副腫瘤性天疱瘡 (Paraneoplastic Pemphigus)
PART 9
水疱大疱性疾病 (Vesiculobullous Disorders)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 為惡性腫瘤的罕見併發症，最常見者為非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma)、慢性淋巴球白血病 (chronic lymphocytic leukemia) 或卡斯爾曼氏病 (Castleman disease)。
■ 疼痛性、糜爛性口腔炎 (erosive stomatitis) 與多形性皮膚病灶，病灶可能為水疱性與糜爛性（類似多形性紅斑 erythema multiforme）、麻疹樣 (morbilliform) 或苔癬樣 (lichenoid)。
■ 血清自體抗體針對斑蛋白 (plakin) 蛋白，可藉由對齧齒類膀胱上皮 (rodent bladder epithelium) 進行間接免疫螢光 (indirect immunofluorescence) 偵測。
■ 死亡率高，死因為敗血症 (sepsis)、治療併發症或閉塞性細支氣管炎 (bronchiolitis obliterans)。
■ 無一致有效的療法，但合併使用 rituximab、全身性皮質類固醇 (systemic corticosteroids) 與其他免疫抑制劑曾取得一些成功。
副腫瘤性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus, PNP）是一種自體免疫疾病，幾乎總是與潛在的淋巴增生性疾病 (lymphoproliferative disorder) 相關聯。以下特徵定義了本病（表 53-1）：(a) 疼痛性口腔炎，以及具有可能為水疱性、苔癬樣或類似多形性紅斑之病灶的多形性皮膚疹。(b) 反映皮膚病灶多變性的組織學發現，呈現棘層鬆解 (acantholysis)、苔癬樣或界面 (interface) 變化。(c) 直接免疫螢光 (direct immunofluorescence) 發現免疫球蛋白 (immunoglobulin, Ig) G 與補體 (complement) 沉積於表皮細胞間隙 (epidermal intercellular spaces)，且常見沿表皮基底膜帶 (epidermal basement membrane zone) 的顆粒狀／線狀補體沉積。(d) 血清自體抗體以典型天疱瘡 (pemphigus) 模式結合於皮膚與黏膜的細胞表面，此外亦結合於單層、柱狀與移行上皮 (simple, columnar and transitional epithelia)。(e) 血清自體抗體辨識橋粒芯糖蛋白 1 與 3（desmogleins 1 and 3），此外亦辨識上皮蛋白斑蛋白家族 (plakin family) 的成員，例如橋粒斑蛋白 (desmoplakins)、包斑蛋白 (envoplakins) 與周斑蛋白 (periplakins)。¹ 非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma, NHL)、慢性淋巴球白血病 (chronic lymphocytic leukemia, CLL) 與卡斯爾曼氏病 (Castleman disease) 是最常與 PNP 相關聯的腫瘤。本病無常規有效的治療。多數病人死於本病的併發症，例如肺部侵犯併呼吸衰竭 (respiratory failure)。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
