嗜酸性球疾病 (Eosinophilic Diseases)
PART 6
嗜中性球、嗜酸性球與肥大細胞疾病 (Neutrophilic, Eosinophilic, and Mast Cell Disorders)
嗜酸性球之生成與活化的調控 (REGULATION OF THE PRODUCTION AND ACTIVATION OF EOSINOPHILS)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 嗜酸性球 (Eosinophils) 是源自骨髓的細胞，短暫地循環於血液中，正常情況下占循環血液白血球的最多 6%（最多 600/mm³）。
■ 嗜酸性球主要為駐留於組織的細胞，但在人類僅存在於特定組織中，組織內平均壽命為 2 至 5 天，若有嗜酸性球存活因子作用，可延長至 14 天。
■ 作為促發炎細胞 (proinflammatory cells)，嗜酸性球存在於大多數組織中即與病理狀態相關，包括感染、過敏反應與異位性疾病、纖維化疾病、反應性嗜酸性球增多 (reactive eosinophilias)，以及高嗜酸性球症候群 (hypereosinophilic syndromes)。
■ 嗜酸性球在先天性與後天性免疫反應中扮演角色，這或可解釋為何它們會存在於正常、未發炎的組織中，例如胃腸道與淋巴組織。
■ 本節回顧嗜酸性球的生物學作用，特別聚焦於控制嗜酸性球生成、活化與組織運輸 (tissue trafficking) 的因素。
■ 隨著新的、更具特異性的策略出現，對嗜酸性球性發炎進行藥理學操控已成為可能。
個體發生與發育 (ONTOGENY AND DEVELOPMENT)
嗜酸性球在骨髓中由多潛能、源自幹細胞的 CD34+ 骨髓系前驅細胞 (myeloid progenitor cells) 發育而來，以回應嗜酸性球生成性 (eosinophilopoietic) 細胞激素與生長因子（圖 40-1）。它們以成熟細胞的形式被釋放進入循環。¹⁻³ 嗜酸性球的重要刺激性細胞激素與生長因子包括介白素（interleukin, IL）-3、顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）與 IL-5。活化的 T 細胞很可能是誘導骨髓中嗜酸性球分化的 IL-3、GM-CSF 與 IL-5 的主要來源。然而，依致病性刺激而定，嗜酸性球生成性細胞激素也可能由其他細胞類型釋放，包括肥大細胞 (mast cells)、巨噬細胞 (macrophages)、自然殺手細胞 (natural killer cells)、內皮細胞 (endothelial cells)、上皮細胞 (epithelial cells)、纖維母細胞 (fibroblasts)，甚至嗜酸性球本身。⁴ IL-3 與 GM-CSF 是多潛能 (pluripotent) 細胞激素，對其他造血譜系也有作用。IL-5 是最具選擇性的嗜酸性球活性細胞激素，但其作用相對較晚。雖然 IL-5 對嗜酸性球分化既為必要又為充分，但 IL-5 在 IL-5 受體（IL-5 receptor, IL-5R）陽性的嗜酸性球前驅細胞庫上展現最大活性，而此前驅細胞庫首先是由較早作用的多潛能細胞激素（如 IL-3 與 GM-CSF）所擴增⁴；高親和力 IL-5R 的表現是嗜酸性球發育的先決條件。離開骨髓也受到 IL-5 的調控。IL-3 與 GM-CSF 連同 IL-5，透過與具有共同 β 鏈（CD131）的受體（與 IL-5R 共用 β 鏈，但具獨特的 α 鏈）結合，促進嗜酸性球的存活、活化與趨化 (chemotaxis)。
嗜酸性球因子與細胞激素之交互作用及細胞內訊號傳遞 (INTERACTIONS OF EOSINOPHILIC FACTORS AND CYTOKINES AND INTRACELLULAR SIGNALING)
嗜酸性球生成性因子與其受體的交互作用，透過訊號轉導 (signal transduction) 刺激一連串複雜的生化事件。訊號傳遞事件分為 4 個步驟進行：(a) 近膜訊號傳遞 (juxtamembranous signaling)，其中膜錨定的酪胺酸激酶 (tyrosine kinases) 與脂質激酶 (lipid kinases) 被活化；(b) 訊號接合 (signal interfacing)，作用為將近膜訊號轉導為胞質訊號；(c) 移動訊號傳遞 (mobile signaling)，其中胞質訊號傳遞分子由受體部位轉位至其他細胞區室，包括細胞核、粒線體與細胞骨架；以及 (d) 轉錄活化 (transcription activation)，由核轉位與基因轉錄的啟動所產生。研究顯示 IL-5 透過受體驅動的訊號傳遞，在涉及嗜酸性球的免疫反應中扮演關鍵角色。⁵ IL-5 與 IL-5R 的 α 鏈結合，並誘導共同 β（βc）鏈被招募至 IL-5R。Janus 激酶（Janus kinase, JAK）2 酪胺酸激酶組成性地與 IL-5Rα 相關聯，而 JAK1 酪胺酸激酶與 IL-5Rβc 相關聯；兩者皆在 IL-5 結合時被活化，作為近膜步驟的一部分。轉接蛋白（adaptor proteins）src 同源物與膠原（src homologs and collagen, Shc）、含 SH2 的磷酸酶-2（SH2-containing phosphatase-2, SHP-2）、生長因子受體結合蛋白 2（growth factor receptor-bound protein 2, Grb2）、Vav 與脂質激酶、磷脂醯肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase），在接合步驟中發揮作用。JAK2 與訊號轉導與轉錄活化因子（signal transducer and activator of transcription, STAT）5 的活化，對於 IL-5 依賴性訊號轉導至關重要。除了 JAK2-STAT5 途徑外，Ras 鳥苷三磷酸酶-胞外訊號調節激酶（Ras guanosine triphosphatase–extracellular signal-regulated kinase）途徑，又稱 Ras-絲裂原活化蛋白激酶（Ras–mitogen-activated protein kinase）途徑，在移動步驟中對 IL-5 訊號傳遞也很重要。JAK-STAT 與 Ras-絲裂原活化蛋白激酶途徑在 IL-5 對嗜酸性球的訊號傳遞中於多個層級匯聚。多種其他互動性訊號轉導途徑誘導並調控嗜酸性球生長、發育、活化與存活的基因表現。⁶
嗜酸性球超微結構與顆粒內容物 (EOSINOPHIL ULTRASTRUCTURE AND GRANULE CONTENT)
成熟嗜酸性球直徑為 12 至 17 µm，因此略大於嗜中性球 (neutrophils)。它們典型地具有雙葉核 (bilobed nucleus)，周邊染色質高度凝聚。嗜酸性球具有獨特的胞質顆粒 (cytoplasmic granules)，可由其對酸性染料（如伊紅 eosin）的染色特性，以及其獨特的電子顯微鏡外觀而辨識。這些特異性或次級顆粒 (secondary granules) 由電子緻密核心 (electron-dense core) 與電子密度較低的基質 (matrix) 組成，核心在電子顯微鏡下為結晶格狀結構。在橫切面中，嗜酸性球約含 30 個這種具膜、含核心的次級顆粒。¹ 顆粒內含有五種高度鹼性的蛋白質：(a) 主要鹼性蛋白（major basic protein, MBP）-1、(b) MBP-2、(c) 嗜酸性球衍生神經毒素（eosinophil-derived neurotoxin, EDN），又稱核糖核酸酶（ribonuclease, RNase）2、(d) 嗜酸性球陽離子蛋白（eosinophil cationic protein, ECP），又稱 RNase3，以及 (e) 嗜酸性球過氧化酶（eosinophil peroxidase, EPO）。次級顆粒中也存在數種其他類型的蛋白質，包括酵素、細胞激素、生長因子與趨化激素 (chemokines)。嗜酸性球還含有其他 3 種類型的胞質顆粒，分別稱為 (a) 初級顆粒 (primary granules)、(b) 小顆粒 (small granules)，以及 (c) 分泌囊泡 (secretory vesicles)。初級顆粒大小不一、呈圓形、均勻緻密，每個電子顯微鏡橫切面有 1 至 3 個，在未成熟的嗜酸性球前髓細胞 (eosinophilic promyelocytes) 中較常見。這些顆粒可能含有夏科-雷登結晶蛋白（Charcot-Leyden crystal protein，又稱半乳糖凝集素-10 galectin-10），其也可見於嗜中性球中⁷；夏科-雷登結晶 (Charcot–Leyden crystals) 特徵性地見於氣喘患者的痰液中，以及蠕蟲感染 (helminth infections) 或嗜酸性球性胃腸炎 (eosinophilic gastroenteritis) 患者的糞便中。小顆粒含有酸性磷酸酶 (acid phosphatase) 與芳基硫酸酯酶 (arylsulfatase)，每個電子顯微鏡橫切面有 2 至 8 個。分泌囊泡又稱小管囊泡結構 (tubulovesicular structures) 或微顆粒 (microgranules)，其特徵為小型、啞鈴狀外觀與白蛋白 (albumin) 含量。它們在數量上是最豐富的顆粒，每個電子顯微鏡橫切面約有 160 個。正常嗜酸性球含有數量不等的非膜結合脂質體 (lipid bodies)，它們是花生四烯酸 (arachidonic acid) 的主要儲存處。脂質體也含有環氧合酶 (cyclooxygenase)、5- 與 15-脂氧合酶 (lipoxygenase) 等酵素，這些是合成前列腺素 (prostaglandins)、白三烯 (leukotrienes, LTs) 與 eoxins 所必需，並在活化的嗜酸性球中增加。¹
