天疱瘡 (Pemphigus)
PART 9
水疱大疱性疾病 (Vesiculobullous Disorders)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 兩大主要型別：尋常型天疱瘡 (pemphigus vulgaris) 與落葉型天疱瘡 (pemphigus foliaceus)。
■ 尋常型天疱瘡 (pemphigus vulgaris)：黏膜與皮膚的糜爛；皮膚上的鬆弛性水疱 (flaccid blisters)。
■ 落葉型天疱瘡 (pemphigus foliaceus)：結痂、脫屑的皮膚病灶。
■ 尋常型天疱瘡組織學：基底上棘層鬆解 (suprabasal acantholysis)。
■ 落葉型天疱瘡組織學：角質層下棘層鬆解 (subcorneal acantholysis)。
■ 自體抗原為橋粒芯蛋白 (desmogleins)，一種跨膜的橋粒黏附分子。
■ 診斷取決於組織學顯示表皮內棘層鬆解 (intraepidermal acantholysis)、免疫螢光研究證實細胞表面自體抗體的存在（結合於病人皮膚上或存在於血清中），以及／或酵素連結免疫吸附分析法 (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) 顯示抗橋粒芯蛋白抗體 (anti-desmoglein antibodies)。
■ 治療包括局部與全身性皮質類固醇 (corticosteroids)、口服免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白 (intravenous immunoglobulin)，以及 rituximab（抗 CD20 單株抗體）。
前言 (INTRODUCTION)
定義 (DEFINITIONS)
天疱瘡 (pemphigus) 一詞係指一群皮膚與黏膜的自體免疫水疱性疾病，其組織學特徵為因棘層鬆解 (acantholysis，即表皮細胞彼此分離) 而產生的表皮內水疱，免疫病理學特徵則為活體內結合 (in vivo bound) 與循環中、針對角質細胞 (keratinocytes) 細胞表面的免疫球蛋白。此一群疾病的分類學 (nosology) 概述於表 52-1。本質上，天疱瘡可分為四大主要型別：尋常型 (vulgaris)、落葉型 (foliaceus)（表 52-2）、副腫瘤型 (paraneoplastic)（見第 53 章）與 IgA 天疱瘡（見第 57 章）。在尋常型天疱瘡（pemphigus vulgaris, PV）中，水疱發生於表皮較深的部位，即基底層 (basal layer) 正上方；而在落葉型天疱瘡（pemphigus foliaceus, PF，又稱淺表型天疱瘡 superficial pemphigus）中，水疱位於顆粒層 (granular layer)。
歷史觀點 (HISTORICAL PERSPECTIVE)
天疱瘡及其各種型式之發現史，記載於 Walter Lever 的經典專論《Pemphigus and Pemphigoid》中。¹ PV 與 PF 皆呈現一個疾病譜系 (spectrum)。沿著這些譜系的各個定點曾被賦予獨特的名稱，但由於這些疾病的表現是流動的，病人的疾病通常會隨時間跨越這些人為的界定。因此，PV 病人可能以較侷限的疾病表現，其中一種型式稱為 Hallopeau 增殖型天疱瘡 (pemphigus vegetans of Hallopeau)。這可能變得稍微更廣泛，並可能融合為 Neumann 增殖型天疱瘡 (pemphigus vegetans of Neumann)。最後，隨著疾病更為嚴重，可能出現完全發展的 PV。類似地，PF 病人可能以較侷限的疾病表現，即紅斑型天疱瘡 (pemphigus erythematosus)。然而，這些病人常進展為更廣泛的 PF。Ernst Beutner 與 Robert Jordon 於 1964 年在 PV 病人血清中發現針對角質細胞細胞表面的循環抗體，開創了我們對「PV 是一種皮膚與黏膜的組織特異性自體免疫疾病」的理解。² 最終，他們的研究為其他皮膚自體免疫水疱性疾病中自體抗體的發現鋪平了道路。
天疱瘡亞型 (Pemphigus Subtypes)
■ 尋常型天疱瘡 (Pemphigus vulgaris)
■ 增殖型天疱瘡 (Pemphigus vegetans)
■ 落葉型天疱瘡 (Pemphigus foliaceus)
■ 紅斑型天疱瘡 (Pemphigus erythematosus)
■ 地方流行性落葉型天疱瘡 (Endemic pemphigus foliaceus，如 fogo selvagem)
■ 免疫球蛋白 A（immunoglobulin A, IgA）天疱瘡
■ 角質層下膿疱性皮膚病 (Subcorneal pustular dermatosis)
■ 表皮內嗜中性球皮膚病 (Intraepidermal neutrophilic dermatosis)
■ 副腫瘤性天疱瘡 (Paraneoplastic pemphigus)
無自體抗體的表皮內水疱性疾病 (Intraepidermal Blistering Diseases Without Autoantibodies)
■ 家族性良性天疱瘡（Familial benign pemphigus，Hailey-Hailey 病）
■ 大疱性膿痂疹 (Bullous impetigo)、葡萄球菌燙傷樣皮膚症候群 (staphylococcal scalded-skin syndrome)
■ 單純疱疹 (herpes simplex) 與帶狀疱疹 (zoster) 引起的水疱
■ 過敏性接觸性皮膚炎（Allergic contact dermatitis，如毒漆 rhus 皮膚炎）
■ 單純型表皮鬆解症 (Epidermolysis bullosa simplex)
■ 色素失禁症 (Incontinentia pigmenti)
無自體抗體的口腔潰瘍／糜爛 (Mouth Ulcers/Erosion Without Autoantibodies)
■ 鵝口瘡性潰瘍 (Aphthous ulcers)
■ 念珠菌病 (Candidiasis)
■ 扁平苔癬 (Lichen planus)
■ 貝賽特氏病 (Behçet disease)
有自體抗體的表皮下水疱性疾病 (Subepidermal Blistering Diseases With Autoantibodies)
■ 大疱性類天疱瘡 (Bullous pemphigoid)
■ 妊娠疱疹 (Herpes gestationis)
■ 瘢痕性類天疱瘡 (Cicatricial pemphigoid)
■ 後天性表皮鬆解症 (Epidermolysis bullosa acquisita)
■ 線狀 IgA 病 (Linear IgA disease) 與兒童慢性大疱性疾病 (chronic bullous disease of childhood)
■ 疱疹樣皮膚炎 (Dermatitis herpetiformis)
■ 大疱性紅斑性狼瘡 (Bullous lupus erythematosus)
無自體抗體的表皮下水疱性疾病 (Subepidermal Blistering Diseases Without Autoantibodies)
■ 多形性紅斑 (Erythema multiforme)
■ 毒性表皮壞死溶解 (Toxic epidermal necrolysis)
■ 紫質症 (Porphyria)
■ 接合型或失養型表皮鬆解症 (Junctional or dystrophic epidermolysis bullosa)
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
發生率、盛行率與性別比 (INCIDENCE, PREVALENCE, AND SEX RATIO)
少數前瞻性與數項回溯性的天疱瘡病人調查清楚顯示，天疱瘡的流行病學取決於所研究的世界地區，以及該地區的族裔人口。³⁻¹¹ PV 在猶太人 (Jews) 中較為常見，可能也在地中海後裔 (Mediterranean descent) 與中東 (Middle East) 人群中較常見。這種相同的族裔優勢在 PF 中並不存在。因此，在猶太人、中東與地中海人口佔多數的地區，PV 對 PF 病例的比例往往較高。例如，在紐約、洛杉磯與克羅埃西亞 (Croatia)，PV 對 PF 病例的比例約為 5:1；在伊朗 (Iran) 此比例為 12:1；而在新加坡 (Singapore) 為 2:1，在芬蘭 (Finland) 則僅為 0.5:1。類似地，天疱瘡的發生率隨地區而異。在耶路撒冷 (Jerusalem)，PV 的發生率估計為每年每 100,000 人 1.6 例，而在伊朗約為每年每 100,000 人 10.0 例。在歐洲，發生率較低，從英國的高值每 100,000 人年 0.7 例 PV，到低 10 倍、芬蘭、法國、德國與瑞士的每百萬人年 0.5 至 1.0 例不等。在台灣 (Taiwan)，發生率為每百萬人每年 4.7 例。PF 的盛行率與發生率也非常取決於其所在地，最佳例證為在巴西 (Brazil)、哥倫比亞 (Colombia) 與突尼西亞 (Tunisia) 發現的 PF 地方流行病灶 (endemic foci)。首次認識到的地方流行性 PF 是在巴西，稱為 fogo selvagem，葡萄牙文意為「野火 (wild fire)」。就個別病人而言，它是一種在臨床上、組織學上與免疫病理學上皆與散發性 PF 相同的疾病，但其流行病學是獨特的。¹²,¹³ Fogo selvagem 在巴西的鄉村地區呈地方流行，尤其沿內陸河床 (inland riverbeds)。在某些經充分研究的巴西鄉村印第安保留區，盛行率可高達 3.4%，發生率高達每年每 1000 人 0.8 至 4.0 例新個案。¹³,¹⁴ 在 Limao Verde 保留區，高達 55% 的未受影響個體對 PF 自體抗原橋粒芯蛋白 1 (desmoglein 1) 具有低層級的 IgG1 抗體反應，此反應在疾病中會轉變為針對更具致病性表位 (epitope) 的較高效價 IgG4 反應。¹³