PNP 的發生率未知，不過它較尋常型天疱瘡 (pemphigus vulgaris) 或落葉型天疱瘡 (pemphigus foliaceus) 少見（見第 52 章）。在一項涵蓋 100,000 名已知 NHL 與 CLL 病人的不良事件通報分析中，發現 12 人罹患 PNP。² 這 12 名病人中只有 3 名由通報醫師辨識出來，其餘僅藉由回溯性資料分析才被辨識，這顯示大多數 PNP 病例並未獲得適當診斷。在此系列中，最常見的誤診為多形性紅斑 (erythema multiforme)、史蒂芬斯-強森症候群 (Stevens-Johnson syndrome)、毒性表皮壞死溶解症（toxic epidermal necrolysis, TEN）與藥物反應 (drug reaction)。
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
幾乎在所有病例中，PNP 都與數量有限的淋巴增生性腫瘤相關聯。根據 140 例經免疫沉澱 (immunoprecipitation) 發現具特徵性自體抗體圖譜而確診的 PNP 病例，特定腫瘤的估計頻率為：44% NHL、19% CLL、16% 卡斯爾曼氏病（巨大濾泡增生 giant follicular hyperplasia）、8% 胸腺瘤（thymoma，惡性與良性）、7% 位於腹膜後且常為分化不良的肉瘤 (sarcomas)、4% 瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症 (Waldenström macroglobulinemia)，另有 2% 的腫瘤分化太差而無法分類（圖 53-1）。鑑於卡斯爾曼氏病整體上甚為罕見，其不成比例的代表性值得注意。在罹患 PNP 的兒童中，卡斯爾曼氏病幾乎總是潛在的腫瘤。³ 在 PNP 被描述之前，許多與非典型天疱瘡相關聯的卡斯爾曼氏病病例曾被報告，我們懷疑其中大多數即為 PNP。此外，這項關聯在一項針對 114 名卡斯爾曼氏病病人的回溯性研究中獲得強調，該研究辨識出 37 例經特異性自體抗體確診的 PNP。⁴
除極罕見的例外，較常見的癌症，例如乳房、腸道與肺臟的腺癌 (adenocarcinomas)，或皮膚的基底細胞癌 (basal cell carcinoma) 與鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma)，並未與 PNP 相關聯。有少數 PNP 與鱗狀細胞癌的報告，但在其中大多數病例中，診斷僅以免疫螢光技術做出，而此技術具有顯著的偽陽性與偽陰性率，且未經免疫化學方法確認，因此此關聯仍未獲證實。這些腫瘤誘導對上皮蛋白之自體免疫的機轉仍屬推測。其中一個假說主張腫瘤會持續性或異常地表現上皮蛋白。這些蛋白被抗腫瘤免疫反應所標靶攻擊，而此反應與宿主正常的構成性上皮蛋白發生交叉反應 (cross-reacts)。此機轉發生於數種神經性副腫瘤症候群 (neurologic paraneoplastic syndromes) 中。⁵ 這種抗腫瘤免疫反應可能由針對斑蛋白 (plakin proteins) 的反應性所啟動，而此抗腫瘤免疫反應可能與上皮的正常構成性蛋白發生交叉反應。然而，迄今尚無資料支持此假說。較可能的情況是，此自體免疫疾病是腫瘤細胞、免疫系統與特定遺傳背景之間更為複雜的交互作用的結果。在許多自體免疫疾病中已發現特定的遺傳易感性，而針對 2 個不同系列 PNP 病人進行的人類白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA）研究顯示，HLA 第 II 類 DRB∗03 與 HLA 第 I 類 Cw∗14 基因有顯著的優勢。值得注意的是，這 2 種 HLA 分子並非與尋常型天疱瘡之發生相關聯者，這提供了將 PNP 視為一個獨特實體的另一項論據。⁶,⁷
