouflage)，尤其在顏面與手部等可見區域，可改善白斑病人的生活品質。¹⁰⁸,¹⁰⁹ 現在已有數種防水的遮瑕染料與乳霜可供使用，具有廣泛的色彩與色調範圍，涵蓋所有膚色類型。
去色素療法 (DEPIGMENTATION THERAPY)
自從觀察到單苯甲醚 (monobenzone) 會在暴露個體中強效地誘導並惡化白斑以來，它便被用作白斑的一種治療，以使皮膚去色素，移除殘餘的色素並使膚色均勻。¹¹⁰ 事實上，它是唯一獲美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration) 核准的白斑醫療療法。對於患有廣泛性疾病、難以用上文討論的傳統治療予以逆轉的病人（許多人建議大於 80% 體表面積或顯著白毛症），可開立單苯甲醚作為 20% 的局部乳霜，每日塗抹 1 至 2 次。完全去色素可能需要 1 至 2 年，且它甚至會影響遠離塗抹部位的區域，因此不能用於僅做局部去色素。高達 20% 的病人會對乳霜產生接觸性皮膚炎，僅位於有色素的皮膚，並可能限制治療。若發生此情況，可將強度降至 10%，而同時使用局部類固醇可能限制該反應。在以單苯甲醚進行去色素療法期間，毛髮、眼睛與其他存在黑色素細胞的位置典型上不受影響。儘管這是一種劇烈且永久性的治療取徑，病人對結果通常感到滿意。他們必須被告知，其皮膚將終生對日光敏感，並且必須嚴格遵守防曬。
非傳統治療 (NONTRADITIONAL TREATMENTS)
有許多曾被建議用於白斑的非傳統治療。其中，凱林 (khellin)、銀杏 (ginkgo biloba)、維生素與營養補充品、水龍骨萃取物 (Polypodium leukotomos)、局部與全身性苯丙胺酸 (phenylalanine)、局部 calcipotriene 與假性過氧化氫酶乳霜 (pseudocatalase cream) 都曾被使用。目前其療效的證據至多薄弱，鑑於這種證據的缺乏，將它們加入治療策略應審慎考量。
外科療法 (SURGICAL THERAPIES)
白斑的外科療法可以非常成功；然而，外科療法的關鍵部分在於病人的選擇。白斑的手術應保留給疾病高度穩定的病人，這被定義為 1 至 2 年內沒有新的或正在生長的病灶。¹¹¹ 節段型白斑病人很適合此一取徑，因為他們的疾病會迅速穩定，而沒有此變異型者的結果則差得多。白斑存在數種外科治療技術，大致可分為組織移植 (tissue grafting) 與細胞移植 (cellular grafting)。組織移植包括薄與超薄分層厚度皮膚移植 (thin and ultrathin split-thickness skin grafts)、抽吸水疱表皮移植 (suction blister epidermal grafts)、迷你打孔移植 (mini punch grafts) 與毛囊移植 (hair follicle grafts)。這些取徑全都使用實體組織移植，其大小與供區 (donor site) 以 1:1 比例匹配。另一方面，細胞移植包括非培養表皮細胞懸浮液 (noncultured epidermal cell suspension)、培養的「純」黑色素細胞 (cultured “pure” melanocytes)、培養上皮移植 (cultured epithelial grafts)，以及自體非培養萃取毛囊懸浮液 (autologous noncultured extracted hair follicle suspension)。這些取徑移植角質細胞與黑色素細胞的懸浮液，並能以高達 1:10 的供區對受區面積比例覆蓋較大的表面積。每種技術各有優缺點。一般而言，組織移植比細胞移植更易於施行，但受限於需以 1:1 比例採集相對於供區的組織。分層厚度移植簡單且便宜，但常導致色澤不匹配與偶發的移植不成功。打孔移植易於施行且便宜，但因頻繁的副作用（如鵝卵石化 cobblestoning，描述受區癒合時移植物隆起、可見且可觸及，如同路徑上的鵝卵石）而應用於有限的區域。¹¹² 水疱移植 (Blister grafting) 提供較佳的美容結果而無鵝卵石化，但耗時，且因為極薄水疱頂蓋移植物的處理與放置而可能較難施行。¹¹³⁻¹¹⁷