Fogo selvagem 常發生於兒童與年輕成人，這與散發性 PF（大多為中年與老年病人的疾病）不同。同樣與 PF 不同的是，fogo selvagem 不少見地發生於有血緣關係的家庭成員身上，雖然它並不具傳染性。並無已知的種族或族裔優勢，任何遷入地方流行區的人都可能易感染本病。此外，巴西鄉村地方流行區的都市化開發降低了疾病的發生率（圖 52-1）。這些流行病學關聯顯示，某種環境媒介 (environmental agent) 可能觸發一種低層級的自體抗體反應，此反應在某些遺傳易感個體中透過分子間表位擴散 (intermolecular epitope spreading) 而對橋粒芯蛋白 1 變得具致病性。基於此理論，有趣的是，40% 至 80% 患有蟲媒疾病蟠尾絲蟲病 (onchocerciasis)、利什曼病 (leishmaniasis) 與恰加斯病 (Chagas disease) 的巴西病人具有低層級的抗橋粒芯蛋白 1 抗體，但其他患有感染性疾病的巴西病人鮮少具有此類抗體。¹⁵ 後續研究顯示，來自 fogo selvagem 病人的 IgG4 與 IgE 抗體可辨識白蛉 Lutzomyia longipalpis（利什曼病的病媒）的唾液腺抗原。¹⁶ 目前的理論是，fogo selvagem 可能始於針對白蛉唾液抗原 LJM11 的 IgE 反應，此抗原與橋粒芯蛋白 1 交叉反應，繼而泛化為 IgG4 反應。¹⁷,¹⁸ 這個迷人的疾病蘊藏著理解此一自體免疫反應如何被觸發的線索。天疱瘡女性對男性的性別比介於 1.33 至 2.25 之間。⁷,⁹,¹⁹⁻²⁴ 此估計的顯著離群值為突尼西亞一個 PF 地方流行病灶中女性的優勢 (4:1)⁶，以及哥倫比亞一個 PF 地方流行病灶中男性的優勢 (19:1)。²⁵
橋粒芯蛋白 1、3（黏膜與皮膚侵犯）橋粒芯蛋白 3（黏膜為主）
橋粒芯蛋白 1†
橋粒芯蛋白 1
天竺鼠食道 (guinea pig esophagus) 或人類皮膚基質為理想，IgG 呈細胞間 (intercellular) 型態
猴食道 (monkey esophagus) 基質為理想，IgG 呈細胞表面 (cell surface) 型態
免疫螢光 (IMMUNOFLUORESCENCE)
紅斑型天疱瘡ᵇ 脂漏性分布的結痂性糜爛 罕見 類似落葉型天疱瘡 IgG 與 C3 沉積於顆粒層基底膜帶 (granular basement membrane zone)，IgG 呈細胞間型態
IgG 結合於角質細胞表面（細胞間型態）
口腔侵犯常見＊ 基底上棘層鬆解，伴隨真皮乳頭乳頭瘤狀增生 (papillomatosis) 與表皮索條向下生長進入真皮；存在角化過度 (hyperkeratosis) 與痂屑 (scale-crust)；嗜酸性球性或嗜中性球性表皮內膿瘍
非常罕見 早期病灶顯示嗜酸性球性海綿狀水腫 (eosinophilic spongiosis)；組織病理顯示角質層下方的棘層鬆解；顆粒層下方的表皮保持完整；角質層下膿疱含有嗜中性球與棘層鬆解的表皮細胞於水疱腔中
口腔與鼻黏膜最常受侵犯 食道 外陰、子宮頸、陰道 眼部
尋常型天疱瘡 鬆弛性水疱，通常不侵犯掌蹠 (palmoplantar) 表面 大片糜爛為常見表現 (+) 尼可斯基徵象 (Nikolsky sign)
增殖型天疱瘡ᵃ 糜爛發展出過度乳頭瘤狀增生組織與結痂；間擦部位 (intertriginous areas)、頭皮或顏面
落葉型天疱瘡 紅斑基底上的脫屑、結痂病灶；脂漏性分布（顏面、頭皮、上軀幹）；小型鬆弛性水疱為暫時性的原發病灶
類似落葉型天疱瘡；以灼熱感為特徵，並於日曬時加劇
ᵇ 落葉型天疱瘡的變異型。
ᵃ 尋常型天疱瘡的變異型。
地方流行性落葉型天疱瘡 (fogo selvagem)ᶜ
發病年齡 (AGE OF ONSET)
疾病發病的平均年齡也隨地區而異。在土耳其 (Turkey)、沙烏地阿拉伯 (Saudi Arabia)、突尼西亞與伊朗，平均發病年齡約為 40 歲。⁶,¹⁹,²¹,²⁶ 美國、歐洲與台灣的研究顯示平均發病年齡介於 50 至 70 歲之間。⁵,⁶,⁹⁻¹¹,²⁰,²²,²⁷⁻²⁹ 天疱瘡鮮少發生於兒童³⁰，除地方流行性疾病的地區外。
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
尋常型天疱瘡 (PEMPHIGUS VULGARIS)
皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)
PV 的皮膚病灶可為搔癢性或疼痛性。暴露於紫外線輻射 (ultraviolet radiation) 可能加劇疾病活性。³¹,³² PV 的原發病灶為鬆弛性水疱 (flaccid blister)，可發生於皮膚表面任何部位，但通常不發生於手掌與腳掌（圖 52-1A，表 52-2）。通常水疱發生於外觀正常的皮膚上，但也可能發生於紅斑性皮膚上。由於 PV 水疱脆弱，病人身上最常觀察到的皮膚病灶是水疱破裂所致的糜爛 (erosions)。這些糜爛常相當大，因其有向周邊擴散的傾向（圖 52-2）。天疱瘡病人的一個特徵性發現是，糜爛可藉由拉扯殘餘的水疱壁或摩擦活動性病灶的周邊而延伸進入肉眼可見的正常皮膚；此外，在遠離活動性病灶的外觀正常皮膚上，可藉由壓力或機械性剪切力 (mechanical shear force) 誘發糜爛。此現象稱為尼可斯基徵象 (Nikolsky sign)。³³ 此徵象有助於將天疱瘡與其他皮膚水疱性疾病（如類天疱瘡 pemphigoid）區分（表 52-1）；然而，類似的發現也可見於葡萄球菌燙傷樣皮膚症候群 (staphylococcal scalded skin syndrome)、史蒂芬斯-強森症候群 (Stevens-Johnson syndrome) 與毒性表皮壞死溶解 (toxic epidermal necrolysis)。
在某些病人中，糜爛有發展出過度乳頭瘤狀增生 (papillomatosis) 與結痂的傾向，稱為增殖性病灶 (vegetating lesions)（圖 52-3）。此型病灶較常發生於間擦部位、頭皮或顏面。一般而言，這些所謂增殖型天疱瘡 (pemphigus vegetans) 病人的預後被認為較佳，與典型 PV 病人相比，疾病較輕微且緩解機會較高。³⁴
某些普通的 PV 病灶會以增殖型態癒合，並可在一個部位持續長時間存在。因此，增殖性病灶似乎是皮膚對 PV 自體免疫侵襲的一種反應性型態。
雖然掉髮並非天疱瘡常見的特徵，但約 5% 的病人可見暫時性掉髮，並可罕見地作為疾病的表現徵象。³⁵
黏膜病灶 (MUCOUS MEMBRANE LESIONS)
PV 最常侵犯的黏膜為口咽腔 (oropharyngeal cavity)（圖 52-1B）與鼻黏膜。³⁶,³⁷ 內視鏡評估顯示，87% 的 PV 病人有耳、鼻或喉的病灶，其中鼻黏膜、咽部與喉部的侵犯最為常見，分別為 76%、66% 與 55%。³⁸ 喉部侵犯常無症狀。如同皮膚病灶，完整的水疱罕見。口咽糜爛可能疼痛到病人無法進食或飲水。無法充分進食或飲水可能需要住院以控制疾病，並進行靜脈輸液與營養補充。在多數病人中，疼痛的黏膜糜爛是 PV 的表現徵象，並可能在皮膚病灶出現前平均達 5 個月內為唯一的徵象。³ 然而，表現症狀可能各異；在一項克羅埃西亞的研究中，疼痛的口腔病灶為 32% 病人的表現症狀。²³ 這些病人多數在 5 個月至 1 年內進展為更廣泛性的皮疹；然而，有些病人在泛化前有口腔病灶超過 5 年。另一方面，在德黑蘭 (Tehran)，62% 的病人僅以口腔病灶表現。⁷ PV 中無黏膜侵犯而僅有皮膚侵犯者較不常見，在一項研究中佔 PV 病例的 11%。³⁹
PV 的胃腸道 (GI tract) 侵犯已有描述見於食道、胃、十二指腸與肛門，雖然只有食道的切片證實病灶係由基底上棘層鬆解所致。⁷,⁴⁰,⁴¹
約 27% 的 PV 病人在食道的盲檢切片 (blind biopsies) 上呈現此類 PV 組織學。⁴¹ 此外，食道侵犯可能無症狀，但也可能導致剝脫性食道炎 (esophagitis dissecans)，以食道管型 (esophageal casts) 的脫落為證。⁴¹,⁴² 其他黏膜的侵犯也可能發生，包括外陰陰道 (vulvovaginal) 與眼部上皮。⁴³⁻⁴⁶ 外陰與子宮頸陰道病灶可見於高達 51% 患有活動性疾病的女性，但這些病灶可能無症狀。外陰病灶最為常見，並可能引起排尿時嚴重灼熱。即使無明顯病灶，天疱瘡女性的子宮頸抹片 (Pap smears) 也可能呈陽性，而棘層鬆解細胞可能被誤判為子宮頸發育不良 (cervical dysplasia) 的指標。⁴⁷,⁴⁸ 約 16% 的 PV 病人有眼部侵犯，有些伴隨結膜糜爛，但發現可能不具特異性。⁴⁹ 有 PV 病人角膜糜爛的罕見病例報告，但未經棘層鬆解的組織學證實。⁵⁰