有證據顯示腫瘤細胞失調的細胞激素產生 (dysregulated cytokine production) 驅動自體免疫的發展。PNP 病人有介白素 (interleukin, IL)-6 濃度顯著升高的證據。⁸ 已觀察到在一部分 NHL⁹、CLL 與卡斯爾曼氏腫瘤病例中，腫瘤細胞在體外 (in vitro) 分泌大量 IL-6。已知 IL-6 能促進 B 細胞分化並驅動 Ig 產生，而失調的 IL-6 產生已被牽涉到某些自體免疫疾病。已知卡斯爾曼氏腫瘤與其他自體免疫現象相關聯，例如重症肌無力 (myasthenia gravis) 與自體免疫性血球減少 (autoimmune cytopenias)，且這些病人亦有高血清 IL-6 濃度。可歸因於卡斯爾曼氏腫瘤的症狀，通常藉由完全切除受影響的淋巴結而獲逆轉，而且巧合地，血清 IL-6 濃度也恢復正常。投予抗 IL-6 受體單株抗體 (anti–IL-6 receptor monoclonal antibodies) 也能有效逆轉卡斯爾曼氏病的全身性表現，目前正在臨床試驗中進行研究。¹⁰
亦曾有人提出，自體抗體可能源自淋巴腫瘤本身。卡斯爾曼氏腫瘤的培養已被證明含有產生特異性自體抗體的 B 細胞。¹¹ 然而，卡斯爾曼氏腫瘤的獨特之處在於它們並非克隆性 (clonal) 腫瘤，而這些研究顯示腫瘤內數個具免疫活性的 B 細胞克隆 (B-cell clones) 的擴增。在瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症中，自體抗體為多克隆 (polyclonal) 且屬 IgG 類，而非 IgM，因此不可能由腫瘤細胞產生。幾乎所有 PNP 病人都有針對橋粒芯糖蛋白 (desmogleins) 的自體抗體，可藉由酵素連結免疫吸附分析（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）證明，而當把這些病人的橋粒芯糖蛋白自體抗體經親和性純化 (affinity purified) 後注射到新生小鼠體內，會誘導出棘層鬆解性皮膚病灶 (acantholytic skin lesions)。¹² 亦已證明來自 PNP 病人的致病性自體抗體結合於橋粒芯糖蛋白 3 的中段——細胞外結構域 2 與 3（extracellular domains 2 and 3）——這與尋常型天疱瘡病人不同，後者的致病性自體抗體結合於細胞外結構域 1。¹³ 然而，似乎由細胞媒介自體免疫 (cell-mediated autoimmunity) 所誘導的本病特徵，沒有一項可由注射 Ig 重現。無內臟器官（如肺臟）受侵犯，亦無淋巴球媒介的苔癬樣或界面上皮損傷 (lymphocyte-mediated lichenoid or interface epithelial injury) 的發現。這是另一項指標，顯示體液免疫 (humoral immunity) 單獨可重現棘層鬆解的特徵，但被動轉移這些病人的自體免疫細胞，可能是在動物身上誘導出本病完整光譜所必需的。已在一個小鼠模型中證明，以界面皮膚炎 (interface dermatitis) 為代表的細胞性自體免疫反應，是由橋粒芯糖蛋白 3 特異性的 CD4+ T 細胞所引起。此特異性反應由干擾素-γ (interferon-γ) 媒介，並且是 PNP 苔癬樣變異型 (lichenoid variant) 中的主要反應。¹⁴
有證據顯示，在 PNP 小鼠模型中，肺臟存在異位性 (ectopic) 橋粒芯糖蛋白 3 表現。這種肺臟的鱗狀化生 (squamous metaplasia) 很可能是 PNP 中致命性閉塞性細支氣管炎侵犯的原因。¹⁵
臨床表現 (CLINICAL FINDINGS)
病史 (HISTORY)
皮膚病灶 (CUTANEOUS LESIONS)
本病最恆定的臨床特徵是頑固性口腔炎 (intractable stomatitis) 的存在（圖 53-2A,B）。它是最早出現的徵象，也是貫穿本病病程持續存在的特徵，即使在治療之後依然如此，且對治療極度抗拒。此一發現如此恆定，以致在其缺如的情況下，鑑別診斷中不應考慮 PNP。此口腔炎由可影響口咽 (oropharynx) 所有表面的糜爛 (erosions) 與潰瘍 (ulcerations) 所構成。這些病灶與尋常型天疱瘡所見者不同之處在於，它們呈現更多的壞死 (necrosis) 與苔癬樣變化。它們也優先局限於舌側緣 (lateral borders of the tongue)，並具特徵性地延伸至並侵犯嘴唇的唇紅 (vermilion of the lips)。