由於改善的供區對受區比例、在再色素化百分比與色澤匹配上的絕佳結果，以及改善的癒合，細胞移植正成為穩定型白斑外科管理的第一線（圖 76-18）。最常使用的技術——黑色素細胞角質細胞移植術 (melanocyte keratinocyte transplant procedure)——從供區表皮製作角質細胞與黑色素細胞的懸浮液，該表皮經酵素消化並以機械方式破碎成單細胞懸浮液。此技術在過去數年間已被最佳化與簡化，現在僅需極少的實驗室支援。它通常分兩步驟進行。第一步包括剃取超薄皮膚供區移植物（圖 76-19A），將其沖洗並於 0.25% 胰蛋白酶 (trypsin) 中在 37°C (98.6°F) 培育 30 分鐘，然後手動將表皮從真皮分離、以機械方式破碎表皮，並離心表皮碎片以製作細胞團塊 (cellular pellet)（圖 76-19B、C）。此團塊以乳酸林格氏液 (lactated ringers) 或生理食鹽水重新懸浮於 1 mL 注射器中。第二步包括將此細胞懸浮液塗抹於先前已磨皮 (dermabraded) 或雷射處理以移除表皮的受區之上（圖 76-19D）。受區隨後以適當的敷料覆蓋 4 至 7 天，視治療區域而定。¹¹⁸,¹¹⁹
治療演算法 (TREATMENT ALGORITHM)
我們提出兩種治療演算法，一種用於白斑（圖 76-20），另一種用於本病的節段型變異（圖 76-21）。
新興療法 (EMERGING THERAPIES)
如上所述，白斑主要由分泌 IFN-γ 的 CD8+ T 細胞破壞黑色素細胞所驅動，IFN-γ 誘導趨化激素，這些趨化激素在持續、正向回饋的循環中招募更多 T 細胞。未來的標靶療法很可能靶向此一與其他協同的細胞激素途徑，類似於近期乾癬治療的進展。然而，乾癬治療對白斑無效，因為驅動乾癬的介白素-23–介白素-17–腫瘤壞死因子-α（interleukin-23–interleukin-17–tumor necrosis factor-α）細胞激素軸在白斑中並不活躍。⁶⁹
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未來標靶療法的例子包括抑制詹納斯激酶 (Janus kinases, JAKs)，許多細胞激素（包括 IFN-γ）的訊號傳遞都需要 JAK。在小型病例研究與系列中，JAK 抑制劑已被報告能促進白斑病人的再色素化，包括口服 tofacitinib、口服 ruxolitinib 與局部 ruxolitinib。¹²⁰⁻¹²⁶ 目前正在進行的臨床試驗正測試 JAK 抑制劑作為白斑病人的新治療。此外，靶向 IFN-γ–趨化激素訊號軸其他成員的生物製劑可能有效，例如抗 CXCR3 或其配體的抗體，這些在白斑小鼠模型中已被報告有效。⁶⁴,¹²⁷ 為其他疾病所開發的其他細胞激素標靶生物製劑可能可重新用於白斑。⁶⁹ 任何免疫療法都應考量副作用，這可能包括感染發生率增加或腫瘤監視 (tumor surveillance) 降低。最後，除了標靶免疫療法之外，促進黑色素細胞再生、增殖與／或遷移的治療也可能是有效的治療，特別是當與免疫抑制治療合併時。一個已在白斑病人中測試的例子是 afamelanotide，一種 α-黑色素細胞刺激素 (α-melanocyte–stimulating hormone) 類似物，它與 nbUVB 合用時，增加了白斑病人再色素化的速率與範圍。¹²⁸,¹²⁹ 此治療的副作用包括噁心、腹痛，以及病人正常皮膚的變黑，這導致部分參與者因病灶相對於變黑的正常皮膚背景更為顯眼而不滿意並退出研究。總而言之，近期我們對白斑理解的進展，已促成可能在治療白斑病人上有改善療效的新治療策略的發展。如同任何新療法，在為這種在心理上、而非身體上使人衰弱的疾病所苦的病人提出建議時，必須監測安全性並審慎考量。對於白斑病人及其照護者而言，這標誌著一個令人振奮的時代，他們正獲得對其疾病更深入的洞察，並可能在不久的將來擁有改善的管理選項。
圖表 (FIGURES AND TABLES)
圖 76-1：白斑的分布。(From Wolff K, Johnson R, Saavedra AP, et al. Fitzpatrick’s Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2017, with permission.)