落葉型天疱瘡 (PEMPHIGUS FOLIACEUS)
皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)
PF 的特徵性臨床病灶為脫屑、結痂的糜爛，常位於紅斑基底上。在較侷限與早期的疾病中，這些病灶通常界線分明，散布於脂漏性分布 (seborrheic distribution)，包括顏面、頭皮與上軀幹（圖 52-4A，表 52-2）。小型鬆弛性水疱的原發病灶通常不會被發現。疾病可能維持侷限多年，或可能迅速進展為廣泛性侵犯，導致剝脫性紅皮症 (exfoliative erythroderma)（圖 52-4B）。如同 PV，PF 可能因紫外線輻射而加劇。³²,⁵¹,⁵² PF 病人常抱怨皮膚病灶處有疼痛與灼熱感。與 PV 病人相比，PF 病人即使疾病廣泛，也極少（即使有也很罕見）有黏膜侵犯。巴西地方流行性天疱瘡的俗稱 fogo selvagem（葡萄牙文意為「野火」）涵蓋了本病的許多臨床面向：皮膚的灼熱感、疾病因日曬而加劇，以及使病人看似被燒傷的結痂病灶。
紅斑型天疱瘡 (PEMPHIGUS ERYTHEMATOSUS)
1926 年，Francis Senear 與 Barney Usher 描述了 11 名具有天疱瘡-紅斑性狼瘡重疊 (pemphigus-lupus erythematosus overlap) 特徵的病人（Senear-Usher 症候群）。⁵³ 在接下來的數十年間，關於這些病人究竟患有紅斑性狼瘡、天疱瘡、脂漏性皮膚炎，或三種疾病皆有其特徵的辯論持續不休，Senear 結論認為本病最好被視為天疱瘡的一種變異型，稱為紅斑型天疱瘡 (pemphigus erythematosus)。⁵⁴ 由於這些觀察是在天疱瘡與狼瘡的免疫螢光檢測發展之前所做，診斷主要基於臨床表現：脂漏性分布的結痂性糜爛，有時併有更像狼瘡的圓盤狀病灶 (discoid lesions) 伴「圖釘狀 (carpet-tack)」脫屑。Walter Lever 注意到，許多最初被歸類為紅斑型天疱瘡的病人後來發展為全身性狼瘡，或更廣泛的落葉型天疱瘡，甚至尋常型天疱瘡，某些情況下是因為最初診斷錯誤。因此，與其延續以一個名詞指稱不同疾病的做法，他提議將紅斑型天疱瘡用以描述一種預後較佳的侷限型 PF。¹ 在天疱瘡與狼瘡的免疫螢光與抗核抗體 (antinuclear antibody) 檢測發展之後，發現紅斑型天疱瘡病人呈現免疫學重疊特徵；根據定義，所有病人皆呈現天疱瘡典型的細胞表面染色型態，約 30% 有陽性的抗核抗體效價，80% 有陽性的狼瘡帶試驗 (lupus band tests)，雖然後者在非日曬皮膚的切片中只有 20% 至 40% 呈陽性。⁵⁵ 後續研究顯示，紅斑型天疱瘡病人陽性的「狼瘡帶」試驗係由於沉積於基底膜帶的 IgG 與切割的橋粒芯蛋白 1 胞外域 (cleaved desmoglein 1 ectodomain) 的顆粒狀沉積，據認為此沉積發生於紫外線曝曬之後。⁵⁶ 因此，由於多數紅斑型天疱瘡病人並不發展出狼瘡的全身性徵象或症狀，且某些病人可能從侷限性疾病進展為廣泛性 PF⁵⁷，紅斑型天疱瘡這一 PF 變異型的診斷主要具有歷史意義，而非臨床意義。
新生兒天疱瘡 (NEONATAL PEMPHIGUS)
患有 PV 的母親所生的嬰兒可能呈現尋常型天疱瘡的臨床、組織學與免疫病理徵象。⁵⁸,⁵⁹ 侵犯程度從無到嚴重至足以導致死產 (stillbirth) 不等。若嬰兒存活，疾病傾向隨母體抗體被分解代謝而緩解。患有 PF 的母親也可能將其自體抗體傳遞給胎兒，但如「棘層鬆解的病理生理學」一節所討論，新生兒 PF 僅罕見地發生。⁶⁰⁻⁶² 新生兒天疱瘡應與兒童期發生的 PV 與 PF 區分，後者與成人所見的自體免疫疾病相似。⁶³
藥物誘發性天疱瘡 (DRUG-INDUCED PEMPHIGUS)
雖然有與使用數種不同藥物相關的天疱瘡散發性病例報告，但與青黴胺 (penicillamine)、或許還有 captopril 的關聯最為重要。⁶⁴ 青黴胺使用者中天疱瘡的盛行率估計約為 7%。在這些接受青黴胺治療的病人中，PF（包括紅斑型天疱瘡）比 PV 更為常見，雖然兩者皆可能發生。直接與間接免疫螢光的發現在這些病人中多數呈陽性。已證實三名藥物誘發性 PF 病人與一名藥物誘發性 PV 病人，分別具有針對與散發性天疱瘡相同分子（即橋粒芯蛋白 1 與橋粒芯蛋白 3）的自體抗體。⁶⁵ 因此，藉由免疫螢光與免疫化學測定，這些藥物誘發性天疱瘡病人與散發性疾病病人相似。
青黴胺與 captopril 皆含有硫醇基 (sulfhydryl groups)，據推測可與橋粒芯蛋白 1、3 或兩者中的硫醇基交互作用，從而藉由直接干擾這些黏附分子⁶⁶，或藉由修飾它們使其更具抗原性，而引起天疱瘡。這些藥物的使用也可能導致免疫反應更廣泛的失調，因為青黴胺已與數種其他自體抗體介導疾病的發病相關，包括重症肌無力 (myasthenia gravis)⁶⁷、固德帕斯丘症候群 (Goodpasture syndrome)⁶⁸ 與抗嗜中性球細胞質抗體血管炎 (antineutrophil cytoplasmic antibody vasculitis)。⁶⁹ 某些（但非全部）藥物誘發性天疱瘡病人在停用致病藥物後進入緩解。此外，罕見的軼事性報告暗示了飲食攝取與天疱瘡的關聯，提出含硫醇食物（如大蒜 garlic、韭蔥 leeks 與洋蔥 onions）可能誘發疾病的假說。⁷⁰,⁷¹
某些病人可能注意到某些食物會加重口腔病灶，但在多數病人中，單靠飲食介入不太可能使疾病緩解。有趣的是，軼事性病例報告曾報告吸菸⁷²，以及膽鹼性致效劑 (cholinergic agonists) pyridostigmine、carbachol 與 pilocarpine 能改善 PV。⁷³,⁷⁴ 研究顯示，膽鹼性受體的活化可能調節由 PV IgG 所調控的訊號傳遞途徑，從而影響細胞黏附。⁷⁵ 鑑於尼古丁 (nicotine) 在其他發炎性疾病（如潰瘍性結腸炎 ulcerative colitis）中所注意到的臨床效益，這些結果頗為耐人尋味。⁷⁶
相關疾病 (ASSOCIATED DISEASES)
重症肌無力 (Myasthenia gravis)、胸腺瘤 (thymoma) 或兩者皆已與天疱瘡相關。⁷⁷⁻⁷⁹ 約有一半的胸腺瘤相關天疱瘡病例為尋常型；一半為落葉型或紅斑型。然而，這些資料多數是在副腫瘤性天疱瘡被認識為一獨立疾病實體之前所報告。因此，雖然胸腺瘤明顯可能與 PV 及 PF 相關，但它也可能與副腫瘤性天疱瘡相關（見第 53 章）。重症肌無力是一種組織特異性、自體抗體介導的疾病，導致骨骼肌無力。早期疾病通常侵犯顏面肌肉，導致構音障礙 (dysarthria)、吞嚥困難 (dysphagia)、眼瞼下垂 (ptosis) 或複視 (diplopia) 的症狀。疾病繼而可能進展至侵犯軀幹與四肢的較大肌肉，並可能因呼吸肌侵犯而導致致命併發症。相對地，胸腺瘤在成人中通常無症狀。在兒童中，胸腺瘤較可能出現症狀，包括咳嗽、胸痛、上腔靜脈症候群 (superior vena cava syndrome)、吞嚥困難，以及／或因局部腫瘤侵犯所致的聲音嘶啞。重症肌無力最好由神經科醫師評估，其可進行完整的神經學檢查，並可檢測血清乙醯膽鹼受體自體抗體 (acetylcholine receptor autoantibodies) 的存在。重症肌無力的病程與天疱瘡的病程似乎彼此獨立。同樣地，胸腺異常可能在天疱瘡發病之前或之後發生。後前位與側位胸部 X 光攝影，併或不併電腦斷層 (computed tomography) 追蹤，可偵測出多數胸腺瘤。胸腺照射或胸腺切除術 (thymectomy) 雖然對重症肌無力明顯有益，但可能改善、也可能不改善天疱瘡的疾病活性。⁸⁰
近期流行病學研究發現，與一般人群相比，尋常型天疱瘡病人有較高的自體免疫甲狀腺疾病 (autoimmune thyroid disease)、類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis) 與第 1 型糖尿病 (Type 1 diabetes) 盛行率。⁸¹ 在 PV 病人的家庭成員中也觀察到這些自體免疫疾病的較高盛行率，這顯示可能存在一個共同的遺傳要素，作為自體免疫易感性的基礎。
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
天疱瘡作為一種器官特異性、自體抗體介導的橋粒疾病之發現，凸顯了臨床照護與基礎科學研究之間的協同作用。光學顯微鏡與電子顯微鏡的發展使皮膚科醫師得以辨識疾病的型態學與免疫病理學。病人血清 IgG 作為一種關鍵試劑，協助辨識 PF 與 PV 抗原。⁸²⁻⁸⁴ 天疱瘡抗原的選殖 (cloning) 與特徵分析後續導致酵素連結免疫吸附分析法 (enzyme-linked immunosorbent assays, ELISAs) 的發展，以改善疾病診斷的敏感度與特異度，而對天疱瘡病理生理學的持續研究旨在為這些可能致命的疾病開發更安全且有效的療法。一篇近期的深入回顧討論了這些議題。⁸⁵
天疱瘡自體抗原 (PEMPHIGUS AUTOANTIGENS)