生物學功能 (BIOLOGIC FUNCTIONS)
在哺乳動物（如小鼠與人類）中，嗜酸性球以成熟細胞的形式由骨髓釋放進入循環，但僅短暫存在於血液中，範圍為 8 至 18 小時。嗜酸性球在循環白血球中所占比例很小，正常情況下為 6% 或以下。它們主要為駐留於組織的細胞，但在人類僅存在於特定組織中，組織內平均壽命為 2 至 5 天。這可能因增加嗜酸性球存活的細胞激素而延長至 14 天。在正常情況下，骨髓的生成與釋放、嗜酸性球在循環中的時間，以及其進入組織之間存在著平衡。任何一個區室的變化都會導致循環中與組織中嗜酸性球的增加或減少。血液或組織或兩者中的嗜酸性球增多 (eosinophilia) 與蠕蟲病 (helminthiasis)、過敏性過敏反應 (allergic hypersensitivity) 及其他病理狀況相關。在人類中，骨髓、脾臟、淋巴結、胸腺，以及從胃到結腸（但不含食道）的胃腸道，是嗜酸性球正常駐留的唯一組織。⁸ 此外，胃腸道是除骨髓之外，唯一即使在恆定狀態下也可觀察到細胞外嗜酸性球顆粒蛋白沉積的器官。嗜酸性球及其顆粒蛋白存在於正常胃腸道的固有層 (lamina propria) 中，而不存在於培氏斑 (Peyer patches) 或上皮中。據報告，固有層中的嗜酸性球能透過產生轉化生長因子（transforming growth factor, TGF）-β1 與全反式視黃酸 (all-trans retinoic acid) 來誘導調節性 T 細胞 (regulatory T cells) 的分化。⁹ 嗜酸性球被招募至胃腸道、胸腺、子宮與乳腺組織，受 CC 趨化激素 CCL11 的控制。¹⁰,¹¹ 嗜酸性球也能回應組織損傷訊號並促進組織重塑 (tissue remodeling)。一項研究顯示，嗜酸性球能透過由壞死細胞釋放的高遷移率族框-1 蛋白（high-mobility group box-1 protein, HMGB1）與表現於嗜酸性球上的晚期糖化終產物受體 (receptor for advanced glycation end products) 而遷移至組織損傷或壞死區域。¹² 此外，有人提出嗜酸性球在幽門螺旋桿菌 (Helicobacter pylori) 感染期間可能在胃黏膜組織的修復中扮演角色。¹³
一旦嗜酸性球進入組織，多數不會再循環。移除組織嗜酸性球存在數種可能的機轉，包括細胞跨黏膜表面脫落進入腸道或呼吸道的管腔、凋亡的嗜酸性球被巨噬細胞吞噬，以及伴隨細胞退化的溶解或脫顆粒。在各種發炎狀況中，包括影響皮膚者，在缺乏完整嗜酸性球的情況下，存在著數量驚人的游離顆粒及/或嗜酸性球顆粒蛋白沉積。¹ 分離的嗜酸性球顆粒表現干擾素（interferon, IFN）-γ 受體與 CCR3 的胞外結構域，並在受到刺激時，作為胞器獨立地藉由釋放 ECP 而反應。¹⁴
嗜酸性球在免疫功能中的角色 (ROLE OF EOSINOPHILS IN IMMUNE FUNCTION)
在 1879 年由 Paul Ehrlich 發現嗜酸性球後不久，即觀察到嗜酸性球與蠕蟲感染相關。已有理論提出嗜酸性球對於抵禦寄生蟲的宿主防禦很重要，並催生了眾多研究。¹⁵ 例如，體外研究證明嗜酸性球對大型無法被吞噬的生物（如多細胞蠕蟲寄生蟲）具有細胞毒性。嗜酸性球與其標的表面上的宿主衍生免疫球蛋白與補體成分結合（即所謂抗體或補體依賴性細胞毒性 antibody- or complement-dependent cytotoxicity）。它們也與寄生蟲上表現的碳水化合物配體結合，例如 LewisX 相關分子，以及類似選擇素 (selectins) 的細胞黏附分子。嗜酸性球被活化以釋放其顆粒產物，將這些具生物活性的蛋白質沉積於寄生蟲體內與周圍，造成寄生蟲外皮 (integument) 的破壞，最終導致生物體死亡。各種顆粒蛋白具有不同的作用。ECP 產生碎裂與破壞，而 MBP-1 產生外皮膜的獨特氣球狀剝離 (ballooning detachment)，EDN 僅在高濃度下具活性，造成外皮膜的皺縮 (crinkling)。¹⁶ 然而，在以中和 IL-5 活性而使血液、骨髓與組織嗜酸性球增多大幅消除的小鼠模型中，原發性或繼發性寄生蟲感染的強度並無改變，這顯示在這些模型中，嗜酸性球在寄生蟲宿主防禦中幾乎沒有作用。¹ 這些結果必須謹慎詮釋，因為小鼠與人類的嗜酸性球具有功能上的差異，且小鼠並非許多實驗測試的寄生蟲的天然宿主。嗜酸性球在黴菌感染中也會將細胞毒性顆粒蛋白釋放到黴菌生物的表面與細胞外環境中。嗜酸性球以接觸依賴 (contact-dependent) 的方式殺死黴菌。嗜酸性球透過 β2 整合素表面分子 CD11b 黏附於黴菌細胞壁成分 β-葡聚醣（β-glucan）。¹⁷ 嗜酸性球不表現其他常見的黴菌受體，如 dectin-1 與乳糖基神經醯胺 (lactosylceramide)，且特別地，不與幾丁質 (chitin) 反應。然而，幾丁質這種賦予黴菌、蠕蟲、甲殼類與昆蟲結構剛性的聚合物，在小鼠中透過產生 LTB4 誘導嗜酸性球在組織中累積。¹⁸ 嗜酸性球也被釋放蛋白酶的黴菌生物（如鏈格孢菌屬 Alternaria）透過蛋白酶活化受體（protease-activated receptors, PARs）所活化。例如，黴菌天門冬胺酸蛋白酶 (aspartate protease) 透過 PAR-2 活化嗜酸性球，從而介導嗜酸性球對某些黴菌的先天反應。¹⁹
作為一種顆粒球 (granulocyte)，嗜酸性球在體外能吞噬並殺死細菌與其他小型微生物，但當嗜中性球功能缺陷時，嗜酸性球無法有效抵禦細菌感染。然而，研究揭示嗜酸性球可能透過一種獨特的機轉——DNA 陷阱 (DNA trap)——在抵禦細菌的先天免疫中扮演角色。²⁰ 嗜酸性球在暴露於細菌、補體成分 C5a 或 CCR3 配體時，迅速釋放粒線體 DNA。這些陷阱含有嗜酸性球顆粒蛋白 ECP 與 MBP，並具有抗微生物作用。在細胞外空間中，顆粒蛋白與粒線體 DNA 形成結構，能在體外與體內結合並殺死細菌。與嗜中性球不同，嗜酸性球在此過程中不會經歷細胞死亡。這可能是一種重要的先天免疫反應，尤其在黏膜上皮中。²⁰
嗜酸性球可能在免疫反應中還有其他角色。透過主要組織相容性複合體第二類 (major histocompatibility complex class II) 表現與 IL-1α 產生，它們能作為抗原呈現細胞 (antigen-presenting cells)，呈現多種病毒、寄生蟲與微生物抗原，包括葡萄球菌超抗原 (staphylococcal superantigens) 與過敏原。²¹,²² 嗜酸性球被招募至次級淋巴結構 (secondary lymphoid structures) 以促進效應 T 細胞 (effector T cells) 的增生，儘管它們無法影響初始 T 細胞 (naïve T cells)。²³
嗜酸性球作為細胞激素的來源，影響 T 細胞依賴性反應。¹ 與嗜酸性球在過敏性疾病中的突出地位一致，嗜酸性球除了透過細胞激素表現的影響外，還藉由促進 Th1 凋亡參與偏向 T 輔助細胞 2（T-helper [Th]2）的 T 細胞極化 (T-cell polarization)。²¹,²⁴⁻²⁷
有趣的是，也有報告指出嗜酸性球在蠕蟲寄生蟲引發的抗自體免疫保護中扮演角色，如在多發性硬化症 (multiple sclerosis) 小鼠模型中所觀察到。²⁸
在同種異體移植排斥 (allograft rejection) 中，已有多項研究證明嗜酸性球的診斷與預後價值，特別是在同種異體移植物的急性排斥中。²⁹,³⁰ 另一方面，近期一項研究指出，周邊血液中嗜酸性球計數較低，預示心臟移植患者同種異體移植排斥的不良預後。³¹ 對於嗜酸性球在急性同種異體移植排斥中的這些可能角色及其機轉，有必要進一步研究。
嗜酸性球在疾病中的角色 (ROLE OF EOSINOPHILS IN DISEASE)
