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蕁麻疹與血管性水腫 (Urticaria and Angioedema)

PART 6

嗜中性球、嗜酸性球與肥大細胞疾患 (Neutrophilic, Eosinophilic, and Mast Cell Disorders)

重點一覽 (AT-A-GLANCE)

■ 蕁麻疹 (urticaria) 定義為一種皮膚疾病，其特徵為局部、暫時性的皮膚或黏膜水腫（風疹塊 wheal）以及一片發紅區域（紅斑 erythema），通常伴隨搔癢感，並於 1 天內消退。

■ 症狀可能自發性出現（自發性或特發性蕁麻疹 spontaneous or idiopathic urticaria），也可能因應特定刺激而出現，例如物理性刺激或流汗（核心體溫升高）。

■ 肥大細胞 (mast cells) 及其自發性或因應各種刺激所釋放的組織胺 (histamine)，在蕁麻疹的致病機轉中扮演關鍵角色。

■ 自發性或特發性蕁麻疹是多數病人所經歷的蕁麻疹亞型。

■ 在高達半數的慢性自發性或特發性蕁麻疹病人中，可偵測到針對免疫球蛋白 (immunoglobulin, Ig) E 或高親和力 IgE 受體（FcεRI）的自體抗體，這些自體抗體會活化肥大細胞與嗜鹼性球 (basophils) 並誘導組織胺釋放（第 II 型自體免疫 type II autoimmunity）。

■ 某一族群的病人可能發展出由緩激肽 (bradykinin) 而非組織胺所介導的血管性水腫。

■ 感染、壓力、疲勞與藥物——尤其是非類固醇抗發炎藥 (nonsteroidal antiinflammatory drugs) 與血管收縮素轉化酶抑制劑 (angiotensin-converting enzyme inhibitors)——可能引起或加重蕁麻疹或血管性水腫。

■ 然而，除了外源性抗原與自體抗體以外，各種因素導致肥大細胞活化或蕁麻疹惡化的機轉，至今仍大多不明。

■ 非鎮靜性的第二代抗組織胺 (nonsedative second-generation antihistamines) 是藥物治療的主軸。

■ 對於即使在高劑量下仍對抗組織胺難治的蕁麻疹與血管性水腫，可使用 omalizumab（抗 IgE 抗體 anti-IgE antibody）或免疫抑制藥物治療。

前言 (INTRODUCTION)

定義 (DEFINITIONS)

蕁麻疹 (urticaria) 定義為一種皮膚疾病，其特徵為局部、暫時性的皮膚或黏膜水腫（風疹塊 wheal）以及一片發紅區域（紅斑 erythema），通常伴隨搔癢感，並於一天內消退。血管性水腫 (angioedema) 則是發生於深層組織的局部、暫時性皮膚或黏膜水腫，多半不伴隨搔癢，但可能伴隨疼痛或灼熱感。風疹塊與血管性水腫可能在同一病人身上同時發生，但在個別病人也可能僅出現其中一種。「urticaria」一詞用作疾病的稱謂，而「angioedema」則可指疾病或皮疹中的一種。風疹塊與血管性水腫，或兩者，可能作為其他疾病實體的症狀而出現，例如過敏性休克（anaphylaxis；風疹塊或血管性水腫）、自體發炎症候群（autoinflammatory syndromes；風疹塊）、肥大細胞增生症（mastocytosis；稱為達瑞氏徵象 Darier sign 的風疹塊），或遺傳性血管性水腫（hereditary angioedema, HAE；血管性水腫）。由歐洲過敏與臨床免疫學會（European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI）／全球過敏與氣喘歐洲網絡（Global Allergy and Asthma European Network, GA2LEN）／歐洲皮膚科論壇（European Dermatology Forum, EDF）／世界過敏組織（World Allergy Organization, WAO）所倡議的國際指引（EAACI 指引）將蕁麻疹定義為一種以風疹塊（hives）、血管性水腫，或兩者之發展為特徵的疾病，並將蕁麻疹與「風疹塊、血管性水腫，或兩者可作為症狀出現」的醫學情況區分開來，例如皮膚點刺試驗 (skin prick test)、過敏性休克、自體發炎症候群，或 HAE（緩激肽介導的血管性水腫）。¹

歷史觀點 (HISTORICAL PERSPECTIVE)

希波克拉底學派 (school of Hippocrates) 首先描述了蕁麻疹與蕁麻 (nettles) 及昆蟲叮咬之間的關聯。² 螫人蕁麻（stinging nettle, Urtica dioica）在其針刺 (spicules) 內部含有含組織胺、血清素 (serotonin) 與乙醯膽鹼 (acetylcholine) 的液體，會引起類似接觸性蕁麻疹的症狀。³ 因此，「nettles」這個名稱在數種語言中持續出現，直至 19 世紀中葉。「urticaria」一詞於 1792 年由 Johann Peter Frank 首次用以描述此病。² 1878 年，Paul Ehrlich 首次描述結締組織中的苯胺陽性細胞 (aniline-positive cells)，並將其命名為「Mastzellen（吃飽的細胞 well-fed cells）」。⁴

1910 年，Henry Dale 闡明了組織胺對平滑肌的生理作用。⁵ 1913 年，Hans Eppinger 顯示在局部注射組織胺的部位會出現風疹塊、紅斑與疼痛。⁶ 1937 年，Daniel Bovet⁷ 研發出抗組織胺 (antihistamine)，成為蕁麻疹治療的主軸。1953 年，James F. Riley 顯示肥大細胞是皮膚中組織胺的主要來源。⁸ 1966 年，石坂公成（Kimishige Ishizaka）鑑定出免疫球蛋白 (immunoglobulin, Ig) E，並闡明其在第 I 型過敏反應（type I hypersensitivity，過敏性蕁麻疹的病理機轉）中的角色。⁹

流行病學 (EPIDEMIOLOGY)

歐洲的研究報告蕁麻疹的終生盛行率（lifetime prevalence，調查前整個生命期間的盛行率）約為 8% 至 10%。¹⁰⁻¹²

Hellgren 在瑞典全人口中發現約 0.1% 的時點盛行率（point prevalence，調查當時的盛行率）¹³；而較近期 Gaig 等人報告西班牙人口中的時點盛行率為 0.6%。¹⁴ 各報告間盛行率出現如此大幅變異的原因尚不清楚，但可能的解釋包括所採用方法的差異、蕁麻疹的定義，以及地理與文化特性。許多在數週內消退、或僅在單次或少數幾次發作的蕁麻疹病例可能被忽略，而未被納入某些調查結果中。慢性自發性蕁麻疹（chronic spontaneous urticaria, CSU）與誘導型蕁麻疹（inducible urticarias，包括物理性蕁麻疹 physical urticaria、膽鹼性蕁麻疹 cholinergic urticaria 與接觸性蕁麻疹 contact urticaria）若持續超過 6 週，可歸類為「非急性 (nonacute)」或「慢性 (chronic)」蕁麻疹。一項依 EAACI 指引建議的分類法所做的 CSU 盛行率研究，在德國發現 1 年期間的盛行率為 0.8%。¹² 對非急性蕁麻疹病人的統計分析顯示，66% 至 93% 為 CSU、4% 至 33% 為物理性蕁麻疹、1% 至 7% 為膽鹼性蕁麻疹。¹⁵⁻¹⁸ 許多研究的一項侷限是，它們未提供關於如何評估多種蕁麻疹亞型合併情形的資訊。事實上，多達半數的 CSU 病人也可能同時患有其他類型的蕁麻疹。¹⁹ 此外，CSU 還可進一步分為合併血管性水腫者、不合併血管性水腫者，以及僅有復發性血管性水腫而無風疹塊者。現有資料顯示，在所有 CSU 病人中，33% 至 67% 同時表現風疹塊與血管性水腫、29% 至 65% 僅表現風疹塊、1% 至 13% 僅有血管性水腫。²⁰ 依種族或族裔分組的盛行率差異尚不明確，因為資料稀少。²⁰