天疱瘡抗原為橋粒芯蛋白 (desmogleins)，是橋粒（細胞間黏附結構，於第 15 章回顧）的跨膜醣蛋白。⁸⁶,⁸⁷ 橋粒芯蛋白是鈣依賴性細胞黏附分子之鈣黏蛋白超家族 (cadherin superfamily) 的一部分。此家族的原始成員（如 E-鈣黏蛋白 E-cadherin）展現同親性黏附交互作用 (homophilic adhesive interactions，即相同分子間的結合)。橋粒芯蛋白同樣展現同親性結合，但可能主要藉由結合橋粒芯糖蛋白 (desmocollins，橋粒的另一主要跨膜醣蛋白) 而參與異親性黏附 (heterophilic adhesion)。⁸⁸⁻⁹⁰
PF 抗原（以及 fogo selvagem 抗原）是橋粒芯蛋白 1，一種 160-kDa 的蛋白質。⁸²,⁸³,⁹¹ PV 抗原是橋粒芯蛋白 3，一種 130-kDa 的蛋白質，其胺基酸序列與橋粒芯蛋白 1 有 64% 相似 (similar) 且 46% 相同 (identical)。⁸⁴ 所有 PV 病人皆有抗橋粒芯蛋白 3 抗體，其中某些病人也有抗橋粒芯蛋白 1 抗體。⁹²,⁹³ 黏膜為主的 PV 病人往往只有抗橋粒芯蛋白 3 抗體，而黏膜皮膚型疾病者通常同時有抗橋粒芯蛋白 3 與抗橋粒芯蛋白 1 抗體。⁹⁴⁻⁹⁶ PF 病人通常只有針對橋粒芯蛋白 1 的抗體。然而，這些規則並非對每位病人皆成立。⁹⁷,⁹⁸
針對另一種橋粒鈣黏蛋白橋粒芯糖蛋白 (desmocollin) 的 IgG 抗體可不常見地見於 PV、增殖型天疱瘡與非典型天疱瘡病人。⁹⁹,¹⁰⁰ 此外，標靶刪除橋粒芯糖蛋白 3 (desmocollin 3) 的小鼠具有類似 PV 的皮膚病灶¹⁰¹，且抗橋粒芯糖蛋白抗體可在體外引起棘層鬆解。⁹⁹,¹⁰²
其他細胞表面分子，如乙醯膽鹼受體 (acetylcholine receptors) 與 E-鈣黏蛋白，也已被辨識為天疱瘡血清的免疫標靶，雖然它們在天疱瘡病理生理學中的直接參與尚未得到充分驗證。¹⁰³⁻¹⁰⁶
電子顯微鏡 (ELECTRON MICROSCOPY)
尋常型與落葉型天疱瘡水疱的早期超微結構研究著重於橋粒的外觀，因為它們是複層鱗狀上皮中最顯著的細胞間黏附連接 (第 15 章)。幾乎所有研究都證實，在棘層鬆解過程中的各個時間點，橋粒都會受影響並最終被破壞，這與下節討論的細胞生物學資料一致。然而，電子顯微鏡研究對於橋粒破壞機轉的結論各異。數個團隊提出，天疱瘡中第一個病理事件是橋粒間細胞膜的細胞間增寬 (intercellular widening)，而橋粒連接 (desmosomal junctions) 完整。¹⁰⁷⁻¹¹⁰ 其他研究則顯示半分裂橋粒 (half-split desmosomes) 而無角蛋白張力絲 (keratin tonofilament) 回縮，這顯示天疱瘡自體抗體直接干擾橋粒的反式黏附介面 (trans-adhesive interface)，而角蛋白回縮繼發於細胞間黏附的喪失。無張力絲塌陷的半橋粒也在 PV 的小鼠模型中被觀察到。¹¹¹,¹¹² 另有人提出角蛋白回縮是天疱瘡中的原發致病事件，由 PV 自體抗體結合後的細胞訊號傳遞所觸發。¹¹³ 作為這些發現的潛在調和，一項研究發現電子顯微鏡發現可能因所分析的部位而異：在早期水疱中，可觀察到無角蛋白回縮的半橋粒；在發展完全的病灶中，發生半橋粒的角蛋白回縮；而在海綿狀未起疱的皮膚中，可發現細胞間增寬伴橋粒連接完整，類似其他海綿狀表皮疾病的電子顯微鏡發現。¹¹⁴ 類似地，大規模電子顯微鏡圖譜（「奈米解剖學 nanotomy」）已辨識出天疱瘡病人中半橋粒與較小橋粒兩者的證據¹¹⁵，而超解析顯微鏡 (super-resolution microscopy) 顯示 PV 病人的橋粒較小¹¹⁶，這與下文討論的橋粒芯蛋白非組裝／橋粒耗竭模型 (desmoglein nonassembly/desmosome depletion model) 的致病機轉一致。目前，電子顯微鏡研究並非天疱瘡臨床診斷檢查的一部分。
棘層鬆解的病理生理學 (PATHOPHYSIOLOGY OF ACANTHOLYSIS)
天疱瘡中的自體抗體具有致病性，如上文討論的新生兒天疱瘡所暗示，其中即使是輕度 PV 的母親也能將 IgG 自體抗體傳遞給胎兒，引起起疱的口腔與皮膚疾病，此疾病在約 6 個月時消退，與母體 IgG 從循環中消失同時發生。⁵⁸
數條證據顯示，天疱瘡病人中的抗橋粒芯蛋白 1 與 3 抗體直接引起水疱，因而是疾病的病因媒介。被動轉移 (passive transfer) PV 或 PF IgG 至新生小鼠或人類皮膚會引起在臨床上與組織學上模擬病人相應天疱瘡型別的水疱。¹¹⁷⁻¹¹⁹ 抗橋粒芯蛋白抗體是被動轉移模型中水疱形成的責任所在，因為親和力純化的抗橋粒芯蛋白 1 與 3 自體抗體分別引起 PF 與 PV 水疱，而從 PF 或 PV IgG 中吸附移除橋粒芯蛋白反應性自體抗體可消除疾病。¹²⁰⁻¹²⁴ 最後，標靶刪除橋粒芯蛋白 3 基因的小鼠具有類似 PV 病人的臨床與組織學病灶¹²⁵，這顯示橋粒芯蛋白 3 的失活會導致類似 PV 的水疱。類似地，剝脫性毒素 (exfoliative toxin)，即引起大疱性膿痂疹與葡萄球菌燙傷樣皮膚症候群水疱的葡萄球菌毒素，會切割橋粒芯蛋白 1，並導致組織學與 PF 相似或相同的水疱。¹²⁶
與許多其他自體抗體介導疾病（如類天疱瘡與後天性表皮鬆解症，其中抗體的恆定區 constant region 為水疱形成所必需，以活化補體或結合發炎細胞上的抗體受體）不同，在天疱瘡中，抗體的可變區 (variable region) 即足以在新生小鼠或人類皮膚中引起水疱。¹¹⁹,¹²⁷⁻¹²⁹ 此外，不固定補體的 IgG4 已被證實在 PF 與 PV 兩者中既具致病性又是主要的 IgG 亞類。¹³⁰⁻¹³² 基於此原因，相當多關於疾病病理生理學的研究著重於致病性自體抗體所結合的表位 (epitopes)，因為這些區域可能對維持橋粒細胞黏附至關重要。表位定位研究顯示，致病性 PV 與 PF 自體抗體結合橋粒芯蛋白胺基末端胞外域中對鈣敏感的構象性表位 (calcium-sensitive, conformational epitopes)，而非致病性抗體往往結合更近膜的胞外域。¹³³⁻¹³⁶ 致病性自體抗體所結合的胺基末端域，正是根據鈣黏蛋白超微結構研究所預測、形成橋粒芯蛋白細胞間黏附關鍵分子交互作用的相同區域。⁹⁰,¹³⁷,¹³⁸ 此外，已藉由原子力顯微鏡 (atomic force microscopy) 證實 PV IgG 直接抑制橋粒芯蛋白 3 介導的反式交互作用。¹³⁹
總體而言，這些資料構成了「立體阻礙 (steric hindrance)」假說的基礎，該假說提出致病性抗體直接干擾橋粒芯蛋白的黏附交互作用，引起棘層鬆解。對培養角質細胞的研究顯示，致病性自體抗體所致的細胞間黏附喪失，會導致橋粒芯蛋白的內化 (internalization) 與降解¹⁴⁰⁻¹⁴³，從而放大橋粒芯蛋白功能的喪失。如上文討論，在橋粒芯蛋白被基因或酵素切割所標靶的模型系統中，橋粒芯蛋白 3 與 1 功能的喪失分別導致類似 PV 與 PF 的水疱。若橋粒芯蛋白異構型的失活導致起疱，那麼為何 PV 與 PF 的水疱具有特定的組織定位，且不必然與免疫螢光所示抗體結合的部位相關？例如在 PF 中，抗橋粒芯蛋白 1 抗體結合於整個表皮與黏膜¹⁴⁴，然而水疱只發生於淺表表皮。這個看似矛盾的現象可由橋粒芯蛋白代償 (desmoglein compensation) 來解釋，如圖 52-5 所概述。橋粒芯蛋白代償的概念源自一個假設：針對某一橋粒芯蛋白異構型的自體抗體只會使該異構型失活，而共表現於同一區域的另一異構型可在黏附上進行代償。¹⁴⁵⁻¹⁴⁷ 橋粒芯蛋白代償解釋了為何新生兒 PF 如此罕見，因為即使母體抗橋粒芯蛋白 1 抗體穿越胎盤，在新生兒皮膚（但非成人皮膚）中，橋粒芯蛋白 3 與橋粒芯蛋白 1 共表現於淺表表皮，從而提供對橋粒芯蛋白 1 為基礎之黏附喪失的保護。¹⁴⁶,¹⁴⁸ 橋粒芯蛋白代償也為 PV 與 PF 中不同的水疱形成部位提供解釋，無論是就組織學（即基底上或淺表）而言，或就侵犯區域（黏膜及／或皮膚）而言。進一步的研究顯示，細胞訊號傳遞途徑的擾動可介導及／或調節天疱瘡的水疱形成。例如，抑制 p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinase, MAPK）途徑與活化 Rho GTPases 等，可在新生小鼠模型中天疱瘡 IgG 被動轉移後預防水疱形成。¹⁴⁹⁻¹⁵¹ p38 MAPK 途徑在這方面已被研究得最多。它在 PV 抗體結合後活化 EGF 受體，而阻斷此受體也會阻斷細胞黏附的喪失。¹⁵² 雖然 p38 活化可能繼發於細胞黏附的喪失，但阻斷它確實能減少棘層鬆解的程度，這顯示它將是天疱瘡治療中一個有用的標靶。¹⁵³,¹⁵⁴ 此途徑中一個更具特異性的標靶，位於 p38 下游，是 MAPK 活化蛋白激酶 2 (MAPK activated protein kinase 2, MK2)，它也可被阻斷以調節天疱瘡的水疱活性，尤其是自發性起疱（相對於創傷所致起疱，即尼可斯基起疱 Nikolsky blistering）。¹⁵⁵ 最後，以單株抗橋粒芯蛋白 3 抗體與人類天疱瘡抗體進行的體外研究顯示，棘層鬆解是致病性單株抗體直接立體阻礙，與可能不直接造成立體阻礙、但藉由交聯 (crosslinking) 橋粒芯蛋白而引起其內化的多株抗體，兩者的淨結果。後者的效應依賴於 MAPK 訊號傳遞。¹⁵⁶