嗜酸性球衍生產物的活性包括：對結構細胞與微生物的直接細胞毒性作用、增加血管通透性、促凝血作用、對某些寄生蟲、病毒、黴菌與腫瘤細胞的先天免疫反應、增強白血球遷移、放大效應 T 細胞反應，以及可能參與乳腺發育。總體而言，這些多樣的生物學作用為嗜酸性球相關疾病所觀察到的徵象與症狀提供了病理生理學基礎。淋巴結與脾臟中的嗜酸性球在過敏原暴露或微生物侵襲後特別增多。³²,³³ 在過敏性發炎中，嗜酸性球的參與是由胸腺基質淋巴生成素 (thymic stromal lymphopoietin) 的刺激所促進，這是一種主要由上皮細胞回應過敏原或其他環境刺激而分泌的細胞激素。³⁴⁻³⁶ 嗜酸性球已在數種癌症中被發現，特別是淋巴瘤、白血病與結腸癌。臨床研究指出，某些與組織及/或周邊嗜酸性球增多相關的腫瘤預後較佳³⁷，而在其他腫瘤中，如結節硬化型何杰金病 (nodular sclerosing Hodgkin disease)、塞扎里症候群 (Sézary syndrome) 與胃癌，它們則被認為預示不良預後。在塞扎里症候群中，腫瘤細胞產生 IL-5，因此造成嗜酸性球增多，此為腫瘤負擔的反映。³⁸ 在嗜酸性球增多為良好預後因子之處，嗜酸性球被認為是針對腫瘤之有效宿主反應的一部分。³⁹,⁴⁰
嗜酸性球的構成成分及其活性 (EOSINOPHIL CONSTITUENTS AND THEIR ACTIVITIES)
嗜酸性球含有並產生無數因子，這些因子牽涉到其在發炎與組織破壞及重塑中的角色（見圖 40-2）。⁴¹ 嗜酸性球釋放的產物包括趨化物 (chemoattractants)、群落刺激因子 (colony-stimulating factors) 與內皮活化細胞激素。除了來自特異性顆粒的毒性陽離子蛋白以及活化後釋放到組織中的氧化產物外，這些因子還包括花生四烯酸衍生脂質、水解酵素 (hydrolytic enzymes)、神經肽 (neuropeptides)、群落刺激因子，以及促進更多白血球招募至發炎部位的細胞激素/趨化激素（見圖 40-2）。表面分子的表現在嗜酸性球生物學的所有面向都很重要，從促進生長與分化、嗜酸性球運輸至組織、細胞的活化及/或預備 (priming)，到細胞衰老 (senescence)。嗜酸性球上表現著眾多膜因子，進一步引導嗜酸性球的生物學作用。
嗜酸性球顆粒蛋白 (EOSINOPHIL GRANULE PROTEINS)
在對宿主最具破壞性的嗜酸性球產物中，有特異性顆粒的陽離子蛋白。對其生物學作用的瞭解，可洞悉其在人類疾病中的功能。一旦沉積，顆粒蛋白會在組織中持續存在很長時間——EPO 為 1 週、ECP 為 2 週、EDN 為 2.5 週，而 MBP-1 為 6 週。⁴² 這些蛋白質各自對宿主細胞（包括肌細胞、內皮、神經元、上皮與平滑肌）與微生物誘導直接的組織損傷。所有 4 種陽離子顆粒蛋白（EPO、ECP、EDN 與 MBP-1）很可能因其血管舒張作用而促成皮膚疾病中所觀察到的水腫，並由 MBP-1 引起的肥大細胞與嗜鹼性球 (basophil) 組織胺釋放所共同促成。⁴³ 嗜酸性球顆粒蛋白除肥大細胞與嗜鹼性球外，還刺激各種細胞，包括嗜中性球與血小板。結節、嗜酸性球增多、風濕症、皮膚炎與腫脹（nodules, eosinophilia, rheumatism, dermatitis, and swelling, NERDS）、發作性血管性水腫合併嗜酸性球增多（episodic angioedema with eosinophilia，Gleich 症候群）、蕁麻疹 (urticaria)、嗜酸性球性蜂窩組織炎（eosinophilic cellulitis，Wells 症候群）與蟲咬反應，都呈現出不同程度的水腫，這很可能至少部分由此機轉所解釋。將嗜酸性球顆粒蛋白注射入皮膚會產生病灶，包括 MBP 引起的劑量依賴性風疹塊與紅暈反應 (wheal-and-flare reactions)，以及 ECP 與 EDN 引起的潰瘍。⁴⁴,⁴⁵
主要鹼性蛋白 (MAJOR BASIC PROTEIN)
MBP 構成特異性嗜酸性球顆粒的結晶核心。之所以如此命名，是因為它占嗜酸性球顆粒蛋白的主要部分（在天竺鼠中約 55%），並具有極高的等電點（calculated at greater than pH 11），鹼性如此之強以致無法準確測量。現已知 MBP 表現為 2 種同源物——MBP-1 與 MBP-2，由第 11 號染色體上的不同基因編碼。MBP-1 直接損傷蠕蟲，也對哺乳動物細胞與組織造成致命損傷，例如其引起支氣管上皮細胞剝脫與殺死腫瘤細胞的能力。MBP-1 透過表面電荷交互作用增加細胞膜通透性，導致細胞表面脂質雙層的破壞，從而發揮其作用。MBP-1 與 MBP-2 是唯一能刺激人類嗜鹼性球釋放組織胺與 LTC4 的嗜酸性球顆粒蛋白，其他嗜酸性球顆粒蛋白均無此作用。此外，MBP-1 與 MBP-2 刺激嗜中性球，誘導超氧化物 (superoxide)、溶菌酶 (lysozyme) 與 IL-8 的釋放。MBP-1 與 EPO 是強效的血小板促動劑，引起 5-羥色胺 (5-hydroxytryptamine) 的釋放並促進凝血。
嗜酸性球過氧化酶 (EOSINOPHIL PEROXIDASE)
EPO 為高度鹼性，pI 10.8，定位於特異性嗜酸性球顆粒的基質中，是活化嗜酸性球生成反應性氧化物與自由基物種的關鍵參與者。EPO 由一條重鏈與一條輕鏈組成，並以前序列 (prosequence) 編碼。雖然 MBP 在嗜酸性球顆粒中以最高的莫耳濃度存在，但 EPO 按重量計是最豐富的蛋白質，約占特異性嗜酸性球顆粒總蛋白質量的 25%。EPO 在過氧化氫（由嗜酸性球與其他吞噬細胞生成）與鹵化物 (halide) 存在下殺死眾多微生物。此組合產物也啟動肥大細胞分泌。EPO 與微生物（包括金黃色葡萄球菌 Staphylococcus aureus）的結合大幅增強吞噬細胞對它們的殺傷力。EPO 包覆的腫瘤細胞會被活化的巨噬細胞自發性溶解。
嗜酸性球陽離子蛋白與嗜酸性球衍生神經毒素 (EOSINOPHIL CATIONIC PROTEIN AND EOSINOPHIL-DERIVED NEUROTOXIN)
ECP（或 RNase3）與 EDN（或 RNase2）為同源蛋白，在 55 個胺基酸殘基中有 37 個序列相同。ECP 也具有神經毒性活性。ECP 與 EDN 在對 RNA 病毒的病毒宿主防禦中扮演角色。⁴⁶⁻⁴⁸ EDN 誘導樹突狀細胞 (dendritic cells) 的遷移與成熟。⁴⁹ 它也是類鐸受體 2（Toll-like receptor 2, TLR2）的內源性配體，能透過觸發類鐸受體 2-骨髓分化因子 88（Toll-like receptor 2–myeloid differentiation factor 88）訊號傳遞途徑來活化骨髓樹突狀細胞。²⁷ 基於其作為樹突狀細胞趨化物與活化劑的能力，並增強抗原特異性 Th2 偏向的免疫反應，EDN 作為一種警報素 (alarmin) 發揮功能，警示後天免疫系統優先增強抗原特異性 Th2 反應。²⁷
脂質介質 (LIPID MEDIATORS)
嗜酸性球中的脂質體是花生四烯酸的儲存部位。嗜酸性球產生數種花生四烯酸代謝物，包括來自 5-脂氧合酶途徑的半胱胺醯白三烯 (cysteinyl LTs)（LTC4、LTD4 與 LTE4），以及來自環氧合酶途徑的血栓素 (thromboxanes) 與前列腺素（prostaglandins, PGs）（血栓素 B2、PGE2 與 PGF1α）。⁵⁰,⁵¹
細胞激素 (CYTOKINES)
嗜酸性球是生長因子與調節性及促發炎細胞激素與趨化激素的可觀來源。¹,⁵² 嗜酸性球產生的各種生長因子包括 TGF-α、TGF-β、纖維母細胞生長因子（fibroblast growth factor, FGF）-2、血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor)、神經生長因子 (nerve growth factor)，以及血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor, PDGF）-β。有證據顯示這些生長因子在慢性嗜酸性球性發炎部位誘導基質纖維化 (stromal fibrosis) 與基底膜增厚，包括鼻息肉、氣喘氣道，以及很可能在某些皮膚疾病中，如異位性皮膚炎 (atopic dermatitis)。¹ 嗜酸性球產生的另一組細胞激素調節其他免疫細胞，包括腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α、巨噬細胞發炎蛋白-1α（macrophage inflammatory protein-1α, CCL3）、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、CXCL8（IL-8）、IL-10、IL-12、IL-13、IL-16、GM-CSF 與 IFN-γ。⁵² 嗜酸性球產生的其他趨化激素包括 CXCL13（B 淋巴細胞趨化因子 B-lymphocyte chemoattractant factor）、CCL5（regulated on activation, normal T cells expressed and secreted, RANTES）與 CCL11，此外還有 CCL3 與 CXCL8。所有這些細胞激素在靜止的嗜酸性球中以低濃度組成性產生，並在發炎狀況下，隨著嗜酸性球受體與免疫球蛋白、補體與細胞激素（包括嗜酸性球自身以自分泌方式產生者）的接合而活化嗜酸性球時被誘導。值得注意的是，嗜酸性球產生參與其自身生長與分化的 3 種主要細胞激素——IL-3、IL-5 與 GM-CSF——以及對其自身趨化重要的趨化激素 CCL5 與 CCL11。總之，嗜酸性球衍生的細胞激素可能以自分泌與旁分泌方式發揮功能，並很可能具有病理生理學相關性。