關於性別，多數研究顯示女性罹患蕁麻疹的頻率幾乎是男性的兩倍。¹⁰,¹²,¹³⁻¹⁵,¹⁷,¹⁸,²⁰⁻²⁷ 這不僅適用於 CSU，也適用於許多其他類型的蕁麻疹。在 CSU 病人中，自體血清皮膚試驗（autologous serum skin test, ASST）陽性結果的盛行率據報導女性高於男性。²⁸

在多數研究中，CSU 病人的好發年齡介於 20 至 40 歲之間。¹⁶,¹⁷,²¹,²³,²⁷,²⁹ 一項針對美國各類型蕁麻疹門診診療的調查報告呈現雙峰年齡分布，分別在出生至 9 歲與 30 至 40 歲。³⁰ 第一個高峰可能反映兒童中急性自發性蕁麻疹、過敏性蕁麻疹（urticarial reactions）與膽鹼性蕁麻疹的優勢。關於蕁麻疹盛行率與社經地位、教育程度、族裔背景或居住地之間關係的資料甚少。一項德國研究顯示，社經地位高者及居住於較大城市者較可能罹患蕁麻疹。¹¹ 然而，差異過小，難以斷定這些結果反映的是真正的盛行率變異，還是僅僅是疾病認知度的差異。其他研究則未能顯示蕁麻疹盛行率在教育、職業、收入、居住地與族裔背景方面的差異。¹⁰,¹²,¹⁴,³¹

臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)

皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)

侷限性、隆起、通常搔癢且短暫存在、侵犯真皮淺層的水腫區域稱為風疹塊 (wheals)。風疹塊大多呈現偏紅色，但也可能偏白，尤其在水腫顯著時。延伸至深層真皮、皮下或黏膜下層的水腫稱為血管性水腫 (angioedema)。蕁麻疹與血管性水腫可同時或單獨發生於任何部位。血管性水腫常侵犯顏面，尤其是眼瞼與嘴唇，或四肢的一部分（圖 41-1E）。它可能疼痛但不搔癢，並可能持續數天。常侵犯嘴唇、臉頰與眼周區域，但血管性水腫也可能侵犯舌頭、咽 (pharynx) 或喉 (larynx)。蕁麻疹的個別病灶驟然出現，鮮少持續超過 24 至 36 小時，並可能持續復發無限長的時間。多數風疹塊（但非血管性水腫）極為搔癢。風疹塊的大小、形狀與顏色變化相當大。眼瞼與嘴唇上的風疹塊，以及延遲性壓力性蕁麻疹（delayed pressure urticaria, DPU）中位於深層真皮的風疹塊，可能難以與血管性水腫區分。某些蕁麻疹亞型具有特徵性的型態。自發性蕁麻疹（急性與慢性）可能涉及大型、小型、花朵狀或環狀的風疹塊，且通常呈異質性（圖 41-2）。風疹塊在大小與形狀上的異質性是自發性蕁麻疹的特徵之一。在嚴重的自發性蕁麻疹病例中，風疹塊可能伴隨紫斑 (purpura)，持續數天。在這種情況下，應排除蕁麻疹性血管炎 (urticarial vasculitis)。在多數物理性蕁麻疹病例中，風疹塊瀰漫性地發展於受累區域內（圖 41-1A、41-1B 與 41-1D），但膽鹼性、腎上腺素性 (adrenergic) 與水因性 (aquagenic) 蕁麻疹的風疹塊通常很小（<5 mm），並散布於被誘發的皮膚區域（圖 41-1C）。個別風疹塊的持續時間在自發性蕁麻疹與深部壓力性蕁麻疹中較長，而在物理性蕁麻疹中較短。³² 物理性蕁麻疹中血管性水腫的發展少見，但在膽鹼性蕁麻疹中可能觀察到。³³⁻³⁵

非皮膚表現 (NONCUTANEOUS FINDINGS)

在蕁麻疹發作期間，病人常感到胃與腸的不適。胃腸道感染可能誘發蕁麻疹，反之亦然。咽部水腫可見於血管性水腫，尤其是緩激肽誘導的血管性水腫。³⁶ 某些類型的蕁麻疹，尤其是誘導型者（如過敏性蕁麻疹與膽鹼性蕁麻疹），可能發展為過敏性休克 (anaphylaxis)。過敏性休克定義為「一種嚴重、危及生命的全身性或系統性過敏反應」以及「一種快速發作且可能致死的嚴重過敏反應」。³⁷ 它大多（但非總是）侵犯皮膚（蕁麻疹樣皮疹）、呼吸系統（呼吸困難 dyspnea）與循環系統（低血壓、暈厥 syncope）。嚴重的物理性蕁麻疹病例也可能包含全身性症狀，例如頭痛、頭暈、暈厥、喘鳴 (wheezing) 與噁心。

併發症 (COMPLICATIONS)

自體免疫甲狀腺疾病 (AUTOIMMUNE THYROID DISEASES)

CSU 與甲狀腺自體免疫之間的關聯已在許多研究中被報告。CSU 病人中甲狀腺自體抗體的頻率顯著高於對照參與者。³⁸,³⁹

顯性與亞臨床甲狀腺功能異常的頻率亦顯著高於西班牙對照人口。³⁹ 一個帶有針對甲狀腺過氧化酶（thyroid peroxidase, TPO）IgE 抗體的 CSU 病人亞群，可能引發肥大細胞的自體過敏性脫顆粒 (autoallergic degranulation)。⁴⁰

其他自體免疫疾病 (OTHER AUTOIMMUNE DISEASES)

CSU 病人會表現出甲狀腺自體免疫以外的自體免疫疾病。尤其是女性 CSU 病人，據報告有顯著較高的類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis)、修格蘭氏症候群 (Sjögren syndrome)、乳糜瀉 (celiac disease)、第 I 型糖尿病 (type I diabetes mellitus) 與全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）發生率。⁴¹

蕁麻疹的亞型 (SUBTYPES OF URTICARIA)

由於蕁麻疹的特徵變化很大，不僅在致病機轉上，在處置方面也是如此，因此蕁麻疹已按其各種面向加以分類，例如持續時間、誘發因子與誘導模式，以及潛在病因。為制定 EAACI 指引而於 2013 年舉行的國際共識會議達成了標準分類的共識。此分類以發病後 6 週為界，將蕁麻疹分為急性與慢性。慢性蕁麻疹進一步分為自發性蕁麻疹與誘導型蕁麻疹。後者由物理性刺激誘導，包括物理性蕁麻疹（寒冷性蕁麻疹 cold urticaria、DPU、熱性蕁麻疹 heat urticaria、日光性蕁麻疹 solar urticaria、症狀性皮膚劃紋症 symptomatic dermographism、振動性血管性水腫 vibratory angioedema）、膽鹼性蕁麻疹與接觸性蕁麻疹（表 41-1）。此分類

表 41-1：常見蕁麻疹亞型中建議的診斷檢查 (Recommended Diagnostic Tests in Frequent Urticarial Subtypes)