天疱瘡抗體對橋粒芯蛋白的耗竭，可能導致橋粒中橋粒芯蛋白的喪失，造成橋粒變小及／或其在黏附上的功能缺損，此情境稱為 Dsg 非組裝耗竭假說 (Dsg nonassembly depletion hypothesis)。¹¹⁵,¹⁴⁰,¹⁴¹,¹⁵⁷,¹⁵⁸ 與此觀念一致的是，藉由直接免疫螢光在 PV 與 PF 病人皮膚中觀察到 Dsg 的聚集 (clustering)，且強迫增加 Dsg3 的表現可預防天疱瘡抗體引起的棘層鬆解。¹⁵⁹
目前普遍的共識是，橋粒黏附是一個動態過程，受天疱瘡自體抗體直接以及透過訊號傳遞途徑所擾動。¹⁶⁰ 因此，旨在藉由調節訊號傳遞途徑來強化角質細胞黏附的療法，無論細胞訊號傳遞是否為疾病的原發病理原因，都可能對天疱瘡有益。
天疱瘡免疫反應的遺傳學特徵 (GENETIC CHARACTERIZATION OF THE PEMPHIGUS IMMUNE RESPONSE)
與配對人群相比，PV 病人某些第二類主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex, MHC）抗原的頻率顯著增加。在患有 PV 的德系猶太人 (Ashkenazi Jews) 中，血清學定義的 HLA-DR4 單倍型佔優勢，而在其他患有 PV 的族裔群體中，DQ1 等位基因 (allele) 較為常見。¹⁶¹ 然而，在這些 MHC 等位基因的基因層級分析中，與疾病易感性的關聯變得更為顯著。具有 DR4 血清型的病人幾乎全部具有不尋常的等位基因 DRB1∗0402，而具有 DQ1 血清型的病人幾乎全部具有罕見的等位基因 DQB1∗0503。類似但限制較少的 HLA-DR 等位基因與 PF 相關。¹⁶² 這些 PV MHC II 等位基因所編碼的蛋白質鏈，與無疾病的 HLA-DR4 及 DQ1 對照組所見者僅相差幾個胺基酸。其他研究已證實天疱瘡的免疫反應侷限於某些橋粒芯蛋白胜肽 (desmoglein peptides) 與 MHC 第二類等位基因。¹⁶³⁻¹⁶⁶
MHC 第二類等位基因編碼向免疫系統呈現抗原所必需的細胞表面分子；因此，據假設 PV 相關的 MHC 第二類分子促進橋粒芯蛋白 3 胜肽向 T 細胞的呈現。¹⁶⁷ 與此假說一致，發現某些來自橋粒芯蛋白 3、預測可嵌入 DRB1∗0402 胜肽結合口袋 (peptide-binding pocket) 的胜肽，能刺激病人的 T 細胞。¹⁶⁸ DRB1∗0402 等位基因重要性的更直接證明，來自一項以此等位基因的人源化 HLA 轉殖小鼠 (humanized HLA-transgenic mouse) 進行的研究，其中向人類 T 細胞呈現免疫優勢的 Dsg3 胜肽，導致天疱瘡抗體的產生與 PV 的表皮病理。¹⁶⁹
由 Aire 轉錄因子介導的胸腺中 Dsg3 表現，促進 CD4 T 細胞對 Dsg3 刺激的耐受。¹⁷⁰ 一個出乎意料的觀察是，具有 DRB1∗0402 或 DQB1∗0503 的正常人 T 細胞對相同橋粒芯蛋白 3 胜肽的反應，與天疱瘡病人的 T 細胞反應一樣好¹⁶⁷,¹⁷¹，這顯示對橋粒芯蛋白 3 胜肽的 T 細胞反應性並不足以引起疾病發病。Dsg 特異性 CD4+ T 細胞提供協助以刺激抗 Dsg B 細胞產生抗體。¹⁷² 在此背景下，CD4+ 濾泡輔助 T 細胞 (T follicular helper cells) 被認為特別重要。一致地，PV 病人中濾泡輔助 T 細胞及其相關細胞激素 IL-27 均增加。¹⁷³ 另一個可能決定誰會得天疱瘡、誰不會的因素，被提出是調節性 T 細胞 (regulatory T cells) 的存在，它在不發病者中能抑制自體免疫反應。¹⁷⁴ 很可能多種因素阻止 T 細胞對 Dsg 的反應性及隨後對 B 細胞抗 Dsg 抗體產生的協助。從 PV 與 PF 病人選殖抗橋粒芯蛋白 B 細胞庫，已闡明了促成天疱瘡免疫反應的抗體可變區基因的多樣性。¹²⁸,¹²⁹,¹⁷⁵ 在 PV 病人的抗 Dsg3 B 細胞中已辨識出共享的 VH1-46 基因使用，這可能是因為使用此基因的抗體需要少數或無突變即可結合 Dsg3，這可能有利於 VH1-46 B 細胞在自體免疫反應早期被選擇。¹⁷⁶ 然而，在 PV 病人的抗 Dsg3 抗體中已辨識出多種其他突變程度更高且可能不共享的 VH 基因¹²⁸,¹⁷⁷⁻¹⁷⁹，雖然來自不同 PV 病人的抗 Dsg 抗體已被證實結合於橋粒芯蛋白 3 上的共同表位處或其附近。¹⁷⁷ 對 fogo selvagem 病人抗 Dsg1 IgG B 細胞庫的分析，已辨識出 VH3-23 重鏈基因使用以及 IGKV1D-39 輕鏈基因使用的富集，並有共享突變的證據，以及 Dsg1 反應性抗體之抗原結合區體細胞突變數目的增加，這顯示存在抗原驅動的選擇壓力。¹⁸⁰
B 細胞庫對外來與自體抗原的交叉反應性 (cross-reactivity)，已被提出作為 PV 與 PF 兩者自體免疫發病的機轉。除前述對 LJM11 白蛉抗原與 Dsg1 的自體抗體交叉反應性¹⁶ 外，PV 中的 Dsg3 自體抗體已被證實與輪狀病毒 VP6 外殼蛋白 (rotavirus VP6 coat protein) 交叉反應，且已辨識出既能誘導基底上水疱又能抑制輪狀病毒感染力的 VH1-46 單株抗體。¹⁷⁶ 未突變的 IgM VH1-46 B 細胞傾向同時結合輪狀病毒 VP6 外殼蛋白¹⁸¹ 與 PV 自體抗原 Dsg3。¹⁷⁶ 然而，在 IgG 區室中對 VP6 與 Dsg3 的交叉反應性很罕見，因為賦予 VP6 與 Dsg3 反應性的體細胞突變性質不同，從而防止了輪狀病毒暴露後天疱瘡的發病。
要產生抗 Dsg 自體抗體，B 細胞必須喪失對 Dsg（一種自體抗原）的耐受。對選殖抗 Dsg B 細胞的研究顯示，在 PV 病程中、歷經數年，相同的抗 Dsg B 細胞純系 (clones) 持續存在，且通常不會產生新的純系。¹⁸² 這些資料顯示，某個事件導致 B 細胞對 Dsg 的耐受發生限時性 (time-limited) 喪失，而若這些 B 細胞純系能被完全清除，病人或許可被治癒，這即解釋了天疱瘡中 B 細胞清除療法的理論依據。
診斷 (DIAGNOSIS)
天疱瘡的診斷有賴於新鮮病灶的皮膚切片進行組織學以確定水疱形成的部位，以及一項確認性的免疫化學研究以證實皮膚自體抗體的存在，可藉由病灶周圍皮膚 (perilesional skin) 的直接免疫螢光，或病人血清的間接免疫螢光或 ELISA。
實驗室檢查 (LABORATORY TESTING)
免疫螢光 (IMMUNOFLUORESCENCE)
天疱瘡的標誌是發現針對角質細胞細胞表面的免疫球蛋白 G（immunoglobulin G, IgG）自體抗體。這些自體抗體最先在病人血清中藉由間接免疫螢光技術被發現，不久之後又藉由病人皮膚的直接免疫螢光被發現。¹⁸³
直接免疫螢光 (Direct Immunofluorescence)：實質上所有活動性 PV 或 PF 病人在直接免疫螢光研究上皆有陽性發現，此檢查檢測結合於病灶周圍皮膚角質細胞細胞表面的 IgG（圖 52-6A，表 52-2）。¹⁸⁴ 這是一項非定量檢查（非陰即陽）。若直接免疫螢光的檢查結果為陰性，則應認真質疑天疱瘡的診斷。重要的是，直接免疫螢光的切片應取自外觀正常的病灶周圍皮膚，因為在起疱發炎的表皮中可能難以偵測到免疫反應物（導致偽陰性結果）。在某些紅斑型天疱瘡病例中，除了表皮細胞表面 IgG 外，IgG 與 C3 還沉積於紅斑性顏面皮膚的基底膜帶，代表除典型天疱瘡細胞間型態外，還有陽性的狼瘡帶試驗。¹⁸⁵ 至少在某些病例中，此帶狀沉積可能是 UV 誘發 Dsg1 切割並累積於基底膜的結果。⁵⁶
間接免疫螢光 (Indirect Immunofluorescence)：間接免疫螢光是將病人血清的系列稀釋液與上皮基質一同培養來進行。它以半定量效價 (semiquantitative titer)（指出血清呈現陽性細胞表面染色型態的最後一個稀釋度）報告。此檢查由多數主要的國家實驗室提供，並可在皮膚病灶癒合後持續呈陽性數週至數月，使其成為一項良好的診斷檢查，適用於病人就診時無活動性皮膚病灶的情況（例如因轉介醫師的 prednisone 經驗性治療）。視間接免疫螢光所用的基質而定，超過 80% 的天疱瘡病人有循環中的抗上皮細胞表面 IgG（圖 52-6B，表 52-2）。¹⁸⁶ 間接免疫螢光中用以偵測天疱瘡抗體結合的基質大大影響檢查的敏感度。一般而言，猴食道 (monkey esophagus) 對偵測 PV 抗體較為敏感，而天竺鼠食道 (guinea pig esophagus) 或正常人類皮膚對偵測 PF 抗體是較佳的基質。早期侷限性疾病的病人與緩解期的病人最可能在間接免疫螢光檢查上有陰性發現；對這些病人而言，ELISA 增加的敏感度可能有助於診斷（見下文）。儘管這兩種疾病的自體抗原譜不同，PV 與 PF 病人通常呈現相似的直接與間接免疫螢光發現，即 IgG 位於整個表皮的表皮細胞細胞表面。因此，通常無法藉由免疫螢光的型態來區分這兩種疾病。在 PV 與 PF 中，循環抗細胞表面抗體的效價與疾病活性之間存在正相關，但並不完美。¹⁸⁷ 雖然此相關性大致成立，且緩解期病人常呈現血清學緩解，即直接與間接免疫螢光發現為陰性¹⁸⁸,¹⁸⁹，但個別病人的疾病活性不必然與間接免疫螢光效價相關。因此，在這些病人的日常管理中，追蹤疾病活性比追蹤抗體效價更為重要。
酵素連結免疫吸附分析法 (ENZYME-LINKED IMMUNOSORBENT ASSAY)
