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汗孔角化症 (Porokeratosis)

PART 8

角化障礙 (Disorders of Cornification)

重點一覽 (AT-A-GLANCE)

■ 汗孔角化症 (porokeratosis) 是一種慢性進行性角化障礙，臨床特徵為過度角化的丘疹或斑塊，周圍環繞著一條線狀、隆起的邊緣，並向外離心性擴展。

■ 汗孔角化症在遺傳上具異質性 (genetically heterogeneous)；大多數以體染色體顯性 (autosomal dominant) 性狀遺傳。

■ 至少已描述六種汗孔角化症的臨床變異型。

■ 經典型，即 Mibelli 汗孔角化症 (porokeratosis of Mibelli)，於嬰兒期或兒童期表現為無症狀、細小、棕色至膚色的環狀丘疹，具有特徵性的隆起邊緣。

■ 最常見的類型，播散性淺表性光化性汗孔角化症 (disseminated superficial actinic porokeratosis)，表現為對稱分布於陽光暴露部位的多發性丘疹。

■ 線狀汗孔角化症 (linear porokeratosis) 於出生時或兒童期表現，病灶沿 Blaschko 線 (Blaschko lines) 分布。

■ 點狀汗孔角化症 (punctate porokeratosis) 於青春期期間或之後出現，為手掌或足底上 1 至 2 mm 的丘疹。

■ 在所有變異型中，一條薄柱狀的角化不全細胞 (cornoid lamella，圓錐狀板層)，對應於過度角化的邊緣，並在組織切片中貫穿整個角質層 (stratum corneum)。

■ 除點狀型外，所有亞型皆有惡性上皮性腫瘤 (malignant epithelial neoplasms) 的報告。

前言 (INTRODUCTION)

汗孔角化症是一種型態上獨特的角化障礙，臨床特徵為過度角化的丘疹或斑塊，周圍環繞著一條線狀隆起的邊緣，並向外離心性擴展。在組織學上，一條薄柱狀的角化不全細胞貫穿整個角質層，並可見於所有變異型。這項獨特的組織病理學特徵，稱為圓錐狀板層 (cornoid lamella)，對應於臨床上明顯可見的隆起過度角化邊緣。汗孔角化症至少有六種被認可的臨床變異型，而近期的遺傳學進展更允許依據潛在的突變進行分類（表 51-1）。有報告指出一種類型的汗孔角化症與其他型式共存，且不同類型在一個受累家族的多名成員中發生，這顯示其相似性多於差異性，尤其是在播散型 (disseminated forms) 中。因此，在臨床次分類上保有一定彈性是很重要的。¹⁻³

流行病學 (EPIDEMIOLOGY)

最常見的變異型為播散性淺表性光化性汗孔角化症 (disseminated superficial actinic porokeratosis) 與 Mibelli 汗孔角化症。其他型式則罕見。汗孔角化症通常發生於膚色較淺的個體，而在膚色較深者中罕見。Mibelli 汗孔角化症與播散性掌蹠汗孔角化症 (porokeratosis palmaris et plantaris disseminata) 影響男性的機率為兩倍。播散性淺表性光化性汗孔角化症則影響女性的機率為兩倍。⁴ 線狀汗孔角化症 (linear porokeratosis) 在男性與女性中的發生率相等。Mibelli 汗孔角化症通常於兒童期發病。播散性淺表性汗孔角化症一般於生命的第三或第四個十年發病。播散性掌蹠汗孔角化症與線狀汗孔角化症可在從出生到成年的任何年齡見到。

臨床發現 (CLINICAL FINDINGS)

Mibelli 汗孔角化症 (POROKERATOSIS OF MIBELLI)

經典的 Mibelli 汗孔角化症 (porokeratosis of Mibelli, PM) 於嬰兒期或兒童期開始，表現為無症狀、細小、棕色至膚色、具有特徵性環狀邊緣的環狀丘疹（圖 51-1）。此界限分明的過度角化邊緣高度通常超過 1 mm，並帶有特徵性的縱向溝紋 (longitudinal furrow)。病灶中央可能呈現過度色素沉著 (hyperpigmented)、色素減退 (hypopigmented)、凹陷、萎縮 (atrophic) 或無汗 (anhidrotic)。病灶直徑從數毫米到數公分不等，但也可能出現大至 20 cm 的巨大病灶。此類巨大汗孔角化症罕見，主要發生於小腿與足部。較大的病灶與較高的惡性潛能 (malignant potential) 相關。⁵ 可能出現多發性病灶；然而，它們通常局限於特定區域且為單側性。此病以體染色體顯性性狀遺傳。病灶會無限期持續存在。