類型 (TYPES)	亞型 (SUBTYPES)	例行診斷檢查（建議）(ROUTINE DIAGNOSTIC TESTS [RECOMMENDED])	延伸診斷計畫ᵃ（依病史而定），用以辨識潛在病因或誘發因子，並於有指徵時排除可能的鑑別診斷
自發性蕁麻疹 (Spontaneous urticaria)	急性自發性蕁麻疹 (Acute spontaneous urticaria)	無	無ᵇ
	CSU	全血球分類計數 (Differential blood count)。ESR 與／或 CRP	避免疑似誘發因子（如藥物）；進行下列診斷檢查（無偏好順序）：(i) 感染性疾病（如幽門螺旋桿菌 Helicobacter pylori）；(ii) 功能性自體抗體（如自體皮膚血清試驗 autologous skin serum test）；(iii) 甲狀腺疾患（甲狀腺激素與自體抗體）；(iv) 過敏（皮膚試驗與／或過敏原避免試驗，如飲食避免）；(v) 合併的 CIndU，見下；(vi) 嚴重全身性疾病（如類胰蛋白酶 tryptase）；(vii) 其他（如病灶皮膚切片）
誘導型蕁麻疹 (Inducible urticaria)	寒冷性蕁麻疹 (Cold urticaria)	寒冷激發與閾值測試ᶜ·ᵈ	全血球分類計數與 ESR 或 CRP，排除其他疾病，尤其是感染ᵉ
	延遲性壓力性蕁麻疹 (Delayed pressure urticaria)	壓力測試與閾值測試ᶜ·ᵈ	無
	熱性蕁麻疹 (Heat urticaria)	熱激發與閾值測試ᶜ·ᵈ	無
	日光性蕁麻疹 (Solar urticaria)	不同波長之紫外光與可見光與閾值測試ᶜ	排除其他光誘導性皮膚病
	症狀性皮膚劃紋症 (Symptomatic dermographism)	引發皮膚劃紋症與閾值測試ᶜ·ᵈ	全血球分類計數、ESR 或 CRP
	振動性血管性水腫 (Vibratory angioedema)	振動測試，例如渦旋振盪器 (Vortex) 或攪拌器ᵈ	無
	水因性蕁麻疹 (Aquagenic urticaria)	激發試驗ᵈ	無
	膽鹼性蕁麻疹 (Cholinergic urticaria)	激發與閾值試驗ᵈ	無
	接觸性蕁麻疹 (Contact urticaria)	激發試驗ᵈ	無

ᵃ依疑似病因而定。

ᵇ除非病史強烈提示，例如過敏。

ᶜ所有測試均以不同程度的潛在誘發因子進行，以決定閾值。

ᵈ關於激發與閾值測試的細節，參閱 Magerl M, Altrichter S, Borzova E, et al. The definition, diagnostic testing, and management of chronic inducible urticarias? The EAACI/GA2LEN/EDF/UNEV consensus recommendations 2016 update and revision.

ᵉ進一步資訊，參閱 Maurer M. Cold urticaria. In: Saini SS, Callen J, editors. UpToDate. Boston, MA: Wolters Kluwer Health; 2014. ESR, erythrocyte sedimentation rate（紅血球沉降速率）；CRP, C-reactive protein（C 反應蛋白）。From Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2017 revision and update. Allergy. 2018;73:1393-1414, with permission. Copyright © 2018 EAACI and John Wiley and Sons.

在 2018 年更新的指引中仍維持此分類。¹

在日常實務中，風疹塊或血管性水腫也可能作為對某些刺激的反應，或作為其他疾病實體的症狀而發展。本章描述了臨床實務中需要治療或處置的各種蕁麻疹亞型，即使它們並未被納入 EAACI 指引。蕁麻疹各亞型的型態學特徵摘要於表 41-2。

自發性蕁麻疹 (SPONTANEOUS URTICARIA)

自發性蕁麻疹定義為幾乎每天自發性發生、無任何明顯病因或誘發因子的蕁麻疹。長久以來，「特發性蕁麻疹 (idiopathic urticaria)」這個名稱也被用於同一實體，但 EAACI 指引建議使用「自發性 (spontaneous)」蕁麻疹一詞，並獲得許多相關學會的支持。¹ 主要的皮膚表現為風疹塊，並可能在高達半數的病人中伴隨血管性水腫。²⁰ 在某些病例中，可能僅出現血管性水腫。與淺表性風疹塊相比，血管性水腫發生的頻率較低，例如每隔數天、數週或數月，且血管性水腫的症狀持續超過一天，通常為數天。個別風疹塊的形狀、大小與持續時間高度變異且異質，如「臨床特徵」一節的「皮膚表現」及圖 41-2 所述。花朵狀或環狀的風疹塊是此蕁麻疹亞型的特徵。雖然症狀可能非常嚴重且使人失能，但大多非致命。急性自發性蕁麻疹與 CSU 之間並無質的差異，但急性型傾向更為嚴重。蕁麻疹性血管炎與自體發炎症候群的皮膚表現，可能類似此類蕁麻疹中所觀察到的長時間存在的風疹塊。

症狀性皮膚劃紋症 (SYMPTOMATIC DERMOGRAPHISM)

症狀性皮膚劃紋症（symptomatic dermographism，又稱人工蕁麻疹 urticaria factitia、皮膚劃紋性蕁麻疹 dermographic urticaria、機械性蕁麻疹 mechanical urticaria，或簡稱皮膚劃紋症 dermographism）是物理性蕁麻疹中最常見的亞型。症狀性皮膚劃紋症的特徵為搔癢或灼熱的皮膚感覺，以及在暴露於皮膚剪切力 (shearing forces) 的區域發展出搔癢的風疹塊與紅暈 (flare)。由於誘發刺激的形式之故，風疹塊與紅斑的形狀大多為線狀或由線狀元素構成（見圖 41-1A）。然而，當病人廣泛搔抓皮膚時，可能發展出邊緣模糊的廣泛紅暈（見圖 41-1B）。在罕見且嚴重的症狀性皮膚劃紋症病例中，紅斑性線條可能伴隨膽鹼性蕁麻疹特有的點狀風疹塊（膽鹼性皮膚劃紋症 cholinergic dermographism）。⁴² 此蕁麻疹亞型的風疹塊與搔癢在刺激後很快出現，多數病例約於 30 分鐘內消失。在某些 DPU 病例中，症狀性皮膚劃紋症的風疹塊可能在刺激後 3 至 6 小時於同一部位再現或新發，並持續長達 48 小時（延遲性皮膚劃紋症 delayed dermographism）。⁴³ 在某些罕見病例中，當皮膚被冷卻時風疹塊可能顯著增強（寒冷依賴性皮膚劃紋症 cold-dependent dermographism）。⁴⁴ 有一篇病例報告描述此蕁麻疹亞型在性交期間發生於生殖器區域。⁴⁵

寒冷性蕁麻疹 (COLD URTICARIA)

寒冷性蕁麻疹是一種物理性蕁麻疹，特徵為因應寒冷而出現風疹塊與紅暈。多數病例中，皮膚局部接觸寒冷物質會在寒冷接觸的區域誘發風疹塊與紅暈（寒冷接觸性蕁麻疹 cold contact urticaria）。風疹塊與紅暈的皮膚外觀通常是扁平且廣泛擴散，但也可能是點狀的。皮膚的搔癢與風疹塊在數分鐘內發生，並持續長達 1 小時。在嚴重病例中，飲用冷飲後口腔與咽部可能腫脹。寒冷性蕁麻疹病人也可能發展出過敏性休克症狀，包括心悸、頭痛、喘鳴與意識喪失，且在冷水浴後可能發生溺水。在罕見病例中，紅斑性水腫與深部腫脹可能在寒冷激發後 9 至 18 小時出現（延遲性寒冷性蕁麻疹 delayed cold urticaria）。⁴⁶

