硬腫病與硬化黏液水腫 (Scleredema and Scleromyxedema)
PART 10
以黏液 (mucin) 含量增加、過量膠原蛋白 (collagen) 沉積，或纖維細胞 (fibrocyte) 增生為特徵的皮膚疾病，分別被稱為黏液沉積症 (mucinoses)、硬化性疾病 (sclerosing disorders) 或纖維化性疾病 (fibrosing disorders)。由於纖維細胞（纖維母細胞 fibroblast）是其致病機轉中的細胞組成成分，這些病況可恰當地被視為各種形式的「纖維病變 (fibropathy)」。在某些病況中，單一種纖維細胞產物占主導地位，例如脛前黏液水腫 (pretibial myxedema) 中過量的黏液產生，或硬皮病 (scleroderma) 中的膠原蛋白沉積。在其他病況中，則同時存在過量的黏液與膠原蛋白沉積（硬腫病 scleredema），或過量的黏液沉積與纖維細胞增生（硬化黏液水腫 scleromyxedema 與腎源性全身性纖維化 nephrogenic systemic fibrosis）。因此，這些病況中有些的疾病分類學 (nosology) 命名並未準確描述組織病理學上所觀察到的現象。舉例而言，「fibromyxedema（纖維黏液水腫）」更準確地描繪了 scleromyxedema 的組織病理發生過程，因為 scleromyxedema 一詞意指硬化 (sclerosis) 與黏液沉積 (mucinosis) 的組合，而這反而更準確地描述了 scleredema。纖維母細胞源自 CD34 陽性的造血前驅細胞 (hematopoietic precursors)，後者起源於骨髓，並在發育與傷口修復期間進駐皮膚。皮膚纖維母細胞的主要角色是沉積膠原蛋白、彈性蛋白 (elastin) 與基質 (ground substance)，這些是真皮 (dermis) 與脂肪小葉間隔 (pannicular septae) 的主要組成成分，也是表皮與皮膚附屬器附著的基質。導致纖維細胞過度產生黏液或膠原蛋白、或使其增生的刺激因子多變且範圍廣泛。已被牽涉到的因素包括感染性誘發因子、發炎狀態、糖尿病 (diabetes mellitus)、藥物、重金屬（如釓 gadolinium）、基因突變與毒素（如嗜酸性球增多肌痛症候群 eosinophilia myalgia syndrome 中受污染的菜籽油 rapeseed oil 與 l-色胺酸 l-tryptophan），以及特定介質，如類花生酸 (eicosenoids)、生長因子 (growth factors)、細胞激素 (cytokines)、趨化激素 (chemokines)、免疫球蛋白-副蛋白 (immunoglobulins-paraproteins) 與其他循環因子，但導致各種形式纖維細胞病理變化（纖維病變）的確切機轉仍未被充分闡明。這些刺激因子中有些可能招募骨髓來源的纖維細胞前驅細胞至皮膚；其他則可能直接作用於已駐留在皮膚中的纖維細胞。本章聚焦於硬腫病與硬化黏液水腫這兩種特殊病況（表 67-1）。與皮膚纖維細胞相關的其他疾病則在其他章節中分別討論，並列於表 67-2。
硬腫病 (SCLEREDEMA)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 以真皮黏液沉積症 (dermal mucinosis) 與輕度硬化 (mild sclerosis) 為特徵的急性皮膚硬結 (induration)。
■ 疾病關聯：
■ 青少年的感染後硬腫病 (Postinfectious scleredema of youth)。
■ 成年期糖尿病相關硬腫病 (Diabetes mellitus–associated scleredema of adulthood)。
■ 副蛋白血症相關硬腫病 (Paraproteinemia-associated scleredema)。