播散性淺表性光化性汗孔角化症 (DISSEMINATED SUPERFICIAL ACTINIC POROKERATOSIS)

播散性淺表性光化性汗孔角化症 (disseminated superficial actinic porokeratosis, DSAP) 是汗孔角化症中最常見者。其病灶特徵為一致地細小、環狀、無症狀或輕微搔癢的丘疹，直徑範圍從 2 到 5 mm，對稱分布於四肢。病灶較其他型式的汗孔角化症更為廣泛分布，通常有超過 50 個病灶，主要位於陽光暴露部位（圖 51-2）。儘管分布廣泛，病灶通常不侵犯手掌、足底與黏膜。與 Mibelli 汗孔角化症相比，其過度角化邊緣較不明顯。隨著病灶進展，較舊、位於中央的區域會變得萎縮且無汗。DSAP 以體染色體顯性疾病遺傳，最早報告的發病年齡為 7 歲，並通常於生命的第三或第四個十年達到完全外顯 (fully penetrant)。⁶

關於以紫外線 (ultraviolet, UV) 暴露誘發病灶，以及 DSAP 來源的纖維母細胞 (fibroblasts) 對 X 光過敏的最初報告，並未被一致地重現，而 DSAP 的致病機轉仍屬未知。⁷⁻¹⁰

播散性淺表性汗孔角化症 (DISSEMINATED SUPERFICIAL POROKERATOSIS)

播散性淺表性汗孔角化症 (disseminated superficial porokeratosis, DSP) 同樣呈現體染色體顯性遺傳模式，並於生命的第三或第四個十年發病。病灶在型態上主要與 DSAP 相同，發生於四肢，且通常對稱分布，但不像 DSAP 那樣不侵犯避光部位。與 DSAP 相似，可能出現超過 100 個病灶，並好發於四肢的伸側 (extensor surfaces)。值得注意的是，DSAP 與 DSP 兩者侵犯顏面皆罕見。在兩種播散型中，皆有女性偏多的報告，女男比為 2 比 1。

免疫抑制相關之播散性淺表性汗孔角化症 (DISSEMINATED SUPERFICIAL POROKERATOSIS OF IMMUNOSUPPRESSION)

在免疫抑制情境下發生的播散性淺表性汗孔角化症，已在腎臟、肝臟與心臟移植後；電子束照射 (electron-beam irradiation)¹¹；免疫抑制化學治療；單株抗體 (monoclonal antibodies)¹²；併有造血系統惡性腫瘤之全身性皮質類固醇治療¹³；以及在 HIV 感染情境下¹⁴ 被認知。近期也有與第 2 型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus) 相關的描述。¹⁵ 汗孔角化症也曾在骨髓移植後、且無進行中的免疫抑制治療的情況下被報告，這顯示其關聯較單純免疫抑制更為複雜。¹⁶ 免疫抑制相關 DSP 的分布與型態與 DSAP 相似，但陽光暴露史較不明顯。

線狀汗孔角化症 (LINEAR POROKERATOSIS)

線狀汗孔角化症是一種不常見的變異型，傳統上被歸類為一個獨立的疾病實體，但越來越被認知為其他類型汗孔角化症之一的鑲嵌型 (mosaic) 表現。¹⁷ 它通常表現於兒童早期，雖然亦有先天性表現的報告。¹⁸ 已描述兩種不同的臨床變異型。較常見的表現為一個局限於某肢體、沿 Blaschko 線分布的單側性病灶（圖 51-3）。在罕見的廣泛型中，多發性病灶侵犯數個肢體並可能波及軀幹。線狀變異型在所有汗孔角化症中具有最高的惡性退化 (malignant degeneration) 潛能。

有人提出此關聯可歸因於合子後突變 (postzygotic mutation) 所造成的等位基因缺失 (allelic loss)。¹⁹ Mibelli 原始出版物中的先證者 (proband) 極可能同時併存線狀汗孔角化症與 DSAP，隨後有數篇報告證實了此一現象。³,¹⁷,²⁰,²¹ 這些發現可由 DSAP 等位基因的雜合性缺失 (loss of heterozygosity) 來解釋，並提供了體染色體顯性疾病第 2 型節段性表現 (type 2 segmental manifestations) 的一個範例。²²,²³

播散性掌蹠汗孔角化症 (POROKERATOSIS PALMARIS ET PLANTARIS DISSEMINATA)