表面表現 (SURFACE EXPRESSION)
嗜酸性球在其表面膜上表現眾多受體與其他因子，透過它們與細胞外環境溝通，但沒有單一的表面蛋白為嗜酸性球所獨有。這些受體已透過流式細胞儀或功能性檢測加以鑑定，可分類如下：趨化因子與補體受體，包括趨化激素、LT 與血小板活化因子（platelet-activating factor, PAF）受體；免疫球蛋白超基因家族成員受體 (immunoglobulin supergene family member receptors)，包括免疫球蛋白；細胞激素受體；黏附分子受體；參與凋亡的受體；以及各式各樣的受體與表面因子。嗜酸性球膜蛋白是針對嗜酸性球作用進行治療性調控的有希望標的（見下文「藥理學操控」）。
趨化因子與補體受體 (CHEMOTACTIC FACTOR AND COMPLEMENT RECEPTORS)
趨化因子在協調細胞運輸至發炎部位以及生理性歸巢（如嗜酸性球至胃腸道）方面很重要。嗜酸性球具有許多趨化劑的受體，包括 LTB4、PAF、細菌產物（N-甲醯基-甲硫胺醯基-白胺醯基-苯丙胺酸 N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine），以及補體過敏毒素 (anaphylatoxins) C3a 與 C5a。嗜酸性球表現補體受體（complement receptor, CR）1（CD35），這是 C1q 的受體，也結合 C4b、C3b 與 iC3b，以及 CR3（Mac-1，CD11b/CD18），此外還有 C3a 與 C5a 的受體。這些是嗜酸性球效應功能中的重要受體。趨化激素與其各自受體的結合介導許多生物學效應，除了細胞形狀改變與遷移外，還包括細胞活化、受體內化、誘導伴隨毒性氧代謝物生成的呼吸爆發 (respiratory burst)，以及整合素 (integrin) 黏附性的短暫活化。上述趨化素對嗜酸性球有強效作用，但不具選擇性，因為它們對其他白血球也有活性。由於許多嗜酸性球相關疾病的特徵為組織嗜酸性球浸潤而少有或無嗜中性球浸潤，CCR3 受體及其配體的鑑定是發現嗜酸性球選擇性趨化素的重要突破。⁵³ 趨化激素家族的特定成員對嗜酸性球的細胞運輸至關重要。CCR3 的主要配體 CCL5、CCL11、CCL13（單核細胞趨化蛋白-4 monocyte chemotactic protein-4）、CCL24（嗜酸性球趨化素-2 eotaxin-2）與 CCL26（嗜酸性球趨化素-3 eotaxin-3），在嗜酸性球至組織部位的恆定性與發炎誘導性招募中都扮演關鍵角色。⁵⁴,⁵⁵
免疫球蛋白基因超家族成員受體 (IMMUNOGLOBULIN GENE SUPERFAMILY MEMBER RECEPTORS)
許多嗜酸性球功能的研究，包括吞噬作用、抗原依賴性細胞毒性、氧代謝、LTC4 產生與嗜酸性球存活，都是使用免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）G 包覆的標的進行。在嗜酸性球對 Ig 家族成員的表面受體中，表現最高的受體是 FcγRII（CD32），它結合聚集的 IgG，特別是 IgG1 與 IgG3 亞類。IgG 與此受體的結合連同其他嗜酸性球功能，可能在寄生蟲與過敏性疾病的嗜酸性球脫顆粒中很重要。¹ 新鮮分離的嗜酸性球在 IgG 受體中僅表現 FcγRII（CD32），但嗜酸性球可被細胞激素（特別是 IFN-γ）刺激而表現 FcγRI（CD64）與 FcγRIII（CD16），並增強 FcγRII（CD32）的表現。細胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule, ICAM）-1（CD54）與 ICAM-3（CD50）是表現於嗜酸性球上的 Ig 超家族成員，並很可能透過白血球功能相關抗原-1（leukocyte function-associated antigen-1，αLβ2；CD11a/CD18）作為其對應配體，在白血球-白血球與白血球-組織細胞黏附中很重要（見圖 40-1）。
細胞激素受體 (CYTOKINE RECEPTORS)
細胞激素受體在嗜酸性球表面上以低濃度存在。IL-3（CD123）、IL-5（CD125）與 GM-CSF（CD116）的受體易於偵測，且全都共用一條共同 β 鏈（CD132）。已觀察到嗜酸性球被各種其他細胞激素透過推定及/或偵測到的受體所活化。這些包括幹細胞因子（stem cell factor；c-kit 受體；CD117）、IFN-γ（CD119）、TNF-α（CD120）、IL-4（CD124）、IL-9（CD129 與 CD132）、IL-13（gp65）、IL-2（CD25）、IL-31 與 TGF-β 受體。這些受體中有許多是嗜酸性球所產生的細胞激素的受體，進一步證明它們具有自分泌功能。
黏附分子受體 (ADHESION MOLECULE RECEPTORS)
黏附分子受體表現於嗜酸性球細胞表面，以介導運輸至組織與在組織內的運輸，以及一般的細胞-細胞交互作用。⁵⁶ 這些受體分為三組：(a) Ig 超家族、(b) 選擇素及其糖蛋白對應配體，以及 (3) 整合素。L-選擇素（CD62L）與 P-選擇素糖蛋白配體-1（P-selectin glycoprotein ligand-1, PSGL-1，CD162）在嗜酸性球上以高濃度表現，而 E-選擇素配體（例如唾液酸化-Lewis-X sialyl–Lewis-X，CD15s）則以極低濃度表現。P-選擇素連同 PSGL-1 是嗜酸性球遷移進入組織中最重要的選擇素配對。嗜酸性球在其表面表現各種整合素（β1、β2 與 β7），這些促進它們黏附於細胞外基質蛋白、活化內皮上的血管細胞黏附分子（vascular cellular adhesion molecule, VCAM）-1（CD106），或存在於靜止或活化上皮與活化內皮上的 ICAM-1。整合素由 2 個次單元組成，以非共價結合的異二聚體 (heterodimers) 形式存在，具有 α 與 β 次單元。嗜酸性球上表現的 β1 整合素包括 α4β1（極遲抗原 very late antigen [VLA]-4），它結合於活化內皮上發現的 VCAM-1 與細胞外基質蛋白纖維連接蛋白 (fibronectin)。嗜酸性球黏附於纖維連接蛋白會誘導嗜酸性球活化存活細胞激素 IL-3、IL-5 與 GM-CSF 的自分泌產生。
參與凋亡的受體 (RECEPTORS INVOLVED IN APOPTOSIS)
嗜酸性球表現數種「死亡受體 (death receptors)」，它們參與凋亡途徑，例如 Fas 受體（CD95）、Siglec-8、CD30、CD45、Campath（CD52）與 CD69，連同嗜酸性球凋亡的重要細胞內調節因子，例如 B 細胞白血病/淋巴瘤（B-cell leukemia/lymphoma, Bcl）-2 與凋亡抑制蛋白 (inhibitor of apoptosis) 家族的成員。⁵⁷ 以嗜酸性球增多為特徵的疾病，很可能部分源於凋亡途徑的延遲或缺陷，使嗜酸性球得以在血液及/或組織中累積與持續存在。
各因子協同作用 (FACTORS WORKING TOGETHER)
嗜酸性球回應受體活化所產生的各種產物，不一定獨立發揮功能，而是常協同作用以介導其生物學效應。例如，活化嗜酸性球釋放的 TGF-α、TGF-β、FGF-2、血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase-9) 與基質金屬蛋白酶抑制劑，共同誘導纖維母細胞增生與細胞外基質蛋白產生。嗜酸性球提供其自身的因子並影響其他細胞的因子產生；例如，嗜酸性球介質誘導血小板釋放 TGF-β。在皮內嗜酸性球浸潤後，會產生細胞外蛋白，包括肌腱蛋白 (tenascin) 與前膠原 1 (procollagen 1)，以及肌纖維母細胞 (myofibroblast) 形成。⁵⁸ 嗜酸性球誘導的纖維化見於高嗜酸性球症候群患者的肺臟與心臟、其他纖維化/硬化疾病的器官內及周圍，以及嗜酸性球性筋膜炎（eosinophilic fasciitis，Shulman 症候群）、嗜酸性球增多-肌痛症候群 (eosinophilia–myalgia syndrome) 與毒油症候群 (toxic oil syndrome) 患者的皮膚中。⁵⁹ 嗜酸性球顆粒蛋白 MBP-1 與 EDN，連同嗜酸性球產生的其他神經活性介質（如神經生長因子、血管活性腸肽 vasoactive intestinal peptide 與 P 物質 substance P），很可能影響神經生理。事實上，嗜酸性球與嗜酸性球顆粒蛋白常被觀察到與神經末梢緊密相鄰。⁶⁰,⁶¹ 嗜酸性球誘導的神經功能障礙很可能是食物過敏受試者所觀察到的胃部運動障礙、氣喘患者所觀察到的迷走神經蕈毒鹼 M2 受體 (vagal muscarinic M2 receptors) 功能障礙的重要部分，並可能連同異位性皮膚炎與其他皮膚疾病中的其他生理異常一起促成搔癢。⁶¹,⁶²