■ 罕見關聯：副甲狀腺功能亢進 (hyperparathyroidism)、結締組織疾病 (connective tissue disease)、HIV 感染。
■ 組織病理學：全層真皮 (pandermal) 增厚，伴隨被黏液沉積（主要為玻尿酸鹽 hyaluronate）分隔開的寬大膠原束 (broad collagen bundles)。
■ 臨床病程：
■ 感染後型：通常於 1 至 2 年內緩解。
■ 糖尿病相關型：可能隨糖尿病控制改善而好轉，但預期病程會延長。
■ 副蛋白相關型：通常較為慢性，不過在特定治療下曾觀察到緩解。
■ 治療：治療潛在疾病；UVA-1；補骨脂素加紫外線 A 光 (psoralen plus ultraviolet A light)。
歷史觀點 (HISTORICAL ASPECTS)
硬腫病由 Buschke 於 1902 年描述¹，亦被稱為 Buschke 硬腫病 (scleredema of Buschke) 與成人硬腫病 (scleredema adultorum)，不過後者是個誤導性的名稱，因為兒童或青少年也可能發展出此病況。
皮膚纖維母細胞的主要角色是沉積膠原蛋白、彈性蛋白與基質，這些是真皮與脂肪小葉間隔的主要組成成分，也是表皮與皮膚附屬器附著的基質。導致纖維細胞過度產生黏液或膠原蛋白、或使其增生的刺激因子多變且範圍廣泛。已被牽涉到的因素包括感染性誘發因子、發炎狀態、糖尿病、藥物、重金屬（如釓）、基因突變與毒素（如嗜酸性球增多肌痛症候群中受污染的菜籽油與 l-色胺酸），以及特定介質，如類花生酸、生長因子、細胞激素、趨化激素、免疫球蛋白-副蛋白與其他循環因子，但導致各種形式纖維細胞病理變化（纖維病變）的確切機轉仍未被充分闡明。這些刺激因子中有些可能招募骨髓來源的纖維細胞前驅細胞至皮膚；其他則可能直接作用於已駐留在皮膚中的纖維細胞。本章聚焦於硬腫病與硬化黏液水腫這兩種特殊病況（表 67-1）。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
硬腫病罕見，不過確切的發生率 (incidence) 與盛行率 (prevalence) 尚不明確。男性與女性受影響的頻率相同。超過半數的硬腫病病例發生於兒童期或青少年期，最常見於上呼吸道感染 (upper respiratory tract infection) 之後。²
鏈球菌 (Streptococcal) 感染最常被辨識出來，但其他感染性病原體也被牽涉其中。在成年期發病、與成人型糖尿病 (adult-onset diabetes mellitus) 相關的疾病發展，是硬腫病第二常見的表現形式。較不常見的情況下，硬腫病與副蛋白血症 (paraproteinemia) 或多發性骨髓瘤 (multiple myeloma) 相關，而隨著其他病因因潛在疾病更佳的治療與管理而減少，此種關聯可能正變得更為常見。
致病機轉 (PATHOGENESIS)
第 1 型膠原蛋白 (Type 1 collagen) 與玻尿酸鹽 (hyaluronate) 似乎是硬腫病受累皮膚中增加的主要纖維母細胞產物。³⁻⁵ 硬腫病中膠原蛋白與糖胺聚醣 (glycosaminoglycan) 產生增加的確切機轉尚不清楚。血清因子或免疫球蛋白對纖維母細胞的刺激，可能與硬腫病的致病機轉有關，尤其是與感染性病原體或副蛋白血症相關的病例。來自一位副蛋白血症相關硬腫病病人的血清，在體外 (in vitro) 能夠增加培養纖維母細胞的膠原蛋白產生。⁶
然而，所涉及的因子尚未被闡明。其他可溶性循環細胞激素與小分子介質可能也扮演關鍵角色。
臨床表現 (CLINICAL FINDINGS)