圖 76-2：白斑對稱性的斑片狀脫色 (Symmetrical patchy depigmentation)。
圖 76-3：黏膜型白斑 (Mucosal vitiligo)，侷限於嘴唇。
圖 76-4：節段型白斑變異的單側、塊狀脫色 (Unilateral, block-like depigmentation)。
圖 76-5：混合型白斑 (Mixed vitiligo)，由背部的一個節段性病灶加上遠隔區域的額外雙側病灶組成。
圖 76-6：皮膚創傷部位的線狀脫色 (Linear depigmentation)。
圖 76-7：三色白斑 (Trichrome vitiligo)，由正常色素沉著、脫色，以及兩者之間的色素減退區組成。
圖 76-8：白斑中多發散在的五彩紙屑樣脫色斑塊 (confetti depigmentation)。
圖 76-9：發炎性白斑 (Inflammatory vitiligo)，特徵為脫色病灶邊緣的紅斑與脫屑。(Used with permission from Dr. Shyam Verma.)
圖 76-10：毛囊周圍再色素化 (Perifollicular repigmentation)。注意白髮處缺乏再色素化。
圖 76-11：無毛皮膚 (glabrous skin) 的邊緣再色素化 (Marginal repigmentation)。
圖 76-12：斑駁病 (Piebaldism)。注意大片中央正中線脫色斑塊並伴隨倖免島嶼 (islands of sparing)。
圖 76-13：結節性硬化症 (tuberous sclerosis) 的灰葉斑 (Ash-leaf macules)。
圖 76-14：汗斑（變色糠疹 tinea versicolor）的脫屑、色素減退斑塊。
圖 76-15：痲瘋 (leprosy) 的色素減退斑片。
圖 76-16：蕈狀肉芽腫 (mycosis fungoides) 的色素減退斑片。
圖 76-17：約 1 年窄頻紫外線 B 光療 (narrowband ultraviolet B phototherapy) 後的絕佳反應；(A) 治療前與 (B) 治療後。
圖 76-18：使用黑色素細胞角質細胞移植術 (melanocyte keratinocyte transplant procedure) 的節段型白斑外科療法；(A) 治療前與 (B) 治療後。
圖 76-19：黑色素細胞角質細胞移植術 (Melanocyte keratinocyte transplant procedure)。A，採集薄皮膚移植物。B，處理皮膚移植物以移除表皮並以機械方式破碎成小片。C，離心後的黑色素細胞與角質細胞團塊。D，已磨皮的皮膚病灶，準備施用細胞懸浮液。
圖 76-20：白斑的治療演算法 (Treatment algorithm for vitiligo)。BSA，體表面積 (body surface area)；nbUVB，窄頻紫外線 B (narrowband ultraviolet B)；TIM，局部免疫調節劑 (topical immunomodulators)。
白斑／非節段型白斑 (Vitiligo/Nonsegmental Vitiligo)
- 避免觸發因子（誘發柯布納現象的創傷、化學物質）
- 考慮篩檢其他形式的自體免疫，包括自體免疫性甲狀腺炎
- 必要時提供心理支持
- 提供遮瑕諮詢
穩定疾病 (Stable disease)
侷限侵犯（<5% BSA）：局部治療（顏面／間擦區域用 TIM，身體用皮質類固醇）
廣泛侵犯（>5% BSA）：合併療法
- 局部治療（顏面／間擦區域用 TIM，身體用序列強效類固醇）
- nbUVB
不穩定／活動性疾病 (Unstable/active disease)
口服小脈衝類固醇 (Oral minipulse steroids)（3 至 6 個月）＋ nbUVB ＋ 局部治療
侷限侵犯（<5% BSA）：準分子雷射／燈 (Excimer laser/lamp)
廣泛侵犯（>5% BSA）：合併療法
圖 76-21：節段型白斑的治療演算法 (Treatment algorithm for segmental vitiligo)。TIM，局部免疫調節劑 (topical immunomodulators)。
節段型白斑 (Segmental Vitiligo)
不穩定疾病／疾病發病小於 6 個月至 1 年：口服小脈衝類固醇（3 至 6 個月）＋ 準分子燈 ＋ 局部治療
穩定疾病／疾病發病超過 1 年：合併療法
- 局部治療（顏面用 TIM，身體交替使用強效局部類固醇／TIM）
- 準分子雷射／燈
若失敗，採外科治療 (surgical treatment)