播散性掌蹠汗孔角化症 (porokeratosis palmaris et plantaris disseminata)（點狀掌蹠汗孔角化症，porokeratosis punctata palmaris et plantaris）是一種具有體染色體顯性遺傳模式的遺傳性皮膚病 (genodermatosis)，特徵為細小、相對一致的病灶（圖 51-4），最初出現於手掌與足底。隨後，病灶擴散侵犯身體其他部位，包括黏膜與非陽光暴露部位。掌部與蹠部的病灶通常較為過度角化，而沿此脊狀隆起的特徵性縱向溝紋可能相當明顯（圖 51-5）。病灶通常於青春期或成年早期出現，且為雙側性並對稱分布。播散性掌蹠汗孔角化症影響男性的頻率為女性的兩倍。

點狀汗孔角化症 (PUNCTATE POROKERATOSIS)

點狀汗孔角化症通常於青春期或成年期出現，並可能與其他類型的汗孔角化症同時可見。手掌與足底上可見多發性微小且離散的點狀過度角化病灶，周圍環繞著一條薄而隆起的邊緣。病灶可能呈線狀排列，或可能聚集形成斑塊。點狀汗孔角化症在臨床與組織學上必須與點狀掌蹠角化症 (punctate keratoderma)（亦稱為點狀汗孔角化性掌蹠角化症 punctate porokeratotic keratoderma 或點狀掌蹠汗孔角化症 porokeratosis punctata palmaris et plantaris）相鑑別（見第 48 章）。

CDAGS 症候群 (CDAGS SYNDROME)

CDAGS 症候群（顱縫早閉與鎖骨發育不全 craniosynostosis and clavicular hypoplasia、囟門延遲閉合 delayed closure of the fontanel、肛門異常 anal anomalies、泌尿生殖系統畸形 genitourinary malformations、皮膚皮疹 skin eruption），亦稱為 CAP 症候群（顱縫早閉 craniosynostosis、肛門異常 anal anomalies 與汗孔角化症 porokeratosis），是一種罕見的遺傳性皮膚病，迄今已在四個族裔多元的家族中被報告。²⁴,²⁵ 主要表型特徵包括顱縫早閉與鎖骨發育不全、肛門異常與汗孔角化症。它似乎以體染色體隱性 (autosomal recessive) 性狀分離，可能與第 22 號染色體帶 22q12–13 連鎖。²⁵ 其皮膚表現極為一致，受累個體自 1 個月大起即發展出細小、廣泛分布的汗孔角化性丘疹，主要侵犯顏面與四肢，並有病灶因光照而加重 (photoaggravation) 的報告。

病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)

汗孔角化症是一種遺傳異質性疾病，迄今已鑑定出多個基因座 (loci)。位於膽固醇生合成途徑 (cholesterol biosynthetic pathway) 中的磷酸甲羥戊酸激酶 (phosphomevalonate kinase, PMVK) 的剪接突變 (splicing mutation) 已被證明會導致 PM。²⁶ 位於第 12q24 號染色體上的甲羥戊酸激酶 (mevalonate kinase, MVK) 基因，近期已被鑑定為 DSAP 的致病基因。²⁷ 此基因的產物在調節鈣誘導的角質細胞分化 (calcium-induced keratinocyte differentiation) 中扮演角色，並可能賦予抵抗紫外線 A 照射所誘導之細胞凋亡 (apoptosis) 的保護作用。位於染色體帶 12q23.2–24.1 與 15q25（DSAP1 與 DSAP2）的基因座，已在其他型式的家族性播散性淺表性光化性汗孔角化症中被報告；另一個基因座則已在播散性淺表性汗孔角化症 (DSP) 中於 18p11.3 被鑑定。²⁸,²⁹ DSAP1 基因座包含數個候選基因，包括 SART3（T 細胞辨識之鱗狀細胞抗原 3，squamous cell antigen recognized by T cells 3）、SSH1（slingshot 1）與 ARPC3。³⁰,³¹ 點狀掌蹠汗孔角化症對應至染色體帶 12q24.1–24.2 的一個區域，與為 DSAP1 所鑑定的區域重疊，顯示這兩種型式可能為等位基因 (allelic)。³² 病灶的離心性擴展被推測反映了一個突變角質細胞克隆 (mutant clone of keratinocytes) 的遷移。³³,³⁴ 腫瘤抑制蛋白 p53 與 pRb 在緊鄰圓錐狀板層下方與鄰近處的角質細胞中過度表現，儘管迄今尚未鑑定出 p53 突變，且在 mRNA 層級也無顯著的 p53 表現。⁷,³⁵⁻³⁸ 汗孔角化症在免疫抑制病人中盛行率增加，顯示受損的免疫力可能在具遺傳易感性的個體中具有許可性 (permissive)。³⁹⁻⁴² 其他被報告的誘發因子，例如紫外線暴露，連同其惡性轉化潛能的增加，凸顯了受累角質細胞的異生性 (dysplastic) 潛能。除點狀型外，所有變異型的汗孔角化症皆已描述有惡性退化。⁵,⁴³,⁴⁴