硬腫病的臨床表現具有特色。頸部、肩部與上背部皮膚急性發作的非凹陷性硬結 (nonpitting induration)，之後可能接著侵犯顏面與手臂。其特徵為受累皮膚外觀光滑且呈蠟樣 (waxy)，伴隨緊繃的真皮硬結與明顯的毛囊開口 (follicular ostia)，有時呈現「橘皮樣 (peau d’orange)」外觀（圖 67-1）。然而一般而言，皮膚變化在觸診時比在視診時更能察覺。上軀幹皮膚（尤其是背部）是硬腫病好發部位，但也可能觀察到更廣泛的侵犯。受累與未受累皮膚的交界難以察覺、融合在一起。硬腫病侵犯食道、骨髓、神經、肝臟或唾液腺的情形已有罕見報告。⁷,⁸ 然而，用以辨識硬腫病內臟器官侵犯的檢查並不常進行。病人可能主訴關節、舌頭或眼睛活動受限的症狀，以及肌肉無力或觸痛。
組織病理學 (HISTOPATHOLOGY)
受累皮膚的打孔切片 (punch biopsies) 在低倍鏡下顯示一種非漸細 (nontapered)（方形 square）的外觀。相較於鄰近未受累的皮膚，真皮所占的比例顯著增加（圖 67-2A）。可察覺到外泌汗腺單位 (eccrine units) 數量減少或位置升高。纖維母細胞的數量與形態正常。膠原束略為增厚，並被細微的黏液沉積彼此分隔開。黏液染色（阿爾辛藍 Alcian blue、膠體鐵 colloidal iron）常被用以辨識黏液沉積（圖 67-2B）。
預後與臨床病程 (PROGNOSIS AND CLINICAL COURSE)
感染後硬腫病通常於 1 至 2 年內消退。與成人型糖尿病相關的硬腫病傾向於遷延不癒，不過某些病人似乎隨著更佳的血糖控制而改善。免疫球蛋白病變相關 (Gammopathy-associated) 硬腫病較為慢性，且可能對許多療法有抗性。
治療 (TREATMENT)
抗生素似乎不影響感染後硬腫病的病程。治療相關疾病（如改善血糖控制或治療副蛋白血症）可能帶來改善。紫外線 A1 光療 (Ultraviolet A1 phototherapy) 在某些病人中的療效不一⁹⁻¹¹，補骨脂素加紫外線 A 光療 (psoralen plus ultraviolet A phototherapy) 亦然。¹¹,¹² 在一系列硬腫病病例中，以甲胺喋呤 (methotrexate) 治療並未提供益處。硬腫病曾對局部放射治療 (local radiotherapy) 或電子束照射 (electron-beam irradiation) 有反應。與單株免疫球蛋白病變 (monoclonal gammopathy) 相關的硬腫病曾對體外光分離術 (extracorporeal photopheresis) 與靜脈注射免疫球蛋白 (intravenous immunoglobulin) 有反應。¹³
硬化黏液水腫 (SCLEROMYXEDEMA)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 以真皮纖維化 (dermal fibrosis) 與黏液沉積症 (mucinosis) 為特徵、且甲狀腺功能正常的慢性、進行性病況。
■ 通常與副蛋白血症（典型為免疫球蛋白 G-kappa, immunoglobulin G-kappa）相關。
■ 臨床變異型：
■ 全身性、融合性苔癬樣疹 (generalized, confluent lichenoid eruption)（硬化黏液水腫 scleromyxedema）。
■ 軀幹或四肢上的散在性丘疹（罕為結節性）疹 (discrete papular [rarely nodular] eruption)（苔癬樣黏液水腫 lichen myxedematosus）。
■ 嬰兒型丘疹性黏液沉積症 (Papular mucinosis of infancy)。
■ 成人型丘疹性黏液沉積症 (Papular mucinosis of adulthood)。
■ 自癒性丘疹性黏液沉積症 (Self-healing papular mucinosis)。
■ 肢端持續性丘疹性黏液沉積症 (Acral persistent papular mucinosis)。
■ 結節型 (Nodular variant)。
■ 局部性或全身性苔癬樣斑塊 (localized or generalized lichenoid plaques)（但與斑塊樣黏液沉積症／網狀紅斑性黏液沉積症 plaque-like mucinosis/reticulated erythematous mucinosis 有別）。