總體而言，嗜酸性球對表面因子的反應決定其在健康與疾病中的角色。
組織運輸 (TISSUE TRAFFICKING)
嗜酸性球選擇性招募至發炎部位，源自嗜酸性球活化細胞激素、趨化激素誘導細胞激素與內皮活化細胞激素之間的交互作用（見圖 40-1）。與其他白血球類似，選擇素、整合素與 Ig 基因超家族成員促成嗜酸性球運輸所涉及的訊號傳遞。特別是，嗜酸性球組成性地表現整合素 VLA-4，它與其配體 VCAM-1 交互作用，而 VCAM-1 是由細胞激素（尤其是 Th2 細胞激素 IL-4 與 IL-13）誘導於內皮細胞上。⁶³ 在通過血管後，嗜酸性球黏附於細胞外基質蛋白。在此，表面因子（如 CD11b/CD18 [Mac-1]）結合於纖維性蛋白（如纖維連接蛋白、層黏連蛋白 laminin 與膠原），不僅決定嗜酸性球將駐留於何處，並很可能延長其存活。⁶⁴ 就此而言，CD11b/CD18（Mac-1）整合素對於嗜酸性球的效應功能（包括脫顆粒）也至關重要。⁶⁵
嗜酸性球活化細胞激素 (EOSINOPHIL-ACTIVATING CYTOKINES)
嗜酸性球活化細胞激素除了由 T 細胞與肥大細胞產生外，還可由許多細胞類型產生，包括角質細胞 (keratinocytes)、內皮細胞與單核細胞，連同嗜酸性球本身。嗜酸性球活化細胞激素 IL-3、IL-5、GM-CSF 等，除了對嗜酸性球的多種其他作用（如促進成熟、細胞存活與 LT 產生）外，還增強趨化反應。⁶⁶
內皮活化細胞激素 (ENDOTHELIAL-ACTIVATING CYTOKINES)
在嗜酸性球遷移期間，至少發生 3 種類型的內皮活化。第一種是 P-選擇素的表現，當內皮細胞中的 Weibel-Palade 小體在暴露於組織胺、LTs 與許多其他發炎介質後迅速運送至細胞表面時即發生。內皮細胞表面 P-選擇素的表現透過 CD162（PSGL-1）啟動白血球滾動 (leukocyte rolling)，這是牢固黏附與跨內皮遷移前的重要起始步驟。第二種類型的內皮活化是由非特異性活化劑（如 IL-1 與 TNF-α）所誘導。這些細胞激素刺激內皮表現 E-選擇素、ICAM-1 與 VCAM-1，嗜酸性球牢固地黏附或「繫留 (tether)」於這些分子。它們也誘導內皮細胞產生趨化激素。第三種類型的內皮活化是由 IL-4 與 IL-13 所誘導。這些細胞激素選擇性地誘導 VCAM-1，後者核心參與將 VLA-4 陽性細胞（包括嗜酸性球、嗜鹼性球與淋巴細胞）招募至過敏性發炎部位。
趨化激素 (CHEMOKINES)
從滾動到牢固黏附的轉變因 CCR3 配體（即 CC 趨化激素）而大幅增加。活化內皮細胞誘導趨化激素的表現，導致內皮表面上或附近的趨化激素濃度升高，這短暫地影響 β1-整合素與 β2-整合素的親合力，造成嗜酸性球牢固黏附於內皮細胞。然而，由結構細胞（如纖維母細胞、平滑肌細胞與上皮）產生的趨化激素，在引導嗜酸性球在組織內的遷移與活化方面，可能比表現於內皮細胞上者更為重要。⁶⁷
組織趨化激素的表現形成引導嗜酸性球進入組織的梯度訊號。CCL11 引導嗜酸性球進入嗜酸性球正常存在的組織位置——胸腺、子宮、乳腺與胃腸道。⁶⁸ 在 Th2 疾病中，Th2 細胞激素誘導趨化激素的表現。在皮膚中，IL-4、IL-13 與 TNF-α 刺激來自肥大細胞與淋巴細胞來源，以及來自纖維母細胞（CCL11 與 CCL26）與角質細胞（CCL26）的 CCL11、CCL24 與 CCL26 產生。⁶⁹ 如同在嗜酸性球性食道炎 (eosinophilic esophagitis) 中，CCL26 在異位性皮膚炎中可能很重要，其中血清 CCL26 濃度與疾病活性相關。⁷⁰
花生四烯酸代謝物，特別是半胱胺醯白三烯 LTC4、LTD4 與 LTE4，以及 PGD2，參與嗜酸性球運輸，其證據為以下觀察：LT 受體拮抗劑減少血液與肺部嗜酸性球增多，且缺乏 LTB4 受體的小鼠在過敏原暴露後肺部嗜酸性球增多明顯減少。嗜酸性球、嗜鹼性球與 Th2 細胞的招募在某種程度上透過 CRTH2（CD294，高親和力 PGD2 第 2 型受體）而發生。
嗜酸性球的活化 (ACTIVATION OF EOSINOPHILS)
各種發炎介質活化嗜酸性球。除了細胞激素 TNF-α、GM-CSF、IL-3 與 IL-5 外，發炎介質還包括補體成分 C3a 與 C5a、脂質介質 LTC4 與 PAF，以及趨化激素，還有 IgA 與 IgG Fc 受體的接合。IL-33 在過敏性發炎反應的機轉中調節嗜酸性球。當 IL-33 與嗜酸性球上的受體結合時，核因子 κB（nuclear factor κB）與絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase) 途徑被活化，促進細胞表面 CD11b 與 ICAM-1 的表現，以及促發炎細胞激素（如 IL-6、IL-8 與 IL-13）的產生。³⁰,⁷¹ CD117+ 造血前驅細胞分化為嗜酸性球，是由 IL-33 以 IL-5 依賴的方式直接誘導。⁷²
CD11b/CD18（Mac-1）依賴性的細胞黏附，是 GM-CSF 與 PAF 嗜酸性球活化所誘導的脫顆粒與超氧化物產生的關鍵組成成分，並很可能是源自嗜酸性球與基質細胞及/或蛋白接觸的體外機轉。⁷³ 結合於趨化激素受體 CCR3 的 CC 趨化激素亞家族成員（CCL5、CCL7 [MCP-3]、CCL11、CCL13 [MCP-4] 與 CCL24）也強效地活化嗜酸性球。活化的嗜酸性球發展出許多表型變化，包括顆粒減少、空泡化 (vacuolization) 與胞質擴張，導致細胞密度降低，並被稱為低密度 (hypodense) 細胞。低密度細胞的數量預示過敏性疾病的嚴重度。尚未鑑定出可區分低密度與正常密度嗜酸性球的細胞表面標記，但有數種表面標記在體外或體內活化或低密度細胞上的表現增強：αM 整合素（CD11b）、αX 整合素（CD11c）、FcγRIII（CD16）、玻尿酸受體（hyaluronic acid receptor, CD44）、ICAM-1（CD54）、CD69 與 HLA-DR（人類白血球抗原-D 相關 human leukocyte antigen-D related）。⁷⁴
一旦在組織中被招募與活化，嗜酸性球便如前述各節所詳述般具有各種作用。在組織中，嗜酸性球透過 3 種機轉將顆粒內容物釋放到其細胞外空間：零散脫顆粒 (piecemeal degranulation)、調節性分泌（regulated secretion，又稱調節性胞吐 regulated exocytosis），以及溶細胞性脫顆粒 (cytolytic degranulation)。
藥理學操控 (PHARMACOLOGIC MANIPULATION)
嗜酸性球相關疾病 (Eosinophil-associated disease) 一詞，嚴格來說，指的是嗜酸性球數量或嗜酸性球顆粒蛋白濃度（或其他嗜酸性球產物）與疾病活性相關的疾病。此一名詞涵蓋多種異質性疾病，包括皮膚疾病，在這些疾病中，針對嗜酸性球及/或其產物是一個治療目標。許多現有治療藉由減少嗜酸性球數量來抑制嗜酸性球性發炎，包括糖皮質素 (glucocorticoids)、鈣調神經磷酸酶抑制劑 (calcineurin inhibitors)、IFN-α、IFN-γ、LT 拮抗劑、骨髓抑制/細胞毒性藥物，以及可能的抗組織胺 (antihistamines)。然而，沒有一種對嗜酸性球具有特異性。直到近年來才達成對嗜酸性球的選擇性與直接性減少，而這些療法為疾病致病機轉提供了新的洞見。⁷⁵
在用於減少嗜酸性球的非選擇性藥物中，糖皮質素一般非常有效。全身性給予糖皮質素後所觀察到的循環嗜酸性球立即（3 小時內）減少，很可能是因隔離至骨髓外器官（肝、脾與淋巴結）所致，如在囓齒類動物中所示。糖皮質素透過 4 種機轉影響嗜酸性球浸潤至組織：隔離至淋巴組織、誘導嗜酸性球凋亡、減少骨髓的嗜酸性球生成，以及改變對嗜酸性球運輸重要的細胞激素/趨化激素的產生。⁷⁶⁻⁷⁸ 糖皮質素抑制數種對內皮細胞上黏附分子誘導重要的細胞激素的產生，包括 IL-1、TNF-α、IL-4 與 IL-13，以及嗜酸性球活性趨化激素（包括 CCL5、CCL7 與 CCL11）的釋放。不幸的是，某些患者會發展出「類固醇抗性 (steroid resistance)」，且長期使用糖皮質素與限制性副作用相關。