在全身性寒冷性蕁麻疹病例中，廣泛的風疹塊與紅暈因應核心體溫的冷卻而發展，而非因局部暴露於寒冷。⁴⁷

全身性寒冷性蕁麻疹可能是特發性，或繼發於潛在疾病。家族性寒冷性蕁麻疹症候群 (familial cold urticaria syndrome) 病人在暴露於寒冷時，會發展出紅斑性斑點與不頻繁的風疹塊，並伴隨灼熱與搔癢；這現在被歸類為冷吡啉相關週期性症候群（cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS）的一種亞型，這是一種與 NLRP3 (CIASI) 基因突變相關的體染色體顯性遺傳疾病。它可能包含頭痛、結膜炎與關節痛。寒冷暴露與症狀發作之間的平均延遲為 2.5 小時，而一次發作的平均持續時間為 12 小時。⁴⁸ 較近期，在具有顯性遺傳之寒冷誘導性蕁麻疹、抗體缺乏，以及對感染與自體免疫易感性之複合症狀的家族中，已鑑定出 PLCG2（編碼磷脂酶 Cγ2 phospholipase Cγ2）的功能獲得 (gain of function) 新突變。⁴⁹ 這些遺傳性疾患的病人對局部冰塊試驗（local ice-cube test，見「診斷」一節）不會發展出風疹塊與紅暈。

熱性蕁麻疹 (HEAT URTICARIA)

熱性蕁麻疹是一種罕見的物理性蕁麻疹亞型，特徵為在皮膚局部熱暴露後數分鐘內發展出風疹塊與紅暈，並最長於數小時內消失（見圖 41-1D）。與膽鹼性蕁麻疹（因應引起流汗的條件而出現小型點狀皮疹）相反，熱性蕁麻疹病人在暴露於熱的皮膚區域內發展出擴散的風疹塊與紅暈，與核心體溫或流汗無關。

日光性蕁麻疹 (SOLAR URTICARIA)

日光性蕁麻疹是一種罕見的物理性蕁麻疹亞型，特徵為在皮膚局部暴露於某些波長的光線後數分鐘內發展出風疹塊與紅暈。蕁麻疹病灶通常於數小時內消退，但可能伴隨頭痛、暈厥、頭暈、喘鳴與噁心。日光性蕁麻疹皮疹的形狀與暴露於誘發波長光線的區域一致。可能有廣泛的風疹塊、紅暈或點狀發紅，但無膽鹼性蕁麻疹中所見的小風疹塊。顏面與雙手所發展的病灶可能比通常被衣物遮蓋的皮膚區域少，這是由於慢性暴露於陽光所造成的硬化 (hardening)。

延遲性壓力性蕁麻疹 (DELAYED PRESSURE URTICARIA)

延遲性壓力性蕁麻疹的特徵為深部真皮風疹塊，出現於持續受壓的區域，並於壓力解除後 30 分鐘至數小時的潛伏期後出現。風疹塊持續數小時或長達 3 天，並可能伴隨灼熱感或疼痛，而非 CSU 中常見的搔癢。⁵⁰ DPU 可能單獨發展，但也常伴隨 CSU。⁵¹

振動性蕁麻疹與血管性水腫 (VIBRATORY URTICARIA AND ANGIOEDEMA)

振動性蕁麻疹與血管性水腫是一種罕見的物理性蕁麻疹亞型，特徵為在接觸振動性刺激（如慢跑、用力擦毛巾或使用割草機）的部位立即發展出皮膚腫脹。⁵² 近期，ADGRE2 的錯義突變 (missense mutation) 被報告與體染色體顯性遺傳的家族性振動性蕁麻疹相關。⁵³

水因性蕁麻疹 (AQUAGENIC URTICARIA)

水因性蕁麻疹是一種罕見的蕁麻疹亞型，由皮膚局部暴露於水所誘導。無論水的溫度為何，皮疹皆被誘發。水因性蕁麻疹的此一特性有助於將其與寒冷性蕁麻疹及熱性蕁麻疹區分，後兩者也可能因皮膚暴露於特定溫度的水而被誘發。水因性蕁麻疹的特徵為小型風疹塊，類似膽鹼性蕁麻疹的皮疹，但此蕁麻疹亞型的風疹塊數量通常較膽鹼性蕁麻疹皮疹少。它們通常被寬廣的紅暈所環繞。暴露於水後出現的搔癢而無風疹塊與紅暈反應，則被歸類為一種不同疾病實體的水因性搔癢 (aquagenic pruritus)。⁵⁴

膽鹼性蕁麻疹 (CHOLINERGIC URTICARIA)

膽鹼性蕁麻疹是一種獨特的蕁麻疹亞型，由引起流汗的刺激所誘導，並以其小型蕁麻疹皮疹為特徵。膽鹼性蕁麻疹較常見於兒童、青少年與年輕成人。刺激可以是體能運動、炎熱的環境溫度，或情緒性或味覺性激發。皮疹為點狀的 1 至 4 mm 風疹塊或紅點，有或無周圍紅暈（見圖 41-1C）。在嚴重病例中，皮疹可能變得融合、廣泛性蕁麻疹，甚至發展為過敏性休克。³⁵,⁵⁵,⁵⁶ 在罕見病例中，此類病灶可能伴隨血管性水腫（膽鹼性血管性水腫 cholinergic angioedema）。³⁴,⁵⁷

也曾報告一例因應運動而發展出血管性水腫、而無點狀風疹塊或紅斑的病例。⁵⁸ 值得注意的是，多數發展出血管性水腫的病人為女性，並具有相關的異位性體質 (atopic diathesis) 或汗液過敏 (sweat allergy)。⁵⁷,⁵⁸ 膽鹼性蕁麻疹通常搔癢，但可能疼痛或刺痛，尤其在皮疹發展之時。風疹塊與紅暈反應通常於 30 分鐘內發展，並於數小時內完全消失。膽鹼性蕁麻疹必須與運動誘發性蕁麻疹及過敏性休克（由運動誘發、但非由被動加溫誘發）區分。某些膽鹼性蕁麻疹病例可能由全身性寒冷刺激所引發（寒冷膽鹼性蕁麻疹 cold cholinergic urticaria）。此類病例應與家族性寒冷性蕁麻疹區分。也曾描述由引起流汗的條件所誘導、無風疹塊的搔癢（膽鹼性搔癢 cholinergic pruritus）。⁵⁹

相當比例的膽鹼性蕁麻疹病人可能也患有異位性皮膚炎，並對人類汗液表現出第 I 型過敏反應。⁶⁰

汗液中的主要抗原已被鑑定為 MGL_1304，一種由人類皮膚上的球狀馬拉色菌（Malassezia globosa）所產生並釋放的蛋白質。⁶¹,⁶² 另一個膽鹼性蕁麻疹病人亞群則有部分的汗液生成障礙。⁶³ 多數此類型的膽鹼性蕁麻疹病人主訴疼痛而非搔癢，尤其在冬季。³⁵

接觸性蕁麻疹 (CONTACT URTICARIA)

接觸性蕁麻疹被歸類為誘導型蕁麻疹的一種亞型，特徵為在接觸特定物質的部位立即發展出風疹塊與紅暈反應。它可能是免疫性的（IgE 介導）或非免疫性的。風疹塊與紅暈通常於 30 分鐘內出現並於數小時內完全消失，也可能發展為廣泛性蕁麻疹甚至過敏性休克。寒冷性蕁麻疹、熱性蕁麻疹與水因性蕁麻疹也由接觸具有相應物理特性的物質所誘導，但通常不被納入此類別。以口腔水腫與不適為主要症狀、由口腔黏膜接觸某些食物所誘導的病例，稱為口腔過敏症候群（oral allergy syndrome, OAS）。⁶⁴

蕁麻疹性血管炎 (URTICARIAL VASCULITIS)