偶爾，口腔病灶是本病唯一的表現。PNP 的皮膚病灶相當多變，且不同型態可能依疾病階段而出現於個別病人身上（見圖 53-2C,D）。最初報告罹患此症候群的病人經歷一波波侵犯上軀幹、頭頸部與四肢近端的水疱。這些病灶由容易破裂、留下糜爛的水疱所構成。四肢的水疱有時相當緊繃，類似於大疱性類天疱瘡 (bullous pemphigoid) 所見者，或者周圍有紅斑，臨床上類似多形性紅斑（見圖 53-2D）。在上胸部與背部，可發展出融合性的糜爛病灶，產生類似 TEN 的圖像。黏膜皮膚特徵與多形性紅斑及 TEN 的相似性，解釋了為何這些是 PNP 最常見的鑑別診斷。然而，重要的是要注意，多形性紅斑與 TEN 是自限性 (self-limited) 事件，在數週內演進並消退，而 PNP 則是無情進展的，並在數月間持續演進。皮膚苔癬樣疹 (lichenoid eruptions) 十分常見，它們可能是本病唯一的皮膚徵象，或可能在先前曾起水疱的病灶中發展。當皮膚苔癬樣病灶存在時，必定也同時存在嚴重的口腔炎。在本病的慢性型以及治療之後，此苔癬樣疹在皮膚表面上可能比水疱更為主導。水疱與苔癬樣病灶同時侵犯手掌與腳掌以及甲周組織 (paronychial tissues) 的常見現象，有助於將 PNP 與尋常型天疱瘡區分，後者的肢端 (acral) 與甲周病灶並不常見。有少數病人看似罹患 PNP，但並無可證明的循環自體抗體。¹⁶ 這些病人傾向以苔癬樣皮膚與黏膜病灶為主，但在其他各方面的表現都與抗體陽性的病人相同。他們具有相同的潛在腫瘤，且常發展出閉塞性細支氣管炎。由於本病的定義如此倚重特異性自體抗體標記的證明，需要進一步研究以判定目前所稱之副腫瘤性天疱瘡苔癬樣變異型的確切分類。本病亦曾在一匹馬與兩隻狗身上被辨識出來。在動物物種中，本病與相同的腫瘤相關聯，並有相同的臨床結局。¹⁷
相關臨床表現 (RELATED CLINICAL FINDINGS)
PNP 是唯一侵犯非複層鱗狀上皮 (nonstratified squamous epithelium) 的天疱瘡型式。約 30% 至 40% 的病例發展出肺部損傷，常導致致命結局。¹⁸ 最早期的症狀是進行性呼吸困難 (progressive dyspnea)，初期胸部 X 光攝影上並無發現。肺功能研究顯示大、小氣道均有氣流阻塞 (airflow obstruction)。大氣道的發炎會逐漸演進，並由顯示支氣管呼吸上皮 (bronchial respiratory epithelium) 棘層鬆解的內視鏡切片所證明。儘管接受免疫抑制治療，大多數病例的肺功能仍持續惡化，並發展出閉塞性細支氣管炎特徵性的影像學、組織學與功能性變化。PNP 另一項有趣的臨床關聯是與重症肌無力，在近期一個 59 名 PNP 病人的世代中，有 20 名（35%）被診斷出來。¹⁹
實驗室檢查 (LABORATORY TESTS)
關鍵發現是血清學上辨識出針對斑蛋白 (plakin proteins) 的多克隆 IgG 自體抗體，且在大多數病例中針對橋粒芯糖蛋白 1 與 3。斑蛋白是一群序列相關的蛋白，它們形成橋粒 (desmosomes) 與半橋粒 (hemidesmosomes) 的細胞內斑塊 (intracellular plaque)，並媒介細胞骨架中間絲 (cytoskeletal intermediate filaments) 對跨膜黏附分子（如橋粒芯糖蛋白）的附著（見第 48 章）。針對這些蛋白的自體抗體是本病最具特徵性的替代標記 (surrogate markers)。個別病人所辨識的抗原圖譜顯示相當大的變異性，但最具特徵性且最一致被辨識的斑蛋白抗原是包斑蛋白 (envoplakin)²⁰ 與周斑蛋白 (periplakin)²¹（分別為 210 與 190 kDa；圖 53-3）。其次最常被偵測到的是針對橋粒斑蛋白 I 與橋粒斑蛋白 II（desmoplakin I and desmoplakin II，分別為 250 與 210 kDa）的抗體。