鈣調神經磷酸酶拮抗劑，如環孢素 (cyclosporine)、他克莫司 (tacrolimus) 與吡美莫司 (pimecrolimus)，廣泛抑制 T 細胞細胞激素釋放，包括特異性誘導嗜酸性球性發炎者（IL-4、IL-5 與 GM-CSF）。它們也減少 CCL5、CCL11 與 IL-5 的表現，並伴隨組織嗜酸性球增多的減少，如在異位性皮膚炎中所示。⁷⁹ 哺乳動物雷帕黴素標靶（mammalian target of rapamycin, mTOR）抑制劑，包括雷帕黴素 (rapamycin)，對嗜酸性球有直接作用，減少 IL-5 活化後的嗜酸性球顆粒蛋白釋放。⁸⁰ 這些治療藥物的使用受其副作用所限制，包括免疫抑制，以及其他可能部分由基因決定的代謝效應。⁸¹
數種骨髓抑制藥物，包括羥基脲 (hydroxyurea)、硫酸長春新鹼 (vincristine sulfate)、環磷醯胺 (cyclophosphamide)、甲胺蝶呤 (methotrexate)、6-硫鳥嘌呤 (6-thioguanine)、2-氯脫氧腺苷 (2-chlorodeoxyadenosine) 與阿糖胞苷 (cytarabine) 合併治療、脈衝式苯丁酸氮芥 (pulsed chlorambucil) 與依託泊苷 (etoposide)，可能單獨或作為類固醇節約劑 (steroid-sparing agents) 對嗜酸性球相關疾病有益。羥基脲在減少循環嗜酸性球數量方面特別有效。在帶有 FIP1L1-PDGFRA 突變（其編碼一種酪胺酸激酶）的骨髓增生性高嗜酸性球症候群（chronic eosinophilic leukemia，慢性嗜酸性球白血病）中，伊馬替尼甲磺酸鹽 (imatinib mesylate)（一種酪胺酸激酶抑制劑）已被核准用於治療慢性骨髓性白血病與高嗜酸性球症候群，並已產生快速、完全或接近完全的緩解。⁸² 具有骨髓增生性高嗜酸性球症候群 (HES) 特徵但缺乏 FIP1L1-PDGFRA 的患者，仍可能對伊馬替尼有反應。⁸³
阿崙單抗 (Alemtuzumab) 是針對 CD52 的單株抗體，用於在慢性（B 細胞）淋巴球性白血病與 T 細胞淋巴瘤的治療中清除 CD52+ 淋巴細胞。嗜酸性球（但非嗜中性球）也表現 CD52，而阿崙單抗在治療難治性 HES 患者方面（包括帶有異常 T 細胞者）已有用處⁸⁴⁻⁸⁶，但因血球減少 (cytopenias)、輸注反應與感染而有嚴重的限制性副作用。美泊利單抗 (Mepolizumab) 是第一個針對 IL-5 的人源化單株抗體。它已被證明在抑制嗜酸性球增多與降低氣喘惡化率方面有效。⁸⁷
貝那利單抗 (Benralizumab) 是一種抗 IL-5 受體 α（IL-5Rα）人源化單株抗體。此療法在針對氣喘患者的第 I 期試驗中以劑量依賴的方式減少嗜酸性球增多。⁸⁸ 由於其他嗜酸性球生成性因子在某些情況下可能繞過對 IL-5 的需求，針對 IL-5Rα 被認為在減少嗜酸性球方面比針對 IL-5 本身的療法更有效。⁸⁹
IFN-α 與 IFN-γ 皆可能透過抑制嗜酸性球脫顆粒與發炎介質釋放，對嗜酸性球相關疾病具治療益處。IFN-α 可能比 IFN-γ 耐受性更佳，主要作為類固醇節約劑用於淋巴球性變異型 HES 患者，但也可能對骨髓增生性變異型 HES 有用。⁹⁰,⁹¹
嗜酸性球在皮膚疾病中 (EOSINOPHILS IN CUTANEOUS DISEASES)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 嗜酸性球可見於來自廣泛皮膚疾病的皮膚切片標本中，但對任何皮膚病都不具病理特徵性 (pathognomonic)。
■ 嗜酸性球是有限數目疾病中特徵性組織學型態的重要組成成分，包括以下疾病：
■ 嗜酸性球增多性血管淋巴樣增生 (Angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia)。
■ 與放射治療相關的嗜酸性球性、多形性與搔癢性疹 (Eosinophilic, polymorphic, and pruritic eruption associated with radiotherapy)。
■ 嗜酸性球性膿疱性毛囊炎 (Eosinophilic pustular folliculitis)。
■ 新生兒毒性紅斑 (Erythema toxicum neonatorum)。
■ 口腔黏膜嗜酸性球性潰瘍 (Eosinophilic ulcer of the oral mucosa)。
■ 嗜酸性球性血管炎 (Eosinophilic vasculitis)。
■ 顏面肉芽腫 (Granuloma faciale)。
■ 高嗜酸性球症候群 (Hypereosinophilic syndromes)。
■ 色素失調症 (Incontinentia pigmenti)。
■ 木村病 (Kimura disease)。
■ 厚皮性嗜酸性球性皮膚炎 (Pachydermatous eosinophilic dermatitis)。
■ Wells 症候群（嗜酸性球性蜂窩組織炎 eosinophilic cellulitis）。
■ 有嗜酸性球參與的臨床反應型態，包括嗜酸性球很可能扮演致病角色並為組織學型態組成成分、但對診斷非必要的疾病。
■ 嗜酸性球參與皮膚疾病的證據，由觀察病灶組織切片中的完整嗜酸性球，及/或藉由對其沉積於組織中的毒性顆粒蛋白進行免疫染色而提供。
嗜酸性球具有無數的發炎活性，使其牽涉到疾病中。⁴¹,⁵⁴,⁹² 周邊血液嗜酸性球增多及/或嗜酸性球組織浸潤發生於各種常見與不尋常的疾病中，包括感染性、免疫性與腫瘤性病因者。器官特異性的嗜酸性球疾病發生於皮膚、肺臟與胃腸道。⁹³⁻⁹⁵
嗜酸性球在以蘇木精與伊紅 (hematoxylin and eosin) 染色的組織切片中很顯眼，因其對伊紅染料的強烈親和力。與病灶組織中嗜酸性球相關的常見皮膚病包括節肢動物咬傷與藥物疹。寄生蟲感染，尤其是由體外寄生蟲與蠕蟲所引起者，典型地具有伴隨嗜酸性球增多的顯著宿主反應。³³,⁹⁶ 自體免疫水疱性疾病，如大疱性類天疱瘡 (bullous pemphigoid) 與各型天疱瘡 (pemphigus)，常有顯著的嗜酸性球浸潤，包括組織學上呈現為嗜酸性球性海綿狀水腫 (eosinophilic spongiosis)。⁹⁷,⁹⁸ 嗜酸性球浸潤皮下組織，即所謂嗜酸性球性脂膜炎 (eosinophilic panniculitis)，並非特異性診斷，而是在不同程度上見於各種不同的實體中。⁹⁹,¹⁰⁰ 嗜酸性球可見於蘭格罕細胞組織球增生症 (Langerhans cell histiocytosis)¹⁰¹、皮膚上皮腫瘤¹⁰² 與淋巴增生性疾病¹⁰³ 中。雖然嗜酸性球構成眾多皮膚疾病的組織學特徵之一，但嗜酸性球浸潤在相對少數的實體中才代表組織學診斷的標準（表 40-1）。
依年齡的好發部位 (Sites of predilection by age)
在皮膚切片標本中，嗜酸性球的有無或數量，對於可靠地在具有不同且潛在重要的臨床處置意義的鑑別診斷之間做選擇（如藥物反應對上急性移植物抗宿主病 graft-versus-host disease），往往價值有限。¹⁰⁴,¹⁰⁵ 嗜酸性球在某些類別的臨床反應中扮演角色，特別是以水腫為特徵者。⁴³ 在此類疾病中（這些疾病呈現相對少或無完整嗜酸性球），組織嗜酸性球顆粒蛋白沉積的程度顯示，嗜酸性球的致病影響可能與其在組織中的數量無關。皮膚嗜酸性球浸潤的程度應在其他臨床特徵、其他組織學特徵的脈絡下，以及在其診斷力有其限制的認知下加以判讀。¹⁰⁶ 然而，嗜酸性球確實具有強效的生物學活性，特別是由其獨特的顆粒所賦予，且嗜酸性球可能在組織中無可辨識細胞的情況下扮演致病角色。
高嗜酸性球症候群 (HYPEREOSINOPHILIC SYNDROMES)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 由標準定義的一系列實體（表 40-2）。
■ 皮膚病灶常見，並可能是表現徵象。
■ 兩種主要的 HES 亞型與數種變異型。
■ 淋巴球性 HES (Lymphocytic HES) 以產生 IL-5 的 T 細胞克隆為特徵。
■ 變異型 HES 亞型可能演變為淋巴球性 HES。
■ 器官局限型 (Organ-restricted)。
■ 與特定疾病相關，例如嗜酸性球性肉芽腫合併多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，舊稱 Churg-Strauss 症候群）。
■ 未定義型，具有良性、複雜與發作性的表現。
■ 骨髓增生性 HES (Myeloproliferative HES) 與第 4 號染色體上的一個缺失相關，該缺失產生酪胺酸激酶融合基因 Fip1-like 1/PDGFRα，或與嗜酸性球克隆性相關的其他突變。
■ 對伊馬替尼 (imatinib) 有反應。
■ 嚴重失能的黏膜潰瘍預示嚴峻的預後，除非 HES 獲得治療。
■ 與肥大細胞增生症 (mastocytosis) 重疊。