就疾病診斷而言，抗原特異性 ELISA 已被證實比免疫螢光更敏感且更具特異性，且其效價與疾病活性的相關性優於間接免疫螢光。⁹²,¹⁹⁰,¹⁹¹ 此外，ELISA 比免疫螢光更易執行且較不主觀，且對許多醫師而言，已取代後者成為天疱瘡的首選首要診斷檢查（表 52-2）。這些分析使用結合於盤上的橋粒芯蛋白 1 與 3，繼而與病人血清培養，並以抗人類 IgG 試劑顯色（圖 52-7）。相較於間接免疫螢光的一項優勢是，由於這兩種疾病的自體抗原譜不同，ELISA 能協助區分 PV 與 PF。⁹²,¹⁹⁰ 在多數病例中，黏膜型 PV 的 ELISA 對橋粒芯蛋白 3 呈陽性（但對橋粒芯蛋白 1 不呈陽性），同時有黏膜與顯著皮膚侵犯的 PV 對橋粒芯蛋白 3 與 1 兩者皆呈陽性，而 PF 僅對橋粒芯蛋白 1 呈陽性。根據臨床、組織學與免疫化學標準判定，PV 已罕見地演變為 PF，反之亦然。¹⁹²⁻¹⁹⁴ 少數 PF 病人也可能呈現針對橋粒芯蛋白 3 的自體抗體¹⁹⁵；因此，診斷應基於臨床-血清學相關性。此外，某些病人（如大疱性類天疱瘡病人）可能呈現低層級的抗橋粒芯蛋白 3 自體抗體¹⁹⁰，這些抗體因 ELISA 的高敏感度而可被偵測到。因此，落在不確定範圍 (indeterminate range) 的結果應謹慎判讀，因為這可能代表真陽性或偽陽性，後者大概是由於表皮損傷後形成非致病性旁觀者自體抗體 (bystander autoantibodies)。如同間接免疫螢光，ELISA 指數值與疾病活性的相關性並不完美。例如，雖然 ELISA 效價與臨床活性相關，但處於臨床緩解（通常仍在接受皮質類固醇治療）、效價已從峰值下降的病人仍可能有陽性結果。¹⁹⁶ 在做出治療決策時，橋粒芯蛋白 ELISA 的陰性結果比陽性結果更有幫助，因為前者的病人較可能達到停用免疫抑制劑的緩解，而後者的病人則可能達到、也可能未達到。換言之，疾病活性是決定治療的主要依據。
病理學 (PATHOLOGY)
PV 特徵性的組織病理發現是伴隨棘層鬆解的基底上水疱（圖 52-8，表 52-2）。緊鄰基底細胞層上方，表皮細胞喪失其正常的細胞間接觸並形成水疱。水疱腔中常有少數變圓 (rounded up，棘層鬆解) 的角質細胞。基底細胞仍附著於基底膜，但可能喪失與鄰近細胞的接觸；結果，它們可能看似「墓碑列 (row of tombstones)」，象徵此疾病潛在的致命預後。通常，上層表皮（從基底細胞上方 1 或 2 個細胞層起）保持完整，因為這些細胞維持其細胞黏附。增殖型天疱瘡不僅顯示基底上棘層鬆解，還顯示真皮乳頭的乳頭瘤狀增生與表皮索條向下生長進入真皮，伴隨角化過度與痂屑形成。此外，增殖型天疱瘡病灶可能顯示由嗜酸性球及／或嗜中性球組成的表皮內膿瘍。¹⁹⁷ 早期 PV 病灶可能顯示嗜酸性球性海綿狀水腫。¹⁹⁸
PF 病人早期水疱的組織病理顯示緊鄰角質層下方與顆粒層中的棘層鬆解（細胞間接觸喪失）（圖 52-9A）。這些病灶表面的角質層常喪失。顆粒層下方較深的表皮保持完整。另一個常見發現是角質層下膿疱 (subcorneal pustules)，水疱腔中有嗜中性球與棘層鬆解的表皮細胞（圖 52-9B）。PF 的組織學發現常與大疱性膿痂疹／葡萄球菌燙傷樣皮膚症候群所見者無法區分，因為後者這些疾病的水疱也源自橋粒芯蛋白 1 的功能障礙，此情況下是因葡萄球菌剝脫性毒素 (Staphylococcal exfoliative toxins) 的蛋白水解切割所致。⁸⁷
因此，免疫化學研究對確認 PF 的診斷至關重要，因為這些研究在葡萄球菌介導的皮膚水疱中會呈陰性。紅斑型天疱瘡的水疱形成部位與 PF 相同。如同 PV 病灶，非常早期的 PF 病灶可能顯示嗜酸性球性海綿狀水腫。¹⁹⁸
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
見表 52-1。
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
在糖皮質素 (glucocorticoid) 療法問世之前，PV 幾乎無一例外地致命，原因是皮膚與黏膜的嚴重起疱，導致營養不良、脫水與敗血症 (sepsis)。PF 在約 60% 的病人中致命。PF 在合併有共存醫療問題的老年病人中幾乎總是致命；然而，在其他病人中，其未經治療的預後遠優於 PV。¹⁹⁹,²⁰⁰
全身性投予糖皮質素與使用免疫抑制療法，已戲劇性地改善了天疱瘡病人的預後；然而，天疱瘡仍是一種伴隨顯著病態與死亡率的疾病。²⁰¹,²⁰² 在美國，天疱瘡的年死亡率（按標準人口進行年齡校正）估計為每 100,000 人 0.023 例死亡。²⁰³ 天疱瘡的住院死亡率估計為 1.6% 至 3.2%，死亡率增加可能是由於眾多共存健康狀況。⁷⁹ 在英國與台灣，尋常型天疱瘡病人的死亡風險是對照組的 2.36 至 3.3 倍。⁹,¹¹
感染常是死因，而由於治療活動性疾病所必需的免疫抑制，療法常是一個促成因素。¹¹,²⁰⁴ 在糖皮質素與口服免疫抑制療法之下，追蹤 4 至 10 年的 PV 病人死亡率（源自疾病或療法）約為 10% 或更低，而 PF 的死亡率可能更低。在一項 40 名 PV 病人的研究中，2 名病人（5%）死於敗血症，而 17% 在平均 18 個月的治療後進入完全且持久（>4 年，平均，被認為是永久性）的緩解，無需進一步治療。²⁰⁵ 另有 37% 的病人達到緩解，但在治療停止後有時復發；這些病人多數最終也達到持久緩解。其餘病人需要持續治療。在一組來自克羅埃西亞的 159 名 PV 病人中，僅約 12% 在以糖皮質素與免疫抑制劑治療後進入長期緩解，但多數復發。²³ 在一項來自德黑蘭、追蹤 20 年間 1206 名天疱瘡病人的研究中，6.2% 的 PV 病人與 0.2% 的 PF 病人死亡，多數死於敗血症；只有 9.3% 處於無需治療的完全緩解。⁷ 另一項研究顯示，在使用皮質類固醇之下，約 50% 的病人在平均 3 年後進入至少暫時性的停藥完全緩解。²⁰⁶ 免疫抑制輔助療法可能降低復發風險。²⁰⁷ 隨著 rituximab 療法的問世，天疱瘡的完全緩解已變得更為常見且達成更快。約 50-90% 的 PV 病人在一個或多個療程的 rituximab 後，進入停用所有其他免疫抑制療法的緩解。²⁰⁸ PF 也有相似的緩解率。²⁰⁹
治療管理 (MANAGEMENT)
已發表數項天疱瘡疾病治療的共識指引。²¹¹⁻²¹⁴ 一般同意，即使初期範圍侷限，PV 也應在其發病時即予治療，因為它終將泛化，且未經治療的預後非常差。此外，控制早期疾病可能比控制廣泛性疾病更容易，且若延遲治療，死亡率可能更高。²¹⁵ 由於 PF 可能侷限多年，且未經全身性治療的預後可能良好，這類天疱瘡的病人不必然需要全身性療法的治療；使用局部皮質類固醇 (topical corticosteroids) 可能即足夠。然而，當疾病活動且廣泛時，PF 的治療一般與 PV 相似。一個天疱瘡專家國際委員會提出了關於疾病定義與終點的共識聲明。²¹⁶ 此外，已開發出追蹤疾病活性的臨床工具，並已被證實具可靠性與效度。²¹⁷,²¹⁸ 疾病定義與活性評分的標準化將有助於天疱瘡未來的臨床試驗。自糖皮質素發展前 PV 還是一種致命疾病的時代以來，天疱瘡的治療軍火庫已有巨大進展。拜這些進展所賜，PV 病理中所見的「墓碑列」對多數病人而言已不再暗示其預後。
皮質類固醇 (CORTICOSTEROIDS)
全身性投予糖皮質素（通常為 prednisone）仍是天疱瘡治療的主軸。在輔助性免疫抑制療法問世之前，曾使用非常高的 prednisone 初始劑量（>2.0 mg/kg/d）進行治療，雖然此類療程經回溯分析與療法所致的顯著病態與死亡率相關。²⁰⁴,²¹⁹,²²⁰ 在共識指引中，糖皮質素的全身性完整劑量被定義為 prednisone 當量 1.5 mg/kg/d，持續 2 至 3 週。²¹⁶ 然而，許多病人可以 0.5 至 1.0 mg/kg/d 的單一每日劑量得到控制，尤其是若與輔助性免疫抑制療法併用，據認為與較高劑量的糖皮質素療程相比，併用可導致較少併發症與較低死亡率。²²¹,²²² 對於初期無反應或惡化的病人，使用一日兩次或三次的方案分次給藥，或可達到疾病控制。
一旦疾病活性受控，將 prednisone 逐漸減至盡可能低的劑量應為目標。最低療法 (Minimal therapy) 定義為每日 prednisone 當量 5 至 10 mg。雖然並無既定指引，但若疾病活性能在最低劑量 prednisone 或更低劑量下完全控制，則視病人的其他共病與替代免疫抑制劑的禁忌症而定，糖皮質素單一療法或屬可行。若病人持續復發，且每日 prednisone 劑量接近或超過 5 至 10 mg，則有理由使用輔助性免疫抑制劑。有趣的是，prednisone 可在數日內控制起疱，此時自體抗體效價尚未改變。一個可能的解釋是，prednisone 增加橋粒芯蛋白或其他細胞黏附分子的合成，或改變其轉錄後處理 (posttranscriptional processing) 以延長其半衰期。²²³,²²⁴ 若天疱瘡 IgG 耗竭橋粒中的橋粒芯蛋白（如上文討論），則 prednisone 可能抵銷此效應。局部皮質類固醇可作為輕度疾病（尤其是 PF）的單一療法，或作為輔助療法以協助癒合新病灶。患有黏膜疾病的病人可能受益於使用糖皮質素酏劑 (elixirs) 作為漱口吐出 (swish and spit)，或用牙托 (dental trays) 以協助將第一級皮質類固醇凝膠或軟膏塗於牙齦。此外，第一至四級皮質類固醇可作為局部療法以協助消退新水疱，即使是在接受全身性糖皮質素的病人。
Rituximab (RITUXIMAB)