針對 α2-巨球蛋白樣-1（α2-macroglobulin-like-1，一種 170-kDa 蛋白）的自體抗體，在 70% 的 PNP 病人血清中被辨識出來。這項近期報告的自體抗體可能藉由降低正常角質細胞黏附 (keratinocyte adhesion) 而具致病性。²² 較不常見的是，病人辨識大疱性類天疱瘡抗原 1（bullous pemphigoid Ag 1，230 kDa）、網蛋白 (plectin，400 kDa) 與斑珠蛋白 (plakoglobin，82 kDa)（表 53-2）。PNP 病人也可能有其他自體免疫現象的臨床與血清學證據，例如重症肌無力與自體免疫性血球減少（圖 53-3）。為篩檢 PNP 自體抗體，可藉由與齧齒類膀胱上皮 (rodent urinary bladder epithelium) 反應的間接免疫螢光來檢測 IgG 自體抗體。陽性結果意味著斑蛋白自體抗體的存在；然而，此血清學檢查的敏感度與特異度分別僅約 75% 與 83%。²³ 已開發出使用含包斑蛋白與周斑蛋白次結構域 (subdomains) 之重組蛋白的 ELISA 試劑套組，並對 PNP 的診斷展現高敏感度與特異度。²⁴,²⁵ 更具特異性與敏感性、但更耗時、技術要求更高且可取得性有限的檢查，包括針對表皮細胞萃取物的免疫墨點法 (immunoblotting)，可有效偵測針對包斑蛋白、周斑蛋白與橋粒斑蛋白的抗體；以及使用放射性標記角質細胞萃取物的免疫沉澱法 (immunoprecipitation)，可偵測針對任何斑蛋白的抗體。齧齒類膀胱與免疫墨點法的組合，在偵測針對斑蛋白與 α2-巨球蛋白樣-1 蛋白之自體抗體方面，具有相等的特異性與敏感性。²⁶
PNP 的自體抗體圖譜比尋常型或落葉型天疱瘡所觀察到者更為複雜，後兩者僅產生針對橋粒芯糖蛋白的自體抗體。PNP 中的體液免疫可能代表一個抗原表位擴散 (epitope spreading) 的例子，其中病人發展出針對結構相關之斑蛋白，以及針對在橋粒與半橋粒中與斑蛋白有實際物理連結之結構無關跨膜細胞表面蛋白（橋粒芯糖蛋白）的自體抗體。
組織病理學 (HISTOPATHOLOGY)
PNP 的組織病理學基於兩個原因而有別於尋常型與落葉型天疱瘡。第一，因為病灶在臨床上可能非常多形，組織學發現有相當大的變異性。²⁷ 第二，常觀察到源自細胞媒介細胞毒性 (cell-mediated cytotoxicity) 的發現。由於嚴重的黏膜炎 (mucositis)，許多口腔病灶的切片產生發炎與潰瘍的非特異性變化。若能對病灶周圍上皮 (perilesional epithelium) 進行切片，則可觀察到伴隨不同程度個別細胞壞死 (individual cell necrosis) 與基底上棘層鬆解 (suprabasilar acantholysis) 的苔癬樣黏膜炎 (lichenoid mucositis)。
當評估來自皮膚病灶的切片時，必須認識到具有不同臨床型態的病灶會產生不同的組織學發現（表 53-3）。在非發炎性皮膚水疱中，預期基底上棘層鬆解會比界面／苔癬樣變化更為顯著（圖 53-4A）。當取樣紅斑性斑塊 (macules) 與丘疹時，則以界面與苔癬樣皮膚炎 (interface and lichenoid dermatitis) 為主（圖 53-4B,C）。具有混合臨床型態的病灶亦顯示同時存在基底上棘層鬆解與界面／苔癬樣皮膚炎的混合組織學特徵。也觀察到界面與苔癬樣皮膚炎的變異性。其變化光譜可包含：(a) 個別角質細胞壞死併淋巴球浸潤進入表皮，令人聯想到多形性紅斑或移植物對抗宿主病 (graft-versus-host disease) 所見者；(b) 空泡性界面變化 (vacuolar interface change) 併基底上皮稀疏的淋巴球浸潤，類似皮膚紅斑性狼瘡 (cutaneous lupus erythematosus) 或皮肌炎 (dermatomyositis)；以及 (c) 沿真皮-表皮交界 (dermal–epidermal junction) 的厚苔癬樣帶 (thick lichenoid band)，類似扁平苔癬 (lichen planus) 所見者。