■ 蕁麻疹樣斑塊 (Urticarial plaques)。
■ 組織病理學：表淺至中真皮的纖維增生 (fibroplasia) 與黏液沉積。
■ 臨床病程：在全身性、系統性病例中為慢性進行性病程且預後不良；局部性與自癒型則預後較佳。
■ 治療：矯正副蛋白血症：透過針對克隆性漿細胞 (clonal plasma cell) 的標靶療法、靜脈注射免疫球蛋白、自體幹細胞移植 (autologous stem-cell transplant)。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
苔癬樣黏液沉積症／硬化黏液水腫 (Lichen myxedematosus/scleromyxedema) 是一種罕見疾病，男性與女性受影響的頻率相同，症狀於中年至晚年發病。¹⁴⁻¹⁶
致病機轉 (PATHOGENESIS)
硬化黏液水腫的致病機轉尚不清楚。大多數硬化黏液水腫病人具有單株副蛋白血症 (monoclonal paraproteinemia)，典型被歸類為意義未明的單株免疫球蛋白病變 (monoclonal gammopathy of undetermined significance)。罕見病人符合多發性骨髓瘤的標準。可觀察到過量的玻尿酸鹽產生與纖維母細胞增生，但缺乏支持單株蛋白對纖維母細胞有直接作用的證據。¹⁷,¹⁸ 間接機轉似乎包括循環細胞激素、發炎介質，以及從血液遷移而來、進駐真皮（在更廣泛的病例中則進駐其他組織）並合成黏液的纖維母細胞前驅細胞譜系 (fibroblast precursor cell lineages)。
臨床表現 (CLINICAL FINDINGS)
已辨識出數種不同的臨床表現形式，因而有不同的疾病分類學命名。儘管臨床上有相當大的重疊，且病人可能從局限性侵犯進展為廣泛性侵犯，但區分局部性與全身性疾病、以及區分以散在性丘疹表現的病人與以融合性斑塊表現的病人，仍是有用的。全身性苔癬樣疹由散布於四肢與軀幹的眾多細小（1 至 3 mm）丘疹所組成。硬化黏液水腫則以融合性苔癬樣斑塊 (confluent lichenoid plaques) 表現。個別病灶與斑塊可能呈現明顯的紅斑或過度色素沉著。多數病例侵犯顏面，導致顯著的變形，即「牛樣面容 (bovine facies)」（圖 67-3）。軀幹與四肢通常受累（圖 67-4A），且常導致受累區域的柔韌度與活動範圍 (range of motion) 下降（圖 67-4B）。多數病人可辨識出意義未明的單株副蛋白血症，通常為免疫球蛋白 G λ（immunoglobulin G λ, IgG-λ）型。副蛋白血症在局部性變異型中較不常見。進展為多發性骨髓瘤的情形罕見。已有報告指出硬化黏液水腫合併肌肉無力、攣縮 (contractures)、限制性肺病 (restrictive lung disease)、上呼吸道侵犯、肺高壓 (pulmonary hypertension)、食道蠕動障礙 (esophageal dysmotility)，以及神經學疾病（癲癇發作 seizures、運動障礙、腕隧道症候群 carpal tunnel syndrome、憂鬱、記憶喪失、失語症 aphasia、周邊神經病變 peripheral neuropathy 與精神病 psychosis）。依定義，甲狀腺功能正常。
組織病理學 (HISTOPATHOLOGY)