蕁麻疹性血管炎的特徵為復發性蕁麻疹病灶，持續超過 24 小時，遺留色素沉著，並顯示出白血球破碎性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis) 的組織病理學證據。蕁麻疹性血管炎所觀察到的風疹塊與紅暈形狀，與自發性蕁麻疹所觀察到者相似，並可能與具有長時間存在風疹塊的 CSU 難以區分。蕁麻疹性血管炎病人也可能發展出網狀青斑 (livedo reticularis)、雷諾氏現象 (Raynaud phenomenon) 與血管性水腫。⁶⁵⁻⁶⁹

其他全身性疾病實體的蕁麻疹反應與症狀 (URTICARIAL REACTIONS AND SYMPTOMS OF OTHER SYSTEMIC DISEASE ENTITIES)

由皮膚試驗產生的風疹塊 (Wheal Developing from Skin Test)： 風疹塊與紅暈可能因應皮內注射組織胺或抗原而發展。然而，這些反應通常不被納入作為疾病實體的蕁麻疹之中。

遺傳性血管性水腫 (Hereditary Angioedema)： 遺傳性血管性水腫是一種以遺傳病因為基礎、特徵為復發性血管性水腫的疾病實體。HAE 的症狀可能發生於身體任何部位，尤其是皮膚、胃腸道與呼吸道，並可能極為嚴重。這在臨床上可能與繼發於特發性機轉的血管性水腫無法區分（見圖 41-1E）。重要的是，HAE 病人不會發展出淺表性風疹塊。HAE 病人可能併發蕁麻疹，但極為罕見。

過敏性休克 (Anaphylaxis)： 風疹塊與紅暈是過敏性休克中最常觀察到的徵象。過敏性休克由過敏性或非過敏性機轉所誘導，並包含超出皮膚侵犯範圍的全身性症狀。

達瑞氏徵象 (Darier Sign)： 這是搔抓肥大細胞增生症病灶所誘導的風疹塊與紅暈反應。非病灶皮膚不會產生此類反應。

病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)

蕁麻疹的共同特徵是血漿快速且暫時性地向皮膚或黏膜組織血管擴張與外滲，並伴隨搔癢感覺神經 (itch sensory nerve) 的活化。這些反應大多由皮膚肥大細胞的脫顆粒所解釋，後者釋放組織胺與其他血管活性介質，包括花生四烯酸代謝物 (arachidonic acid metabolites)，例如前列腺素 (prostaglandins) 與白三烯素 (leukotrienes)。肥大細胞在蕁麻疹中的關鍵角色已被以下證據所證明：風疹塊病灶皮膚中肥大細胞脫顆粒的組織學觀察、蕁麻疹病灶皮膚液或血漿中局部組織胺濃度的增加，以及抗組織胺對超過半數 CSU 病人的臨床療效。²⁰ 確實，針對外源性抗原的第 I 型過敏反應，能充分解釋過敏性蕁麻疹中的此類反應。然而，在其他類型蕁麻疹中，肥大細胞活化的機轉及其與各種潛在疾病的關係，仍大多不清楚。

第 I 型過敏反應 (TYPE I HYPERSENSITIVITY)

肥大細胞透過高親和力 IgE 受體（FcεRI）與抗原特異性 IgE，在第 I 型過敏反應中扮演樞紐角色（圖 41-3）。FcεRI 的交聯 (crosslinking) 導致眾多訊號分子（SYK、LAT、PLCγ 與 PKC）的活化，最終造成脫顆粒，釋放預先形成的介質（如組織胺）與新合成的介質（如花生四烯酸代謝物、血小板活化因子 platelet-activating factor 與促發炎細胞激素 proinflammatory cytokines）。⁶³ 具有抗原特異性 IgE 的病人，可能對經由各種途徑（如攝入、吸入或皮膚暴露）到達皮膚肥大細胞的抗原產生反應。若病人每天暴露於致病抗原，蕁麻疹可能變為慢性。⁷⁰ 否則，透過此機轉發展的蕁麻疹會表現為陣發性或急性蕁麻疹。某些需要時間才能被吸收的飲食抗原，例如發酵大豆與膠魚 (gel-fish) 中所含的聚 γ-麩醯胺 (poly-γ-glutamine)，可能在數小時後甚至更晚才引起症狀。⁷¹,⁷² 然而，在多數病例中，蕁麻疹症狀在抗原暴露後 15 分鐘至 1 小時內發展。許多研究顯示，因臨床上明顯的、典型的針對外源性抗原（如食物與藥物）之第 I 型過敏而發展出蕁麻疹的病人族群，少於全體蕁麻疹病人族群的 10%。⁷³,⁷⁴

近期已證明，約三分之二的膽鹼性蕁麻疹病人對人類汗液中的抗原致敏。此類病人在以自體汗液進行的皮膚試驗，以及使用其嗜鹼性球與純化人類汗液進行的組織胺釋放試驗中顯示陽性反應。⁶⁰,⁶¹ 用於這些反應的人類汗液主要抗原已被鑑定為 MGL_1304，一種由球狀馬拉色菌 (M. globosa) 所產生的 17-kD 蛋白質。⁶²

自體免疫機轉 (AUTOIMMUNE MECHANISM)

CSU 中的自體免疫體質最初被懷疑，是因為如橋本氏病 (Hashimoto disease) 病人所見的抗甲狀腺抗體（包括抗微粒體 (antimicrosomal)（過氧化酶）與抗甲狀腺球蛋白 (antithyroglobulin) IgG 自體抗體）發生率增加。⁷⁵

現已知三分之一至半數的 CSU 病人具有針對 IgE⁷⁶ 或高親和力 IgE 受體（FcεRI）⁷⁷ 的功能性 IgG 自體抗體，這些抗體會從肥大細胞與嗜鹼性球釋放組織胺。⁷⁸

針對 IgE 的自體抗體將 IgE 與其所結合的 FcεRI 一同交聯。在具有針對 FcεRI 之自體抗體的病例中，它們直接結合並交聯 FcεRI 而無需 IgE。在某一族群的病人中，結合於 FcεRI 的 IgE 與針對 FcεRI 的自體抗體競爭（見圖 41-3）。針對 FcεRI 之自體抗體的組織胺釋放（嗜鹼性球活化）活性，即使非完全、至少部分依賴於典型補體級聯 (classical complement cascade) 的活化。⁷⁹,⁸⁰

這些自體抗體的存在可使用 ASST 篩檢，並以使用病人血清與取自健康個體之嗜鹼性球的組織胺釋放試驗加以證明。⁸¹

具有 ASST 陽性結果的 CSU 病人，可能較難治療並顯現較嚴重的症狀，相較於 ASST 陰性結果者。⁸² 近期一項研究顯示，ASST 陽性結果病人對 omalizumab 治療的反應時間，較 ASST 陰性者為長。⁸³

也有人提出，結合於 IgE 的自體抗原 (autoantigens) 的參與，在 CSU 與誘導型蕁麻疹中皆然。⁷⁸ 近期，涉及由 IgE 辨識之組織抗原的自體免疫機轉，以及上述涉及由 IgG 辨識之 IgE/FcεRI 的機轉，已被提議分別歸類為第 I 型與第 II 型自體免疫。⁷⁸ 第 I 型自體免疫的參與，是基於使用病人血清的致敏被動轉移，或以人類皮膚萃取物進行的皮膚試驗而提出。⁸⁴⁻⁹³ 在日光性蕁麻疹中，有證據顯示皮膚上的某種抗原可能在以關鍵波長光線照射後變得明顯，隨後發生補體活化。⁹⁴⁻⁹⁶ 從寒冷性蕁麻疹病人切片的皮膚組織標本，在因應冷卻與再加溫時釋放組織胺，顯示皮膚中存在一種足以活化肥大細胞的致病分子。⁹⁷ 然而，迄今尚未鑑定出確切的分子。針對甲狀腺抗原（如甲狀腺球蛋白與 TPO）的自體抗體，無論是 IgG 或 IgE，皆可在 CSU 病人中被偵測到。然而，它們大多與甲狀腺功能異常無關，且甲狀腺素 (thyroxin) 對具有正常甲狀腺功能之蕁麻疹的治療效果仍有爭議。⁹⁸