雖然大多數檢體顯示組織學型態複雜的重疊，但臨床型態與主要組織學型態之間有相對良好的相關性。本病組織病理學的變異性可能與其為一推定的抗腫瘤免疫反應這一事實有關。若此一推測正確，則應預期觀察到體液與細胞媒介免疫的組合，異常地針對正常上皮。在這種情況下，應預期見到前一段所描述類型的變化。此種程度的細胞媒介免疫並不見於尋常型或落葉型天疱瘡（見第 52 章）；因此有獨特的組織病理學特徵，並且推測亦有獨特的臨床特徵。在組織學研究中，已證明 T 細胞媒介上皮細胞毒性 (T-cell–mediated epithelial cytotoxicity) 的存在。²
免疫病理學 (IMMUNOPATHOLOGY)
PNP 病人應有藉由直接免疫螢光所見、結合於受影響上皮細胞表面的 IgG 自體抗體的證據。然而，偽陰性在 PNP 中比在尋常型天疱瘡中更常見，可能需要重複切片，並仔細檢查附屬器結構 (adnexal structures)，後者可能是唯一陽性的部位。²⁸ 在少數病例中，亦可能見到細胞表面與基底膜帶同時有 IgG 與補體成分沉積的組合，但缺乏此種細胞表面／基底膜帶合併染色並不否定診斷（見圖 53-4D）。
特殊檢查 (SPECIAL TESTS)
約三分之一的病人在發展出 PNP 時即有隱匿性惡性腫瘤 (occult malignancy)。無法藉由常規全血球計數、血清生化檢查與身體檢查偵測到的腫瘤，最可能是腹腔內淋巴瘤 (intraabdominal lymphoma)、胸腔內或腹膜後卡斯爾曼氏腫瘤，或腹膜後肉瘤。篩檢這些腫瘤最有效且最有效率的方法，是對身體從頸部到膀胱底部進行電腦輔助斷層攝影 (computer-aided tomography) 或磁振造影 (MRI)。若可取得，使用氟去氧葡萄糖 (fluorodeoxyglucose) 作為生物活性分子的正子斷層攝影／電腦斷層 (positron emission tomography/CT)，可以是辨識隱匿性淋巴瘤更具特異性的技術。其他檢查，例如內視鏡 (endoscopy)，並非必需。
診斷與鑑別診斷 (DIAGNOSIS AND DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
若遵循圖 53-5 所示的演算法，可最佳地做出診斷。表 53-4 摘要了臨床鑑別診斷。
預後與臨床病程 (PROGNOSIS AND CLINICAL COURSE)
目前尚不知為何 PNP 對於通常在尋常型天疱瘡與其他自體免疫疾病中有效的免疫抑制治療類型如此難治。在那些確實不治死亡的病人中，個別病例的死亡被歸因於多重因素，包括敗血症、消化道出血 (GI bleeding)、「多重器官衰竭 (multiorgan failure)」與呼吸衰竭。已知與 B 細胞腫瘤相關聯之自體免疫疾病的病人有高頻率的自體免疫性血球減少，而有些致命的敗血症發作被懷疑是因為突發且無法解釋的嗜中性球減少 (neutropenia) 所致，可能由此機轉引起。呼吸衰竭是常見的終末事件。呼吸短促 (shortness of breath) 併阻塞性疾病進展至閉塞性細支氣管炎，是大多數病例的終末併發症。因為這些病人具有與橋粒斑蛋白反應的自體抗體，且因為橋粒斑蛋白存在於呼吸道上皮中，呼吸衰竭可能是自體抗體媒介對支氣管上皮損傷的結果，伴隨終末細支氣管 (terminal bronchioles) 的阻塞，導致氣流阻塞與通氣-灌流異常 (ventilation–perfusion abnormalities)。此外，對肺泡上皮 (alveolar epithelium) 的直接損傷可能造成擴散障壁 (diffusion barrier) 與隨後的頑固性低血氧 (intractable hypoxia)。一項屍體解剖研究顯示，在一名死於 PNP 與閉塞性細支氣管炎的病人身上，缺乏自體抗體，但細支氣管有顯著的細胞毒性 T 細胞 (cytotoxic T cells) 浸潤。這顯示對肺臟可能有類似於皮膚所見的複雜體液與細胞媒介自體免疫損傷。肺部損傷對藥物治療反應不佳，而此症候群病人發生呼吸短促與低血氧是一項不祥的預後徵兆。近期一項在法國進行、追蹤 18 年的長期多中心回溯性世代研究發現，以類似多形性紅斑的病灶表現，以及皮膚組織學檢查中的角質細胞壞死，是顯著的負向預後因子。²⁹