一種對天疱瘡非常有效的療法，即使在對標準免疫抑制療法難治的病例中，是單株抗 CD20 抗體 rituximab，其於 2018 年獲 FDA 核准用於尋常型天疱瘡的治療。Rituximab 以 B 細胞（產生抗體的漿母細胞 plasmablasts 的前驅細胞）為標靶。B 細胞也作用於處理自體抗原並將其呈現給 T 細胞，T 細胞在刺激自體抗體反應中提供「協助」。²²⁵ Rituximab 於第 1 天與第 15 天靜脈輸注 1000 mg 的劑量。根據臨床評估，可在 12 個月時輸注 500 mg 的維持劑量，此後每 6 個月一次；若發生臨床復發，則輸注 1000 mg 劑量。一項關鍵性臨床試驗，比較第一線 rituximab 療法加短期 prednisone（0.5-1.0 mg/kg/day）與單獨高劑量（1.5 mg/kg/day）prednisone 用於中度至重度天疱瘡，結果顯示 rituximab 治療組停用 prednisone 的完全緩解率較優（89% 對 34%），雖然似乎需要維持劑量以預防疾病復發。雖然並非 FDA 核准的劑量，但淋巴瘤劑量方案（每週一次 375 mg/m²，持續四週）也已在一項前瞻性臨床試驗中被評估。²²⁶ 使用淋巴瘤劑量的單一週期 rituximab 已被證實即使在復發與難治性天疱瘡中也有效，86% 的病人在使用或不使用 prednisone 下經歷皮膚病灶的完全癒合。²²⁶ 約 80% 的病人復發並需要額外治療以重新獲得疾病控制²⁰⁹，但藉由重複週期的 rituximab 及／或臨床復發後額外的 prednisone 治療，48% 的 PV 與 PF 病人（包括先前難治性疾病者）最終能達到停用 prednisone 的完全緩解。疾病活性通常在 rituximab 輸注後 3 個月內開始緩解；以第一線 rituximab 療法而言，達到停用類固醇之完全緩解的中位時間為 9 個月。Rituximab 也已被證實是難治性天疱瘡兒童的有效療法。²²⁷⁻²²⁹
如同其他免疫抑制治療，rituximab 療法有顯著的風險。²³⁰ 接受 rituximab 加 prednisone 治療的 PV 病人中，37% 經歷治療相關感染，與單獨接受高劑量 prednisone 治療的病人所觀察到的比率（42%）相似。需住院的第 3 級或更高感染性不良事件，在 rituximab 加 prednisone 治療的病人中觀察到 8%，相較於單獨 prednisone 治療者的 3%。在慢性 rituximab 療法中已觀察到 rituximab 加 prednisone 療法的致命感染，包括敗血症、肺囊蟲肺炎 (Pneumocystis pneumonia)、B 型肝炎再活化，以及 JC 病毒感染再活化導致的進行性多灶性白質腦病變 (progressive multifocal leukoencephalopathy)。²⁰⁹,²³¹⁻²³³ 此外，56% 接受 rituximab 治療的 PV 病人發展出抗藥物抗體 (anti-drug antibodies)。雖然此免疫原性 (immunogenicity) 的臨床意義目前尚不清楚，但曾報告一名 PV 病人發展出對 rituximab 的中和性抗嵌合抗體 (neutralizing anti-chimeric antibodies)，伴隨輸注反應與缺乏臨床療效。²³⁴
口服免疫抑制劑 (ORAL IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS)
由於並非所有天疱瘡病人都能取得 rituximab，許多專家仍從治療開始就使用口服免疫抑制療法，通常與 prednisone 併用，但也可不併用。當然，當控制疾病所需的糖皮質素持續劑量大於 5 至 10 mg，或若有口服糖皮質素的禁忌症或無法忍受的副作用時，輔助性免疫抑制劑會被用於天疱瘡治療。前瞻性隨機研究顯示，黴酚酸酯 (mycophenolate mofetil) 與硫唑嘌呤 (azathioprine) 等免疫抑制劑具有類固醇節省 (steroid-sparing) 效應；回溯性研究顯示，與單獨使用類固醇相比，使用輔助劑加類固醇可降低死亡率。¹⁹⁹,²³⁵⁻²³⁸
由於病人可能死於療法的併發症，密切監測所有病人潛在的副作用很重要，例如血球計數、肝腎實驗室異常、胃腸道潰瘍疾病、高血壓、糖尿病、青光眼、白內障、骨質疏鬆與感染。使用免疫抑制劑的決定，特別是在年輕病人中，也必須考量這些藥物長期使用可能相關的惡性腫瘤潛在發生率，以及致畸胎性 (teratogenicity) 的風險（就黴酚酸酯、硫唑嘌呤與甲氨蝶呤 methotrexate 而言）。在育齡婦女中使用黴酚酸酯需要關於懷孕的諮詢與監測。
硫唑嘌呤 (AZATHIOPRINE)
硫唑嘌呤是天疱瘡有效的輔助性免疫抑制劑，在回溯性研究中臨床緩解率約為 50%。¹⁸⁹,²²⁹ 在一項高劑量甲基培尼皮質醇 (methylprednisolone，2.0 mg/kg/d) 加硫唑嘌呤 (2.0 mg/kg/d) 的前瞻性隨機試驗中，72% 的病人在平均 74 天內達到臨床緩解，雖然 33% 經歷顯著的療法不良反應，包括高血糖、頭暈、肝酵素檢查異常與感染。²³⁵
硫唑嘌呤是一種前驅藥 (prodrug)，部分藉由硫嘌呤甲基轉移酶（thiopurine methyltransferase, TPMT，一種其濃度在人群中可有極大變異的酵素）轉化為活性的巰基嘌呤 (mercaptopurine)、硫鳥嘌呤 (thioguanine) 與硫肌苷 (thioinosine) 代謝物。整體而言，89% 的白人 (whites) 呈現正常至高濃度的 TPMT，11% 為中間值，0.3% 為 TPMT 缺乏，後者代表那些不耐受硫唑嘌呤療法者。²⁴⁰ 此外，1% 至 2% 的白人可能有「超高 (super high)」濃度的 TPMT，這與治療抗性以及因代謝物過度產生而增加的肝毒性兩者皆相關。²⁴¹ 硫唑嘌呤毒性也與核苷三磷酸二磷酸酶（nucleotide triphosphate diphosphatase, NUDT15）的基因多型性相關（尤其在亞洲人群中），以及與肌苷三磷酸焦磷酸酶（inosine triphosphate pyrophosphatase, ITPA）相關。²⁴² 總計而言，估計約有 5% 的病人將不耐受硫唑嘌呤。²⁴³
在 TPMT 濃度正常的病人中，定義治療失敗的共識給藥方案為 2.5 mg/kg/d，持續 12 週。²¹⁶ 然而，從實務角度而言，並非所有實驗室都提供 TPMT 檢測。此外，由於 TPMT 濃度正常的病人也可能經歷硫唑嘌呤毒性，從較低劑量（如每日 50 至 100 mg）開始所有病人並向上滴定，直至臨床緩解、達到目標劑量 2.5 mg/kg/d，或出現無法接受的副作用，是合理的做法。應持續頻繁的血液與肝臟監測，特別是在最初 8 至 12 週期間，此時可能出現代謝物累積所致的延遲性毒性。
黴酚酸酯 (MYCOPHENOLATE MOFETIL)
黴酚酸酯也是天疱瘡有效的類固醇節省藥物。典型劑量範圍為 30 至 40 mg/kg/d（最大劑量 3 g/d），一日兩次給藥（2.0 至 3.0 g/d），雖然某些病人（如老年人）可能以低至 1.0 g/d 的劑量達到疾病控制。在病例系列中，黴酚酸酯已被證實具有快速降低天疱瘡抗體效價與減少疾病活性的效果，即使在疾病對硫唑嘌呤無反應的病人中。²⁴⁴,²⁴⁵ 一項比較甲基培尼皮質醇 (2 mg/kg/d) 加硫唑嘌呤 (2 mg/kg/d) 或黴酚酸酯 (2.0 g/d) 用於天疱瘡病人的前瞻性隨機試驗顯示，硫唑嘌呤組的 72% 與黴酚酸酯組的 95% 分別在平均 74 與 91 天內進入臨床緩解。²³⁵ 百分之十九 (Nineteen percent) 的病人經歷黴酚酸酯療法的顯著副作用，相較於硫唑嘌呤組的 33%。這些差異均無統計學上的顯著性。另一項試驗顯示，黴酚酸酯輔助療法縮短了至初始反應的時間並增加了治療反應的持續時間，且傾向降低 prednisone 劑量，雖然後者並無統計學上的顯著性。²³⁸ 一項前瞻性隨機研究顯示，作為類固醇節省藥物，硫唑嘌呤顯著比黴酚酸酯更有效，雖然此研究比較的是完整劑量的硫唑嘌呤 (2.5 mg/kg/d) 與部分劑量的黴酚酸酯 (2.0 g/d)。²²⁴
黴酚酸酯也曾被報告為兒童 PV 的有效療法。²⁴⁶
使用黴酚酸酯時應謹慎，因為在接受黴酚酸酯的移植病人中，2% 至 5% 發生致命感染與敗血症，且在上市後監測中已注意到巨細胞病毒 (cytomegalovirus)、帶狀疱疹 (herpes zoster)、非典型分枝桿菌 (atypical mycobacteria)、結核病 (tuberculosis) 與 JC 病毒（在進行性多灶性白質腦病變中）的感染或再活化風險增加。²⁴⁷ 有趣的是，黴酚酸酯可能對卡氏肺囊蟲 (Pneumocystis carinii) 感染提供保護。²⁴⁸
甲氨蝶呤 (METHOTREXATE)
每週一次使用甲氨蝶呤是天疱瘡免疫抑制療法的另一選項，雖然它不像硫唑嘌呤或黴酚酸酯那樣常被使用。²⁴⁹
靜脈注射免疫球蛋白 (INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN)