組織病理學 (HISTOPATHOLOGY)

各種型式的汗孔角化症組織病理學型態相似，其特徵性變化明顯可見於病灶隆起且向外推進的邊緣。角質層過度角化，帶有一條染色不良的角化不全細胞薄柱，即圓錐狀板層，貫穿於周圍染色正常的細胞之間（圖 51-6）。其下方的角質細胞呈水腫，伴有海綿狀水腫 (spongiosis) 與皺縮的細胞核，並可能明顯可見一個顯著的真皮淋巴細胞型態 (dermal lymphocytic pattern)。在圓錐狀板層下方，顆粒層 (granular layer) 缺如或明顯減少，但在病灶的其他區域則為正常厚度。汗孔角化症中央部位的表皮可能正常、增生 (hyperplastic) 或萎縮。儘管圓錐狀板層是汗孔角化症的特徵，但它並非特異性診斷依據 (pathognomonic)，亦可見於其他病況，例如病毒疣 (viral warts)、某些魚鱗癬 (ichthyoses) 與痣樣過度角化 (nevoid hyperkeratoses)。

鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)

汗孔角化症的經典病灶在臨床上獨具特色，且診斷通常在臨床上即顯而易見。然而，非典型病灶可能需要鑑別（表 51-2）。例如，光化性角化症 (actinic keratoses) 可能顯示圓錐狀板層，但也顯示細胞學非典型性 (cytologic atypia)。尋常疣 (verruca vulgaris) 常顯示角化不全的堆積，有時與圓錐狀板層完全相同，但通常存在挖空細胞 (koilocytosis)。線狀汗孔角化症在臨床上可能與其他線狀病灶混淆（見表 51-2），但這些病灶皆無圓錐狀板層。

治療 (TREATMENT)

汗孔角化症的病灶為慢性、緩慢進行性，且相對無症狀，雖然亦有劇烈搔癢的報告。⁴⁵ 通常不需要介入治療，而疾病監測 (disease surveillance) 是標準作法。若病灶造成困擾或在美觀上無法接受，可考慮以強效局部類固醇 (potent topical steroids)、角質溶解劑 (keratolytics)、局部類維生素 A (topical retinoids)、局部 5-氟尿嘧啶 (topical 5-fluorouracil)⁴⁶、imiquimod 5%、calcipotriol⁴⁷、anthralin⁴⁸、冷凍治療 (cryotherapy)⁴⁹、二氧化碳雷射 (carbon dioxide laser)⁵⁰、脈衝染料雷射 (pulsed dye laser)⁵¹，或 Nd:YAG（摻釹釔鋁石榴石，neodymium-doped yttrium aluminum garnet）雷射治療（表 51-3）。Tacrolimus 0.1% 已被證明對治療線狀汗孔角化症病人有用。⁵² 以病灶內注射 bleomycin 進行電化學療法 (electrochemotherapy) 已成功治療與線狀汗孔角化症相關的鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinomas, SCCs) 病人。⁵³ 為預防殘餘病灶或復發，需要達到真皮中層 (middermis) 的消融性措施。諸如刮除術 (curettage)、切除 (excision) 與磨皮術 (dermabrasion)⁵⁴ 等技術已被使用，但成功程度不一。口服類維生素 A (oral retinoids) 已被證明能提供最可重現的結果，雖然此病通常在停藥後復發。鑑於其與惡性腫瘤的關聯，在巨大汗孔角化症或線狀病灶以及免疫抑制個體的病例中，可能有必要進行更密切的疾病監測，並對可疑病灶採取較低的切片閾值。

病程與預後 (COURSE AND PROGNOSIS)

汗孔角化症一般為慢性且進行性，病灶會隨時間增大與增多。通常此過程在 PM 中歷時數十年，但在 DSAP 中可能很快速，尤其在陽光暴露之後。在免疫功能受損的病例中，嚴重度的波動可能與免疫能力的狀態平行，且有在切除原發性惡性腫瘤後緩解的報告。⁴² 此病一般被認為是一種良性過程；然而，可能發生惡性退化。據認為惡性腫瘤發生於 7% 至 11% 的個體，雖然這些數字很可能被高估。SCC 是最常相關的腫瘤，並可能具侵襲性。亦有波文氏病 (Bowen disease) 與基底細胞癌 (basal cell carcinoma) 的報告。亦有病灶自發性消退的報告，雖然這極為罕見。⁵⁵