惡性腫瘤病人的腫瘤負荷 (tumor burden) 與自體免疫症候群的活性之間並無明確的相關性。治療原發性惡性腫瘤並不影響自體免疫疾病的活性。似乎一旦此過程由惡性腫瘤所啟動，自體免疫便會獨立地進展。腫瘤負荷與自體免疫之間脫節的一個例子，見於 Fullerton 等人所報告的病例³⁰，其中 PNP 發生於針對 NHL 成功進行自體骨髓移植 (autologous bone marrow transplantation) 之後。此病人在死亡時並無可偵測到的腫瘤負荷，但死於繼發於 PNP 的肺部損傷。值得注意的是，此病人接受了自體骨髓移植，因此接受了他自己的記憶 T 細胞 (memory T cells)，或可能是無法以常規屍檢方法偵測到的個別惡性淋巴樣細胞。
治療 (TREATMENT)
若有可能，應將腫瘤以外科手術切除。若整個病灶被移除，本病通常會大幅改善或進入完全緩解 (complete remission)。自體免疫疾病的緩解可能在手術後需時 1 至 2 年，因此在此期間需要持續免疫抑制。常用的治療涉及合併使用 prednisone 與 rituximab。³¹ 在伴有呼吸道疾病的兒科病例中，手術後立即持續存在的自體免疫可能造成持續的肺部損傷，而為了長期存活可能需要肺臟移植 (lung transplantation)。³²
在罹患惡性腫瘤的病人中，關於一致有效的治療方案並無共識。儘管有零星的個別長期存活者報告，幾乎所有罹患 NHL 或 CLL 的病人都在診斷後 1 個月至 2 年的期間內不治死亡。口服皮質類固醇以 0.5 至 1.0 mg/kg 的劑量能產生部分改善，但無法使病灶完全消退。皮膚病灶對治療反應快速，但口腔炎通常對任何治療都相當難治。全身性皮質類固醇與許多其他藥劑曾在個別病例中被嘗試，但沒有一項被證明特別有效。曾被嘗試且常失敗的方法包括以 cyclophosphamide、mycophenolate mofetil 或 azathioprine 進行免疫抑制、金製劑 (gold)、dapsone、血漿置換術 (plasmapheresis) 與光置換術 (photopheresis)。少數病人對針對體液與細胞媒介自體免疫的合併治療顯示良好反應。這些病人接受口服 prednisone、rituximab，以及 daclizumab 或 basiliximab（兩者皆為針對 CD25——T 細胞高親和力 IL-2 受體——的非耗竭性單株抗體 nondepleting monoclonal antibody）。這似乎是同時下調體液與細胞媒介自體免疫且毒性較低的方式，早期結果令人鼓舞。
預防 (PREVENTION)
對於罹患已知淋巴樣惡性腫瘤的病人，並無已知的介入措施可能預防 PNP 的發展。雖然曾有個別病例報告指出 PNP 或許由某些藥物、放射線治療或細胞激素投予所觸發，但仍不清楚這些治療中是否有任何一項觸發了自體免疫疾病，且較可能的情況是腫瘤本身觸發了自體免疫。
圖 53-1：與副腫瘤性天疱瘡 (paraneoplastic pemphigus) 相關聯的腫瘤。
圖 53-2：A，一名表現為副腫瘤性天疱瘡 (paraneoplastic pemphigus) 併淋巴瘤的病人，其嘴唇唇紅 (vermilion of the lips) 有廣泛糜爛。具特徵性的嚴重口腔炎 (stomatitis)，伴隨多形性皮膚病灶，是本病最恆定的特徵。B，疼痛性潰瘍傾向局限於舌側緣 (lateral border of the tongue)。C，與 A 圖中同一病人，廣泛的糜爛與脫落 (sloughing) 侵犯背部大部分區域。D，一名副腫瘤性天疱瘡病人腋窩 (axilla) 的病灶。這些病灶臨床上類似扁平苔癬 (lichen planus)。