硬化黏液水腫的典型組織病理學表現由表淺至中真皮的黏液沉積、混雜纖維母細胞增生所組成（圖 67-5）。近期，Rongioletti 等人報告在所研究的 44 位病人中，有 10 位出現上皮樣組織球 (epithelioid histiocytes) 的間質性增生，呈現類似環狀肉芽腫 (granuloma annulare-like) 的型態。¹⁹ 亦可見到輕度的血管周圍與間質性 T 細胞浸潤，但發炎甚少成為顯著特徵。在硬化黏液水腫的切片中，偶可辨識出帶有或不帶有彈性纖維吞噬 (elastophagocytosis) 的多核組織球 (multinucleated histiocytes)。在一位 56 歲患有硬化黏液水腫的男性身上，曾觀察到一種極不尋常的組織學表現，即合併纖維黏液性 (fibromucinous) 沉積的明顯真皮肉芽腫性浸潤 (dermal granulomatous infiltrate)。²⁰
此外，硬化黏液水腫在組織學上與其他黏液沉積症以及硬化性與纖維化性病況有別。腎源性全身性纖維化 (Nephrogenic systemic fibrosis)（先前稱為腎源性纖維化性皮膚病 nephrogenic fibrosing dermopathy）在組織學上與硬化黏液水腫高度相似。然而，脂肪小葉間隔 (pannicular septae) 是組織學區分的重點：在腎源性全身性纖維化中它們一致受累，而在硬化黏液水腫中則從不受累。此外，硬化黏液水腫傾向於局限在真皮的上半部，而腎源性全身性纖維化則在真皮下層變得更為顯著，並進而延伸至脂肪小葉間隔。
預後與臨床病程 (PROGNOSIS AND CLINICAL COURSE)
局部性、「自癒性 (self-healing)」變異型通常局限於皮膚且具自限性。然而，建議進行前瞻性追蹤並保持謹慎，因為某些符合局部性疾病標準的病例曾與內臟器官侵犯或進展為更廣泛的疾病（即所謂非典型丘疹性黏液沉積症 atypical papular mucinosis）相關。硬化黏液水腫通常呈現慢性且進行性的臨床病程，伴隨更多系統性器官與組織侵犯，預期預後不良。呼吸衰竭 (Respiratory failure)、腦部疾病與感染通常導致逐漸衰退與死亡。
治療 (TREATMENT)
美法侖 (Melphalan) 數十年來一直被用以治療硬化黏液水腫，療效不一。²¹⁻²³ 其他旨在定量減少或改善副蛋白血症效應的療法則顯示不一的結果。據報告具有療效的藥物或療法包括：糖皮質素 (glucocorticoids)²⁴、靜脈注射免疫球蛋白²⁵、沙利竇邁 (thalidomide)²⁶、體外光分離術 (extracorporeal photophoresis)²⁷、干擾素-α (interferon-α)²⁸、合併化學治療²⁹，以及補骨脂素加紫外線 A (psoralen and ultraviolet A)。³⁰ 在以靜脈注射免疫球蛋白治療的 10 位病人中，有 8 位達到部分至完全緩解。³¹ 自體周邊血液幹細胞移植 (Autologous peripheral blood stem cell transplantation) 已使重度疾病病人的硬化黏液水腫獲得顯著緩解。³²
圖表 (FIGURES AND TABLES)
圖 67-1：硬腫病 (Scleredema)。背部皮膚呈蠟樣、非凹陷性硬結。
圖 67-2：A，硬腫病 (Scleredema)。增厚的真皮，特徵為增大的膠原束被透明空隙分隔開（原始放大倍率 ×15）。B，硬腫病 (Scleredema)。以酸性黏多醣染色 (acid mucopolysaccharide stain) 在透明空隙中辨識出的黏液沉積（原始放大倍率 ×80）。
圖 67-3：硬化黏液水腫 (Scleromyxedema)。顏面皮膚明顯的結節性硬結，伴隨皮膚皺褶加深。
圖 67-4：A，硬化黏液水腫 (Scleromyxedema)。背部皮膚增厚且緊束固定 (bound-down)。B，硬化黏液水腫 (Scleromyxedema)。手部與腕部的融合性苔癬樣丘疹與硬結皮膚。
圖 67-5：硬化黏液水腫 (Scleromyxedema)。表淺至中真皮的纖維增生與黏液增加（原始放大倍率 ×40）。
表 67-1：硬腫病與硬化黏液水腫 (Scleredema and Scleromyxedema)
表 67-2：選定的纖維母細胞疾病 (Selected Fibroblast Disorders)