■ 家族性 HES 變異型，具有不明原因之持續性嗜酸性球增多的紀錄家族史。
■ 相關的栓塞事件構成醫療緊急狀況。
■ 嗜酸性球性心內膜心肌疾病 (Eosinophilic endomyocardial disease) 發生於 HES 中，以及任何原因引起的長期周邊血液嗜酸性球增多的患者中。
HES 由一系列發生於全球、橫跨所有年齡組的疾病所組成。超過 90% 帶有突變基因的骨髓增生性 HES 患者為男性，但淋巴球性 HES 顯示性別分布相等。這些亞型的相對頻率尚不清楚，雖然高達 25% 的 HES 患者可能罹患淋巴球性 HES。已有罕見的家族性病例報告。嗜酸性球性食道炎是一種具器官局限性疾病的重疊型 HES 亞型，在過去十年間出現了小規模流行，盛行率估計兒童高達 1:2500、成人高達 1:4000。¹⁰⁷,¹⁰⁸
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
滿足 HES 診斷標準（見表 40-2）的患者，呈現與嗜酸性球所浸潤的器官系統相關的徵象與症狀。¹⁰⁹⁻¹¹¹
HES 常以皮膚病灶表現，而這些病灶可能是 HES 的唯一表現。¹¹²⁻¹¹⁴ 超過 50% 的患者出現搔癢性紅斑性斑疹、丘疹、斑塊、風疹塊或結節。¹¹⁵ CD3⁻ CD4⁺ 淋巴球性 HES 患者展現出特別高的皮膚表現盛行率，高達 94%。¹¹⁶
病灶可能侵犯頭部、軀幹與四肢。蕁麻疹與血管性水腫 (angioedema) 發生於所有 HES 亞型中，並為某些變異型亞型的特徵。離心性環狀紅斑 (Erythema annulare centrifugum)¹¹⁷、大疱性類天疱瘡¹¹⁸、淋巴瘤樣丘疹病 (lymphomatoid papulosis)¹¹⁹、網狀青斑 (livedo reticularis)、紫斑及/或其他血管炎徵象¹²⁰⁻¹²³、Wells 症候群（嗜酸性球性蜂窩組織炎）¹²⁴,¹²⁵，以及多種其他皮膚黏膜表現¹²⁶，皆可見於 HES 患者（表 40-3）。其併發症主要為血液性、心血管性、肺部與神經性者。¹²⁷
在骨髓增生性 HES 中，常見的表現組合包括發燒、體重減輕、疲倦、不適、皮膚病灶與肝脾腫大 (hepatosplenomegaly)。¹¹¹,¹²⁸⁻¹³⁰
也可見口咽部或肛門生殖器區域的黏膜潰瘍（圖 40-3）。心臟疾病經常發生。¹³¹ 嗜酸性球黏附於心內膜並將顆粒蛋白釋放到內皮細胞上，隨之發生血栓形成，最後發生伴隨限制型心肌病變 (restrictive cardiomyopathy) 的心內膜下纖維化 (subendocardial fibrosis)。二尖瓣或三尖瓣閉鎖不全源自腱索 (chordae tendineae) 的繫拉。¹³¹ 基本上與 HES 相同但局限於壁內區域的心臟異常，可在無明顯周邊血液嗜酸性球增多的情況下發生。¹³²,¹³³ 指甲下出血 (Splinter hemorrhages) 及/或甲褶梗塞 (nail-fold infarcts) 可能預示血栓栓塞性疾病的開始。中樞與周邊神經系統、肺臟，以及罕見地腎臟，皆可能受影響。¹¹¹ 骨髓增生性 HES 患者經常以類似慢性骨髓性白血病的臨床特徵表現，並依分類而定，被視為罹患慢性嗜酸性球白血病 (chronic eosinophilic leukemia)。雖然染色體異常是此亞型的特徵，且疾病可能演變為明確的白血病，但嗜酸性球相對成熟的本質與缺乏克隆性擴增的證據，可能排除此一分類。淋巴球性 HES 常與嚴重搔癢、濕疹、紅皮症 (erythroderma)、蕁麻疹與血管性水腫，以及淋巴結病變 (lymphadenopathy) 相關，並罕見地與心內膜心肌纖維化相關。¹³⁴
嗜酸性球性肉芽腫合併多血管炎是一種變異型 HES 亞型。其他變異型 HES 亞型包括 Gleich 症候群⁴⁴，其中嗜酸性球計數隨極度血管性水腫而波動。
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
在所有 HES 亞型中，嗜酸性球被認定為大多數終末器官損傷的原因。⁴¹,⁷⁵ 臨床改善通常與嗜酸性球計數的下降相平行。淋巴球性 HES 患者具有帶異常表面表型的異常 T 細胞克隆，包括 CD3⁺ CD4⁻ CD8⁻ 與 CD3⁻ CD4⁺。這些 T 細胞展現活化標記（如 CD25），並分泌 Th2 細胞激素，包括高濃度的 IL-5。¹³⁴,¹³⁵ 在骨髓增生性 HES 中發現了第 4q12 號染色體帶上一個編碼酪胺酸激酶的 800 千鹼基缺失。¹³⁶ 具有此 FIP1L1-PDGFRA 基因突變的患者構成 HES 的一個獨特子集，伴隨心肌病變與心內膜心肌纖維化，且對伊馬替尼有反應。此 HES 子集的患者血清胰蛋白酶 (tryptase) 濃度升高，骨髓中非典型紡錘狀肥大細胞增加。¹³⁷⁻¹³⁹ 雖然他們沒有全身性肥大細胞增生症的臨床表現或展現其所有免疫學標記，但這些患者符合肥大細胞增生症的標準。¹⁴⁰ FIP1L1-PDGFRA 基因可在肥大細胞¹⁴¹、嗜酸性球、嗜中性球與單核細胞中偵測到。許多 HES 患者也有明顯的嗜中性球增多，這很可能由嗜中性球譜系中的異常基因所引起。因此，數個細胞系的改變很可能促成骨髓增生性 HES 的致病機轉。¹⁴²,¹⁴³ 帶有 PDGFRB 與 FGFR1 異常的骨髓增生性 HES，是骨髓增生性 HES 的其他特徵明確的變異型，具有進展為侵襲性骨髓惡性腫瘤的潛力。¹⁴⁴ 因此，建議對 PDGFRA 篩檢呈陰性的患者評估其他易位 (translocations)。在骨髓增生性 HES 中已鑑定出多種其他染色體異常，包括易位、部分與完全染色體缺失，以及 8、15 與 21 三體 (trisomies)。具有紀錄突變的骨髓增生性 HES 也稱為慢性嗜酸性球白血病。世界衛生組織有一份 2008 年更新的骨髓疾病與嗜酸性球增多分類方案。¹⁴⁵,¹⁴⁶ 其他 HES 變異型的病因尚未充分理解，雖然數種 HES 亞型的患者（包括帶有發作性血管性水腫與嗜酸性球增多者 [Gleich 症候群]⁴⁴ 與 NERDS 症候群者¹⁴⁷）已發展出 T 細胞克隆。¹⁴⁸
診斷 (DIAGNOSIS)
診斷的關鍵標準是明顯的周邊血液嗜酸性球增多（見表 40-2）。¹⁰⁹,¹⁴⁹⁻¹⁵¹ 應排除嗜酸性球增多的其他原因，包括過敏性與寄生蟲性疾病。偵測器官侵犯的檢查（特別是肝酵素濃度的測量）很重要。由於嗜酸性球性心內膜心肌疾病可在任何具有長期周邊血液嗜酸性球增多的患者中發展，患者應接受定期的心臟超音波檢查，並密切觀察血栓栓塞 (thromboembolism) 的徵象。淋巴球性 HES 中常見血清 IgE 濃度升高，而維生素 B12 與胰蛋白酶濃度在骨髓增生性 HES 中可能升高。Chic2 螢光原位雜交 (fluorescent in situ hybridization) 檢測可偵測產生 FIP1L1-PDGFRA 基因產物的缺失，並應予以執行，因為具有此突變的患者對伊馬替尼治療有反應。¹³⁹,¹⁴¹ 或者，突變基因可由聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction) 檢測偵測。兩種檢測皆有商業化供應。在缺乏融合基因的患者中，有指徵檢測其他克隆性細胞遺傳學異常或異常克隆 T 細胞群。¹³⁷ 應執行周邊血液淋巴細胞的細胞流式 (cytoflow) 與組織淋巴細胞的免疫表型分析，以診斷淋巴球性 HES，並定期重複，以偵測由變異型 HES 轉變為淋巴球性 HES 或 T 細胞淋巴瘤。¹³⁴ 表 40-4 為針對嗜酸性球增多患者的 HES 評估方案。HES 的皮膚組織病理學特徵隨病灶類型而異。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
來自蕁麻疹性病灶的皮膚切片標本類似特發性蕁麻疹，具有一般輕度、非特異性的淋巴細胞、嗜酸性球，以及偶爾嗜中性球的血管周圍與間質浸潤。免疫染色揭示在發作性血管性水腫合併嗜酸性球增多⁴⁴、伴黏膜潰瘍之 HES⁴⁵，以及 NERDS 的滑膜組織¹⁴⁷ 中，存在廣泛的嗜酸性球顆粒蛋白沉積，而無完整的嗜酸性球。除了在嗜酸性球性肉芽腫合併多血管炎中之外，血管炎僅罕見地與 HES 相關。¹²⁰⁻¹²²
HES 的鑑別診斷包括與血栓形成相關者，如貝賽特症候群 (Behçet syndrome)、克隆氏病 (Crohn disease)、潰瘍性結腸炎 (ulcerative colitis) 與賴特症候群 (Reiter syndrome)。其他考量包括復發性口瘡性口炎 (recurrent aphthous stomatitis)、免疫水疱性疾病、多形性紅斑 (erythema multiforme)、扁平苔癬 (lichen planus)、單純疱疹感染與梅毒 (syphilis)。
臨床病程、預後與處置 (CLINICAL COURSE, PROGNOSIS, AND MANAGEMENT)
伴隨黏膜病灶的骨髓增生性 HES 預示侵襲性的臨床病程；若疾病未經治療，死亡很可能發生於表現後 2 年內。¹²⁹,¹⁵⁵