圖 53-3：副腫瘤性天疱瘡（paraneoplastic pemphigus, PNP）的診斷取決於抗斑蛋白抗體 (antiplakin antibodies) 的證明。A，這可藉由將病人血清以間接免疫螢光 (indirect immunofluorescence) 作用於齧齒類膀胱 (rodent urinary bladder) 來達成，顯示免疫球蛋白 G (immunoglobulin G) 與移行上皮細胞 (transitional epithelial cells) 細胞表面的結合。陽性結果意味著抗斑蛋白抗體的存在。此技術雖然容易執行，但敏感度與特異度最低。B，針對表皮細胞萃取物的免疫墨點法 (immunoblotting) 更具敏感性與特異性。此圖顯示在 15 名 PNP 病人中偵測到包斑蛋白（envoplakin，210 kDa）和／或周斑蛋白（periplakin，190 kDa）。第 16 道 (lane) 為正常對照，第 17 道顯示針對周斑蛋白的單株抗體。此技術使用變性的抗原萃取物，故無法可靠地偵測某些 PNP 抗原，但針對最具特徵性的斑蛋白抗原（包斑蛋白與周斑蛋白）的抗體則容易偵測。C，使用放射性標記、未變性的表皮萃取物，以及來自一名同時罹患 PNP 與尋常型天疱瘡（pemphigus vulgaris, PV）之病人血清的免疫沉澱法 (immunoprecipitation)。在此病例中，PNP 病人的血清辨識出所有斑蛋白抗原。包斑蛋白與橋粒斑蛋白 II 以 210 kDa 處的雙帶 (doublet) 形式遷移。此技術是證明 PNP 中抗斑蛋白抗體最具敏感性與特異性的檢查，但可取得性有限。雖然此技術可容易偵測抗斑蛋白抗體，橋粒芯糖蛋白 3 (desmoglein 3) 並非總能被有效辨識，這最佳地以使用酵素連結免疫吸附分析（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）來顯示。
圖 53-4：A，副腫瘤性天疱瘡中一個水疱性皮膚病灶的組織病理學。此顯示具特徵性的空泡性界面變化 (vacuolar interface change) 與基底上棘層鬆解 (suprabasilar acantholysis) 的存在（蘇木精與伊紅 [Hematoxylin and eosin, H&E]，×200）。B，斑塊與丘疹病灶可能僅顯示空泡性界面變化（H&E，×100）。C，苔癬樣病灶在組織學檢查上顯示苔癬樣浸潤 (lichenoid infiltrates)（H&E，×40）。這些多樣組織學發現的存在，有助於將副腫瘤性天疱瘡與尋常型天疱瘡區分。D，直接免疫螢光 (direct immunofluorescence) 在相當數量的病例中可能為陰性，但當其為陽性時，最具特徵性的變化是免疫球蛋白 G 與補體成分沉積於基底與基底上角質細胞 (basilar and suprabasilar keratinocytes) 的表面，以及沿表皮基底膜帶 (epidermal basement membrane zone) 的沉積（以螢光素標記的抗免疫球蛋白 G 進行免疫螢光，×200）。
圖 53-5：副腫瘤性天疱瘡病人的處置方式 (Approach to a patient with paraneoplastic pemphigus)。
表 53-1：副腫瘤性天疱瘡的定義性特徵 (Defining Features of Paraneoplastic Pemphigus)
表 53-2：副腫瘤性天疱瘡中的標靶抗原 (Target Antigens in Paraneoplastic Pemphigus)
表 53-3：典型組織學發現 (Typical Histologic Findings)
表 53-4：副腫瘤性天疱瘡的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Paraneoplastic Pemphigus)
表 53-5：副腫瘤性天疱瘡的治療 (Treatments for Paraneoplastic Pemphigus)