此外，自體抗體或自體抗原的持續存在，無法解釋自發性蕁麻疹中所觀察到的風疹塊之日間性與局部性發生。因此，尚未鑑定出能解釋每位病人蕁麻疹完整臨床面貌的自體抗原。儘管如此，近期觀察到 omalizumab（抗 IgE 抗體）對自發性與物理性蕁麻疹皆有快速效果，顯示結合於 IgE 的內源性抗原 (endogenous antigens) 參與了各種（即使非全部）類型蕁麻疹的致病機轉。⁹⁹

對某些物理性蕁麻疹病人的研究，顯示異常 IgE 的參與，這些 IgE 因應物理性刺激而改變構形 (confirmation) 並活化肥大細胞。¹⁰⁰

在一種伴隨低補體血症 (hypocomplementemia) 的蕁麻疹性血管炎亞型中，已鑑定出針對 C1q 的 IgG 自體抗體（低補體血症性蕁麻疹性血管炎症候群 hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome）。⁶⁶

假性過敏 (PSEUDOALLERGY)

對飲食性假性過敏原 (dietary pseudoallergens) 的非過敏性過敏反應——包括天然存在的食物成分（如水楊酸鹽 salicylates 與生物源性胺 biogenous amines）、食品添加物，以及口服或局部非類固醇抗發炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）的持續使用——可能作為 CSU 的病因，或誘發或加重因子。由於假性過敏原誘發蕁麻疹的機轉仍不清楚，故診斷需要嚴格排除並隨後以疑似物質進行激發試驗。³² 對於食物假性過敏的診斷，動機良好的病人可遵循為期 3 週的無假性過敏原飲食。已有人提出 CSU 病人對飲食中組織胺的敏感性增加（組織胺不耐受 histamine intolerance）。¹⁰¹ 事實上，鯖魚毒（scombroid，富含組胺酸的魚）中由細菌衍生的組胺酸去羧酶 (histidine-decarboxylase) 所產生的高濃度組織胺，即使在表面看似正常的個體中也可能引起過敏性反應（鯖魚中毒 scombroid poisoning）。¹⁰² 此外，某些 CSU 病人的症狀可能藉由避免飲食中的假性過敏原與組織胺而改善。然而，此類飲食限制在 CSU 處置中的療效仍有爭議。¹⁰³ 雖然許多報告顯示食品添加物會加重慢性蕁麻疹，但它們可能是基於自我報告²²，或基於嚴格無假性過敏原飲食所帶來的症狀改善。¹⁰⁴ 在一項雙盲、安慰劑對照研究中，僅 19% 的病人對個別假性過敏原的激發試驗有反應，但 73% 病人的症狀在無假性過敏原飲食下停止或大幅減輕。紅酒可能含有血管活性胺，包括組織胺，可能加重蕁麻疹，但症狀與組織胺含量的相關性不佳。¹⁰⁵ 值得注意的是，假性過敏可能無法僅基於病人的病史而被診斷。¹⁰¹ 因此，飲食因素（包括假性過敏原與組織胺）很可能在某種程度上參與 CSU 的病因，但它們之中沒有任何一個本身能解釋直接肥大細胞活化的機轉。

凝血系統 (COAGULATION SYSTEM)

在 CSU 病人中，尤其是症狀嚴重者，血漿凝血標記（如凝血酶原片段 1+2 [prothrombin fragment 1+2, PF1+2]、纖維蛋白降解產物 [fibrin degradative products, FDPs] 與 D-雙體 [D-dimer]）的濃度高於健康對照參與者。它們與疾病嚴重度相關，並在緩解或經治療控制症狀後回復至正常濃度。¹⁰⁶⁻¹¹⁰

此外，在 CSU 中也觀察到血液凝固潛能增加與疾病嚴重度相關。¹¹¹,¹¹² 再者，已證明 CSU 病灶中嗜酸性球大量表現組織因子 (tissue factors)。¹⁰⁸ 另外，少量的組織胺與脂多醣 (lipopolysaccharides) 可能協同誘導組織因子的表現，這足以在內皮細胞上觸發凝血級聯。¹¹³ 活化的凝血因子（如 FVIIa、FXa 與凝血酶 thrombin）可活化蛋白酶活化受體（protease-activating receptors, PARs），並可能因此活化皮膚肥大細胞。事實上，控制凝血與纖維蛋白溶解系統的藥物（如華法林 warfarin、那莫司他 nafamostat，以及肝素 heparin 與傳明酸 tranexamic acid 的合併使用）已被報告對某些 CSU 病例有效。¹¹⁴⁻¹¹⁷

然而，尚未有報告提出活化凝血因子本身能直接活化人類肥大細胞的直接證據。此外，在蕁麻疹病人中並未觀察到臨床上明顯的血栓形成。因此，CSU 中所觀察到的凝血途徑異常，究竟是致病性的，還是血管通透性增加的附帶現象 (epiphenomena)，目前仍不清楚。

與誘導型蕁麻疹相關的潛在疾患 (UNDERLYING DISORDERS ASSOCIATED WITH INDUCIBLE URTICARIAS)

誘導型蕁麻疹的症狀由特定刺激所誘導，包括特定物理條件、流汗誘導，以及接觸特定物質，分別對應於物理性蕁麻疹、膽鹼性蕁麻疹與接觸性蕁麻疹。如前所述，特異性 IgE 可能連結此類刺激與肥大細胞，導致因應刺激的過敏反應。使病人對某些刺激敏感的其他機轉仍大多不明。然而，在有限的寒冷性蕁麻疹、日光性蕁麻疹與振動性血管性水腫病例中，可透過血清學或基因分析鑑定出明確病因。

寒冷性蕁麻疹 (COLD URTICARIA)

多數局部寒冷性蕁麻疹病例被認為是原發性寒冷性蕁麻疹 (primary cold urticaria)。在此類型中，觀察不到與潛在病因的關係，也無臨床檢查的異常發現。在罕見病例中，可能鑑定出冷凝蛋白 (cryoproteins)，如冷凝球蛋白 (cryoglobulin) 與冷凝纖維蛋白原 (cryofibrinogen)，其可能是特發性的，或與膠原血管疾病 (collagen vascular disease)、慢性淋巴性白血病 (chronic lymphatic leukemia)、骨髓瘤 (myeloma)，或感染性疾病（包括傳染性單核球增多症 infectious mononucleosis）相關。⁸⁶,¹¹⁸,¹¹⁹ 遺傳性全身性寒冷性蕁麻疹可能表現為由 NLRP3 (CIASI) 或 PLCG2 基因突變所引起的全身性發炎症狀（見「臨床特徵」之「寒冷性蕁麻疹」一節）。

日光性蕁麻疹 (SOLAR URTICARIA)

日光性蕁麻疹的病因通常不明，但罕見病例可診斷為由紫質症 (porphyrias) 所引起，並歸類為第 VI 型日光性蕁麻疹。¹²⁰,¹²¹

振動性血管性水腫 (VIBRATORY ANGIOEDEMA)

近期，在體染色體顯性振動性蕁麻疹病人中鑑定出 ADGRE2 的錯義突變，並證明它使肥大細胞以 IgE 非依賴的方式對振動敏感。⁵³ ADGRE2 所編碼的蛋白質在非遺傳型振動性血管性水腫中的角色，仍有待研究。