另一種降低血清自體抗體的方法是高劑量靜脈使用 γ-球蛋白（intravenous γ-globulin, IVIg）。IVIg 被認為藉由飽和新生兒 Fc 受體 (neonatal Fc receptor)，從而增加病人血清抗體（包括致病性自體抗體）的分解代謝而發揮作用。²⁵⁰⁻²⁵² 它可能作為輔助療法，用於那些病情對較傳統療法無反應的天疱瘡病人。²⁵³,²⁵⁴ 一項多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲研究已證實其在天疱瘡中的療效²⁵⁵，但它昂貴且可能需要持續輸注以維持緩解。此療法也可能有顯著的副作用，包括中風、深部靜脈血栓 (deep venous thrombosis) 與無菌性腦膜炎 (aseptic meningitis)。²⁵⁶ 某些中心會使用 IVIg 來建立嚴重受影響病人起疱的初始控制，因為它不像皮質類固醇與免疫抑制劑那樣增加感染風險。IVIg 也曾與 rituximab 併用²⁵⁷,²⁵⁸，雖然尚不清楚此併用與單獨使用任一者相比是否更安全或更有效。
其他療法 (OTHER THERAPIES)
還有一些療法可作為標準治療的輔助，或歷來被用於嚴重或難治性天疱瘡病例。環磷醯胺 (Cyclophosphamide) 雖然比硫唑嘌呤、黴酚酸酯或 rituximab 更具毒性，但被認為在控制嚴重疾病上非常有效，有一份報告指出 23 名天疱瘡病人中有 19 名在中位時間 8.5 個月內達到完全緩解。²⁵⁹ 各種小型病例系列已評估不同的環磷醯胺天疱瘡方案，包括每日口服療法（1.1-2.5 mg/kg/d）、每日口服療法（50 mg）併間歇性高劑量靜脈注射地塞米松 (dexamethasone) 與環磷醯胺，以及免疫消融性 (immunoablative) 靜脈注射環磷醯胺。²³⁹,²⁶⁰⁻²⁶³ 所有方法在短期內皆有效，雖然無一具治癒性。較高劑量方案觀察到顯著的副作用，包括血尿、感染與膀胱移行細胞癌 (transitional cell carcinoma of the bladder)，雖然一項使用較低每日劑量環磷醯胺（1.0-1.5 mg/kg/d）的研究並未報告與其他免疫抑制劑相比有顯著不同的安全性。連同不孕的風險，環磷醯胺不被視為 PV 治療中的第一線類固醇節省藥物。在一項病例系列與隨機雙盲試驗中，胺苯碸 (dapsone) 作為維持期 PV 的類固醇節省藥物展現出朝向療效的趨勢，雖然這些結果並無統計學上的顯著性。²⁶⁴,²⁶⁵ 胺苯碸可與其他免疫抑制劑（特別是 rituximab）併用，在此情況下它提供了肺囊蟲肺炎預防的額外效益。血漿置換術 (Plasmapheresis) 有時用於嚴重天疱瘡，或用於對 prednisone 與免疫抑制劑併用無反應的天疱瘡。雖然一項對照研究發現它無效²⁶⁶，但其他研究發現它既能降低血清中天疱瘡自體抗體的濃度，又能控制疾病活性。²⁶⁷ 血漿置換術加環磷醯胺靜脈脈衝療法 (intravenous pulse therapy) 曾被報告能使 PV 緩解。²⁶⁸ 為達最大療效，必須讓病人服用免疫抑制劑，以預防 IgG 移除後可能隨之而來的抗體反彈現象 (antibody-rebound phenomenon)。蛋白 A 免疫吸附法 (Protein A immunoadsorption)，可選擇性地從血漿中移除 IgG，也已被使用。²⁶⁹
靜脈脈衝投予甲基培尼皮質醇 250 至 1000 mg，每日約 3 小時內給予，連續 4 至 5 天，可導致長期緩解並減少控制疾病所需的糖皮質素總劑量。²⁷⁰ 雖然此療法的目的是降低長期類固醇使用併發症的發生率，但它可能導致所有常見的糖皮質素併發症，以及伴隨猝死的心律不整，其使用具爭議性。²⁷¹ 此外，一項對照試驗發現，在 PV 標準 prednisolone 與硫唑嘌呤療法之外，輔助性口服地塞米松脈衝療法並無益處。²⁷² 或許單純給予分次的較低劑量 prednisone，即可以較少的副作用達成相同的結果。
未來治療策略的展望 (PERSPECTIVES FOR FUTURE THERAPEUTIC STRATEGIES)
鑑於天疱瘡疾病的明確定義性質，以及對安全有效療法的未滿足需求，天疱瘡的臨床試驗正在增加。如上文討論，抑制性抗嵌合抗體可導致對 rituximab 的抗性。Fc gamma 受體多型性 (Fc gamma receptor polymorphisms)，可導致 rituximab 療法後 B 淋巴細胞的抗體依賴性細胞毒殺殺傷 (antibody-dependent cellular cytotoxic killing) 減少，也已被提出作為 rituximab 抗性的原因²⁷³⁻²⁷⁶，雖然這些多型性可能不總是與 B 細胞癌症病人的治療結果相關。²⁷⁷,²⁷⁸ 較新的、完全人源化或醣工程化 (glycoengineered) 的抗 CD20 抗體在這些情況下可能有用²⁷⁹,²⁸⁰，雖然目前無一正在天疱瘡的臨床開發中。PRN1008，一種成熟周邊 B 細胞存活所需之布魯頓酪胺酸激酶（Bruton tyrosine kinase, Btk）的口服共價抑制劑，已進入天疱瘡的第 2 期試驗 (NCT02704429)。這些 B 細胞標靶療法的成功臨床開發，可能為未來的天疱瘡治療提供新穎的策略。阻斷新生兒 Fc 受體（neonatal Fc receptor, FcRn）的藥物也已於近期進入天疱瘡的臨床試驗，包括 SYNT001 (NCT03075904) 與 ARGX-113 (NCT03334058)。FcRn 維持 IgG 的血清半衰期，並調節免疫複合體的交叉呈現 (cross-presentation) 等免疫功能。此外，已啟動一項第 1 期研究 (NCT03239470)，以評估自體多株調節性 T 細胞 (autologous polyclonal regulatory T cells) 的體外擴增與輸注的安全性與初步療效，這些細胞被假設能恢復天疱瘡病人的免疫耐受。最後，一種天疱瘡標靶療法的新穎方法，稱為嵌合自體抗體受體 T 細胞 (chimeric autoantibody receptor T cell) 或 CAAR-T 療法，已在實驗性 PV 模型中展現臨床前療效。²⁸¹ CAAR-T 療法使用疾病自體抗原 Dsg3 作為嵌合免疫受體的一部分，以程式化病人自身的 T 細胞特異性殺死 Dsg 特異性 B 細胞，並由於 CAAR-T 細胞長期植入的潛力，提供了在不引起全身性免疫抑制下達成疾病潛在持久緩解的希望。判定 CAAR-T 技術在天疱瘡病人中臨床療效的工作正在進行中。
圖 52-1：尋常型天疱瘡 (Pemphigus vulgaris)。A，鬆弛性水疱 (Flaccid blisters)。（經 Lawrence Lieblich, MD 許可使用。）B，口腔糜爛 (Oral erosions)。
圖 52-2：尋常型天疱瘡 (Pemphigus vulgaris)。因起疱所致的廣泛性糜爛。幾乎整個背部都已剝脫 (denuded)。注意糜爛病灶下緣處完整、鬆弛的水疱。
圖 52-3：A，尋常型天疱瘡中結痂、增殖性的病灶。B，增殖型天疱瘡型尋常型天疱瘡 (pemphigus vegetans-type pemphigus vulgaris) 中，間擦部位 (intertriginous regions) 廣泛的增殖性病灶。
圖 52-4：落葉型天疱瘡 (Pemphigus foliaceus)。A，上背部脫屑、結痂的病灶。B，因病灶融合所致的剝脫性紅皮症 (exfoliative erythroderma)。
圖 52-5：橋粒芯蛋白 (Desmoglein, Dsg) 代償。三角形代表 Dsg1 與 Dsg3 在皮膚與黏膜中的分布。落葉型天疱瘡中的抗 Dsg1 抗體只在皮膚的淺表表皮引起棘層鬆解。在深層表皮與黏膜中，Dsg3 代償抗體誘導的 Dsg1 功能喪失。在黏膜型尋常型天疱瘡中，針對 Dsg3 的抗體為主，它只在 Dsg3 存在而無代償性 Dsg1 的深層黏膜引起水疱。然而，在黏膜皮膚型天疱瘡中，針對 Dsg1 與 Dsg3 兩者的抗體皆存在，水疱在黏膜與皮膚兩者皆形成。水疱位置深，可能是因為抗體從真皮擴散而來，並首先干擾表皮基部橋粒的功能。
圖 52-6：天疱瘡的免疫螢光。A，一名尋常型天疱瘡病人病灶周圍皮膚的免疫球蛋白 G（immunoglobulin G, IgG）直接免疫螢光。整個表皮可觀察到細胞表面染色，並略以基底為主。B，一名落葉型天疱瘡病人血清在正常人類皮膚上的間接免疫螢光。整個表皮的細胞表面可觀察到 IgG，並略以淺表為主。
圖 52-7：橋粒芯蛋白 3 的酵素連結免疫吸附分析法 (ELISA)。來自天疱瘡血清的抗 Dsg3 抗體 (αDsg3) 結合 ELISA 盤上的 Dsg3；不結合的不相關抗體 (irrelevant antibodies) 被洗去。接著將盤與辣根過氧化物酶 (horseradish peroxidase, HRP) 接合的抗人類 IgG 一同培養，後者結合盤上的抗 Dsg3 IgG。HRP 是一種將透明受質轉為藍色的酵素，以分光光度計 (spectrophotometer) 讀取的顏色量，與病人血清中天疱瘡（即抗 Dsg3）抗體的量相關。
圖 52-8：尋常型天疱瘡的組織病理。基底上棘層鬆解 (Suprabasal acantholysis)。墓碑列 (The row of tombstones)。
圖 52-9：落葉型天疱瘡的組織病理。A，顆粒層中的棘層鬆解 (Acantholysis in the granular layer)。B，伴隨棘層鬆解的角質層下膿疱 (Subcorneal pustule with acantholysis)。
表 52-1：天疱瘡的分類學與鑑別診斷 (Nosology and Differential Diagnosis of Pemphigus)
表 52-2：天疱瘡各型別的臨床、組織學與免疫螢光特徵