神經學機轉 (NEUROLOGIC MECHANISM)

皮膚或結締組織中的肥大細胞有一獨特特性，即它們對鹼性胜肽 (basic peptides) 有反應，例如 P 物質 (substance P)、血管活性腸胜肽 (vasoactive intestinal peptide)、體抑素 (somatostatin)、神經激肽 A 與 B (neurokinin A and B)、緩激肽、降鈣素基因相關胜肽 (calcitonin gene-related peptide) 與促腎上腺皮質素 (adrenocorticotropic hormone, ACTH)。¹²²⁻¹²⁵ 它們也表現眾多配體 (ligands) 的受體，包括上述神經胜肽與乙醯膽鹼，以及類鐸受體 (Toll-like receptors)。⁶³,⁷⁸,¹²⁶,¹²⁷ 因此，這些神經傳導物質被假設為蕁麻疹中肥大細胞活化的觸發因子。然而，誘導組織胺釋放所需的神經胜肽濃度高達 10⁻⁶ M¹²⁸，且皮膚中神經胜肽釋放的機轉仍不清楚。近期，有人提出在後天性特發性全身性無汗症 (acquired idiopathic generalized anhidrosis) 中，膽鹼性神經末梢過度釋放乙醯膽鹼以代償汗腺受損的汗液生成，作為此病中所觀察到的肥大細胞活化與膽鹼性蕁麻疹發展的機轉。⁶³

感染 (INFECTIONS)

由病毒與細菌引起的急性感染，已知常與自發性蕁麻疹相關，尤其與兒童急性蕁麻疹的發作，以及 CSU 的暫時性惡化相關。¹²⁹ 許多研究已提出由幽門螺旋桿菌 (Helicobacter pylori) 引起的慢性持續性感染為 CSU 的重要病因¹³⁰，但其重要性有所爭議。¹³¹,¹³² 許多其他種類的感染與蕁麻疹之間的關係尚未被證實。

壓力與疲勞 (STRESS AND FATIGUE)

許多研究者已提出壓力或疲勞與蕁麻疹的加重或誘發之間的關係。¹³³ CSU 病人被發現具有較高程度的生活事件壓力與感知壓力¹³⁴，並在疾病發作前經歷過充滿壓力的生活事件。¹³⁵⁻¹³⁷ 然而，蕁麻疹本身會誘發壓力並損害病人的生活品質（quality of life, QOL）。此外，心理因素的重要性難以科學地評估。在一項研究中，憂鬱與焦慮在慢性蕁麻疹病人中較常被發現¹³⁸，但在另一項研究中則否。¹³⁹

因此，壓力與疲勞是否應被納入蕁麻疹的潛在病因仍有爭議。儘管如此，就 QOL 評估而言，詢問蕁麻疹病人其身心與精神狀況是良好的臨床實務。

其他器官疾患 (OTHER ORGAN DISORDERS)

除了已描述的感染與甲狀腺功能異常之外，許多其他皮膚外疾患（如膠原疾病與惡性腫瘤）已被報告為慢性蕁麻疹的潛在病因。在某些病例中，治療這些疾患導致蕁麻疹的緩解。然而，報告大多是軼事性的，且一項大型流行病學研究否認了惡性腫瘤與慢性蕁麻疹之間的關聯。¹⁴⁰ 一項使用台灣全民健康保險研究資料庫資料的回溯性族群世代研究，報告了血液惡性腫瘤 (hematologic malignancies) 風險的增加。¹⁴¹ 就物理性蕁麻疹而言，在數名寒冷接觸性蕁麻疹病人中鑑定出冷凝球蛋白血症 (cryoglobulinemia)（見本節「與誘導型蕁麻疹相關之潛在疾患中的寒冷性蕁麻疹」段落）。然而，在其他病例中，這些疾患與蕁麻疹致病機轉之間的關係仍大多不明。此外，將惡性贅瘤篩檢作為蕁麻疹的例行檢查，已不再被指引與共識文件所建議。¹,¹⁴²

在無風疹塊的血管性水腫病例中，骨髓增生性疾患 (myeloproliferative disorders) 與自體免疫疾患（如 SLE）可能藉由消耗 C1 抑制劑（C1-h inhibitor, C1-INH）以及發展出針對 C1-INH 的自體抗體，分別作為此病的基礎，導致緩激肽過度生成¹⁴³（圖 41-4）。

其他可能誘發或加重蕁麻疹反應的因素 (OTHER FACTORS THAT MAY INDUCE OR AGGRAVATE URTICARIAL REACTIONS)

已知有各種因素會引發或加重蕁麻疹，這些因素大多是預先存在的。它們可能是陣發性或急性蕁麻疹的病因，但並非慢性蕁麻疹的根本病因（表 41-3）。若存在，應仔細評估並避免。

表 41-3：陣發性或急性蕁麻疹的潛在病因 (Potential Causes of Episodic or Acute Urticaria)

類別	內容
食物 (Foods)	過敏原，例如牛奶與蛋（嬰兒）、堅果、種子、水果與海鮮（成人），以及假性過敏原（食品添加物、水楊酸鹽、組織胺與其他胺類）
藥物 (Drugs)	抗生素（β-內醯胺類 β-lactams、萬古黴素 vancomycin、多黏菌素 B polymyxin B）、NSAIDs（口服、注射、局部）、鴉片類藥物 (opioids)、顯影劑 (contrast media)、ACE 抑制劑（用於血管性水腫）
疫苗 (Vaccines)
血液製品 (Blood products)	輸血
螫刺 (Stings)	蜜蜂、黃蜂毒液
接觸物 (Contactants)	乳膠 (latex)、化學物質
吸入物 (Inhalants)	乳膠粉末、化學物質

ACE, angiotensin-converting enzyme（血管收縮素轉化酶）；NSAID, nonsteroidal antiinflammatory drug（非類固醇抗發炎藥）。

圖 41-4：C1 抑制劑對緩激肽生成途徑及血管性水腫發展的作用。C1 抑制劑的抑制點以紅色爆裂符號表示；其他已知的途徑抑制機轉也加以詳述。ACE, angiotensin-converting enzyme（血管收縮素轉化酶）；ACEI, angiotensin-converting enzyme inhibitor（血管收縮素轉化酶抑制劑）；F, factor（因子）；FDP, fibrin degradative product（纖維蛋白降解產物）；HMW, high molecular weight（高分子量）。(本圖資訊取自 Zuraw BL. Clinical practice. Hereditary angioedema. N Engl J Med. 2008;359:1027-1036.)

阿斯匹靈與其他非類固醇抗發炎藥 (ASPIRIN AND OTHER NONSTEROIDAL ANTIINFLAMMATORY DRUGS)

阿斯匹靈與其他抑制環氧合酶（cyclooxygenase, COX）-1 的 NSAIDs，可能誘發或加重風疹塊與血管性水腫。這些藥物也可能引發呼吸道症狀（阿斯匹靈氣喘 aspirin asthma）。然而，皮膚症狀與呼吸道症狀的發展似乎是獨立的。¹⁴⁴,¹⁴⁵ 食物依賴性運動誘發性蕁麻疹（food-dependent exercise-induced urticaria, FDEIA）可能在與致病飲食元素一同投予時，即使沒有運動，也被阿斯匹靈或 NSAIDs 加重或誘發。¹⁴⁶,¹⁴⁷ COX-2 選擇性 NSAIDs 傾向比阿斯匹靈或其他相對強效的 COX-1 抑制劑更安全。然而，個別病人對 NSAIDs 的敏感性不必然與其 COX-1 抑制活性相關。¹⁴⁵

血清病 (SERUM SICKNESS)

在投予致病藥劑（可能不僅是異種血清 heterologous serum，也可能是某些藥物）後數天至數週，蕁麻疹可能伴隨發燒、淋巴結病變 (lymphadenopathy)、肌痛 (myalgia)、關節痛 (arthralgia) 與關節炎 (arthritis) 而發展。症狀通常為自限性，並持續 4 至 5 天。¹⁴⁸,¹⁴⁹

血液製品 (BLOOD PRODUCTS)

蕁麻疹可能在投予血液製品後發展。它通常是免疫複合體形成與補體活化的結果。¹⁴⁹ 聚集的 IgG 也可能是蕁麻疹反應的原因。¹⁴⁹

顯影劑 (CONTRAST MEDIA)

顯影劑在靜脈輸注後可能引起過敏反應。對含碘顯影劑（iodinated contrast media, ICM）過敏反應的盛行率估計為接受 ICM 放射學檢查病人的 0.05% 至 0.1%。¹⁵⁰ 應用具有較高生理性滲透壓的非離子型雙體 ICM (nonionic dimeric ICM)，已減少 1 小時內發生的立即反應數量，但在過去十年中，非立即性過敏反應 (nonimmediate hypersensitivity reactions) 的盛行率有所增加。紅斑與風疹塊（有或無血管性水腫）是立即反應最常見的徵象，但延遲性非立即反應可能包括斑丘疹 (maculopapular rash)。¹⁵⁰

多數反應歸因於非 IgE 機轉，但在某些病例中也透過陽性皮膚試驗或嗜鹼性球活化試驗證明了 IgE 介導機轉。¹⁵⁰

其他肥大細胞與嗜鹼性球活化劑 (OTHER MAST CELL AND BASOPHIL ACTIVATORS)

鴉片類止痛藥 (opiate analgesics)、多黏菌素 B、箭毒 (curare)、D-筒箭毒鹼 (D-tubocurarine) 與萬古黴素，會從肥大細胞或嗜鹼性球誘導組織胺釋放，尤其在高劑量給予時，並可能在投藥的當次引起蕁麻疹或其他皮膚皮疹。¹⁴⁹,¹⁵¹ 另一方面，血管收縮素轉化酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）抑制劑本身不引起介質的釋放或產生，而是抑制緩激肽的降解。與多數其他藥物不同，這些藥物可能在多次投藥數天或更長時間後引起或加重血管性水腫。因此，這些藥物作為血管性水腫的潛在病因，而非直接刺激（見圖 41-4）。¹⁴³

危險因子 (RISK FACTORS)

蕁麻疹可能發生於任何年齡，且尚未有依種族或族裔分組的盛行率差異報告。CSU 中女性人數以二比一超過男性。CSU 可能與感染及自體免疫疾患（如甲狀腺疾病與膠原疾病）相關（見「臨床特徵」之「併發症」一節）。然而，蕁麻疹在這些疾病病人中的盛行率很低，因此它們一般不被視為危險因子。對白人族群的基因分析顯示，HLA-DR4 與具有針對 IgE 或 FcεRI 功能性自體抗體的 CSU 病人之間有強烈關聯。¹⁵² 膽鹼性蕁麻疹常併發異位性皮膚炎。⁶⁰ 由 IgE 機轉介導的蕁麻疹，尤其是由乳膠過敏 (latex allergy) 與 OAS 所引起者，可能與異位性體質相關。醫療照護工作者、患有異位性皮膚炎的個體，以及脊柱裂 (spina bifida) 病人，發展出乳膠過敏的風險高於其他人。¹⁵³

診斷 (DIAGNOSIS)

蕁麻疹的一項特徵是個別皮疹的暫時性 (transient nature)。因此，蕁麻疹本身的診斷並不困難。然而，蕁麻疹亞型的診斷對於個別病人的適當處置是必要的。實驗室檢查與激發試驗應基於仔細的病史詢問與視診進行。廣泛的實驗室調查對做出最終診斷貢獻甚微。¹⁵⁴ EAACI 指引¹ 所建議的整體診斷演算法如圖 41-5 所示。

圖 41-5：蕁麻疹的診斷演算法。AAE, acquired angioedema due to C1-inhibitor deficiency（C1 抑制劑缺乏所致後天性血管性水腫）；ACE-Inh, angiotensin-converting enzyme inhibitor（血管收縮素轉化酶抑制劑）；AE, angioedema（血管性水腫）；AID, auto-inflammatory disease（自體發炎疾病）；HAE, hereditary angioedema（遺傳性血管性水腫）。(From Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. 2014;69:868-887, with permission. Copyright © 2014 John Wiley & Sons.)

病史詢問 (HISTORY TAKING)

徹底而全面的病史對於診斷及闡明致病或加重因子至為重要。由於蕁麻疹的臨床檢查發現高度變異且取決於蕁麻疹亞型，因此在實驗室檢查之前，根據病史與身體檢查縮小臨床診斷範圍最為重要。疾病活性在傍晚至清晨的惡化並非特異，但是自發性蕁麻疹的常見特徵。誘導型蕁麻疹的風疹塊通常不持續超過 4 小時，DPU 除外。在某些類型的物理性蕁麻疹中，如延遲性皮膚劃紋症⁴³ 與延遲性寒冷性蕁麻疹⁴⁶，風疹塊可能在刺激後數小時出現，但風疹塊不會持續很久。誘發因子、加重因子（若有的話），以及個別風疹塊的形狀、大小與持續時間，有助於診斷蕁麻疹的亞型（見「臨床特徵之皮膚表現」一節）。若個別風疹塊持續 24 小時或更久，尤其伴隨紫斑，應排除蕁麻疹性血管炎。肥大細胞介導的血管性水腫（即非緩激肽介導型）通常不發生於喉部。緩激肽介導的血管性水腫不伴隨淺表性風疹塊。

實驗室檢查 (LABORATORY TESTING)

對於急性自發性蕁麻疹，無需或不建議例行實驗室檢查。若病人的病史強烈提示過敏機轉，則建議進行點刺試驗 (prick tests) 與抗原特異性 IgE 的測定。對於 CSU，建議進行全血球計數 (complete blood count)、紅血球沉降速率 (erythrocyte sedimentation rate) 或 C 反應蛋白（C-reactive protein, CRP）。為進一步調查，可進行延伸性診斷評估，例如檢查幽門螺旋桿菌、第 I 型過敏、自體抗體與甲狀腺激素。然而，重要的是要注意，偵測到特定疾患不一定能改善蕁麻疹的症狀。CSU 中可用以區分病人與對照參與者的潛在血液生物標記包括 D-雙體、CRP、基質金屬蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase-9)、平均血小板體積（mean platelet volume, MPV）、因子 VIIa (factor VIIa)、凝血酶原片段 1+2 (PF1+2)、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）、硫酸去氫表雄酮 (dehydroepiandrosterone sulphate) 與維生素 D。¹⁵⁵

反映 CSU 疾病嚴重度的生物標記包括 FDP、D-雙體、F1+2、CRP、介白素-6（interleukin-6, IL-6）與 MPV。¹¹⁰,¹⁵⁵

數種因素、疾病與情況已被報告為蕁麻疹的潛在病因。然而，一項針對慢性蕁麻疹實驗室調查的系統性回顧顯示，所鑑定出的診斷數量從 1% 至 84% 不等，且與所進行的實驗室檢查數量無關。¹⁵⁶ 因此，除非病史或身體檢查有所提示，否則不建議將廣泛的評估作為蕁麻疹病因的例行篩檢。¹ 對應於各蕁麻疹亞型的建議診斷檢查摘要於表 41-1。