與骨髓增生性 HES 相反，淋巴球性 HES 一般遵循良性病程，且 T 細胞克隆可保持穩定數年。患者應密切觀察，並視為具有惡性前期或惡性 T 細胞增生，因為疾病可能演變為淋巴瘤，特別是在 CD3⁻ CD4⁺ T 細胞群中。¹⁵⁶
在診斷後十年或更長的期間內，HES 可能演變為急性白血病，並較少見地與 B 細胞淋巴瘤相關。HES 患者的整體 5 年存活率為 80%；由嗜酸性球性心內膜心肌疾病之限制型心肌病變引起的充血性心衰竭 (congestive heart failure) 是主要的死因，其次是敗血症 (sepsis)。治療目標是緩解症狀並改善器官功能，同時將周邊血液嗜酸性球維持在 1000 至 2000/mm³，並使治療副作用最小化（圖 40-4）。近期的回顧已描繪了 HES 的評估與處置。²⁹,⁷⁰⁻⁷²,⁷⁷,⁸²,¹²⁸,¹⁴⁹⁻¹⁵¹ 皮質類固醇 (Corticosteroids) 是治療 HES 中最常用且最有效的治療藥物之一。¹¹⁶ 一旦排除糞小桿線蟲 (Strongyloides) 感染後，它們被視為無基因突變患者的第一線療法。¹⁵⁷
約 70% 的患者會有反應，周邊嗜酸性球計數恢復正常。具有升高的胸腺及活化調節趨化激素（thymus and activation-regulated chemokine, TARC）且罹患淋巴球性 HES 的患者，對類固醇療法有特別良好的反應。⁸⁹,¹¹⁰,¹⁵⁸ 糖皮質素單一療法失敗的患者一般預後較差；在此類情況下，或當長期副作用變得成問題時，應使用其他治療。骨髓增生性 HES 對伊馬替尼有反應。¹⁵⁹ 在具有突變基因 FIP1L1-PDGFRA 的患者中，有指徵給予伊馬替尼甲磺酸鹽，且通常誘導血液學緩解，但心內膜心肌疾病可能在治療的最初數天惡化。在伊馬替尼治療之前與期間應監測肌鈣蛋白 (troponin) 濃度。¹⁶⁰,¹⁶¹ 為改善心臟功能，應在開始伊馬替尼治療之前與同時給予糖皮質素。可能發展出伊馬替尼抗性。¹⁶²⁻¹⁶⁴ 對伊馬替尼有反應的患者，有效治療 HES 會導致相關狀況的改善，包括伴隨心內膜炎 (endocarditis)¹⁶⁵ 與骨髓纖維化 (myelofibrosis)¹⁶⁶ 的心臟侵犯，以及伴隨大疱性類天疱瘡的皮膚疾病。¹¹⁸ 具有骨髓增生性 HES 特徵但缺乏 FIP1L1-PDGFRA 的患者，仍可能對伊馬替尼有反應。⁸³ IFN-α 在治療骨髓性與淋巴球性 HES 方面已有益處。⁹⁰,⁹¹ 在一名患者中，經過數年 IFN-α 治療後 FIP1L1-PDGFRA 突變的消失與完全緩解相關。¹⁶⁷ 體外光分離置換術 (Extracorporeal photopheresis) 單獨或合併 IFN-α 或其他療法，代表額外的治療選項。其他已報告有益的 HES 治療包括羥基脲、氨苯碸 (dapsone)、硫酸長春新鹼、環磷醯胺、甲胺蝶呤、6-硫鳥嘌呤、2-氯脫氧腺苷與阿糖胞苷合併治療、脈衝式苯丁酸氮芥、依託泊苷、環孢素、靜脈注射免疫球蛋白 (intravenous Ig)，以及補骨脂素加紫外線 A (psoralen plus ultraviolet A) 光療。¹⁶⁸ 難治性疾病可能對英夫利昔單抗（infliximab，抗 TNF-α）¹⁶⁹ 或阿崙單抗（抗 CD52）⁸⁴⁻⁸⁶，以及骨髓與周邊血液幹細胞同種異體移植¹⁷⁰,¹⁷¹ 有反應。兩種針對人類 IL-5 的單株抗體（美泊利單抗 mepolizumab 與瑞利珠單抗 reslizumab）與臨床改善及周邊血液與真皮嗜酸性球的減少相關，特別是在淋巴球性 HES 患者中。¹⁷²⁻¹⁷⁶ 針對 IL-5 的治療為理解嗜酸性球相關疾病提供了新的洞見。⁷⁵
Wells 症候群 (WELLS SYNDROME)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 單一或多發病灶，常位於四肢或軀幹。
■ 病灶可能疼痛或搔癢。
■ 與全身性不適相關，但少見伴隨發燒。
■ 水腫性與紅斑性病灶演變為帶紫紅色邊緣的斑塊。
■ 水疱可能是突出的特徵。
■ 多次復發。
■ 周邊血液嗜酸性球增多常見。
■ 組織學型態以真皮嗜酸性球浸潤，以及由組織球 (histiocytes) 圍繞的火焰狀圖像 (flame figures) 為特徵。
■ 全身性糖皮質素通常具治療效果。
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
皮膚水腫是 Wells 報告的前 4 個病例中共同的臨床線索。¹⁷⁷ 在前驅性灼熱或搔癢之後，病灶以紅斑與水腫開始（圖 40-5A），有時呈環狀或弧形斑塊或結節的形式（圖 40-5B）。在數天內，它們演變為帶紫紅色邊緣的大型水腫性斑塊。可能發展出水疱。¹⁷⁸⁻¹⁸¹ 個別病灶逐漸由鮮紅色變為棕紅色，然後變為藍灰色或綠灰色，類似硬斑病 (morphea)（圖 40-5C）。較不常見的臨床表現包括丘疹、水疱（圖 40-6）與出血性水疱。皮膚病灶可能為單一或多發，並可能位於任何部位，但典型地侵犯四肢，較少侵犯軀幹。¹⁸² Wells 症候群患者最常見的全身性主訴是不適；少數病例發生發燒。某些患者有相關的潛在疾病，如血液性或非血液性惡性腫瘤。
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
Wells 症候群的病因與致病機轉尚不清楚。回應外源性及/或內源性刺激的非特異性過敏反應被視為重要的致病機轉。¹⁸³ 某些病例似乎是特發性的，而許多其他病例則提示有觸發事件，如蟲咬、病毒或細菌感染，以及藥物與疫苗。也有與潛在疾病（如惡性腫瘤）相關的報告。
診斷 (DIAGNOSIS)
約 50% 的患者可觀察到周邊血液嗜酸性球增多。皮膚病灶在組織學上的特徵為瀰漫性真皮浸潤，伴隨嗜酸性球、組織球，以及與結締組織纖維相關的無定形及/或顆粒狀物質灶（Wells 稱之為火焰狀圖像 flame figures）。¹⁷⁷ 在早期階段，也有真皮水腫。之後，組織球柵欄狀排列 (palisade) 圍繞火焰狀圖像。通常無血管炎。¹⁸⁴ 除了 8 名罹患該症候群的患者外，Wells 與 Smith 於 1979 年的報告還包括 9 名具有嗜酸性球性蜂窩組織炎典型組織學特徵但與各種臨床診斷（包括類天疱瘡、濕疹與癬 tinea）相關的患者。¹⁸⁵ 此報告與後續報告中在罹患廣泛疾病譜的患者病灶中發現火焰狀圖像（表 40-6），指出火焰狀圖像是 Wells 症候群的特徵性表現，但非診斷性。¹⁸⁶ 當以免疫螢光檢測嗜酸性球顆粒 MBP 時，火焰狀圖像顯示明亮的細胞外染色（圖 40-7），表示已發生廣泛的嗜酸性球脫顆粒。¹⁸⁷
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
在 Wells 症候群早期階段的鑑別診斷中應考慮蕁麻疹、丹毒 (erysipelas) 與急性蜂窩組織炎（見圖 40-5A）。之後，斑塊可能類似硬斑病（見圖 40-5C）。水疱的存在可能提示類天疱瘡（見圖 40-6）。火焰狀圖像是 Wells 症候群的標誌，但由於它們已在其他皮膚病的切片標本中被辨識出（見表 40-6），單憑它們不足以做出診斷。然而，在缺乏火焰狀圖像的情況下做出 Wells 症候群的診斷應持懷疑態度，即使存在真皮的嗜酸性球與組織球浸潤。¹⁸⁶
臨床病程、預後與處置 (CLINICAL COURSE, PROGNOSIS, AND MANAGEMENT)
Wells 症候群通常在數週至數月內無瘢痕地消退，但多次復發常見。病灶通常在給予全身性糖皮質素後戲劇性地改善，且在大多數患者中，於 1 個月內逐漸減量類固醇劑量耐受性良好。復發或持續性病例可有效地以低劑量（5 mg）隔日 prednisone 維持。¹⁸⁸ 對於未能反應，或復發頻繁到引發對全身性糖皮質素治療長期副作用顧慮的患者，其他選項（如美諾四環素 minocycline、氨苯碸、灰黴素 griseofulvin 與抗組織胺）可能有益。環孢素與 IFN-α 也已成功使用。對於輕度疾病的治療，局部糖皮質素可能即已足夠。治療潛在狀況或觸發因子也可能有益。¹⁸⁹⁻¹⁹¹
嗜酸性球增多性血管淋巴樣增生（上皮樣血管瘤）(ANGIOLYMPHOID HYPERPLASIA WITH EOSINOPHILIA [EPITHELIOID HEMANGIOMA])
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 木村病（Kimura disease, KD）主要發生於亞洲男性；嗜酸性球增多性血管淋巴樣增生（angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia, ALHE）發生於所有種族，以女性為主。
■ KD 見於比 ALHE 更年輕的年齡組。
■ ALHE 與 KD 皆以復發性真皮及/或皮下病灶為特徵，主要位於頭頸部區域。
■ ALHE 病灶傾向比 KD 病灶更小、更表淺且數量更多。
■ KD 傾向侵犯皮下組織、區域淋巴結與唾液腺。
■ ALHE 可能疼痛、搔癢或搏動，而 KD 一般無症狀。
■ 兩種疾病皆出現周邊血液嗜酸性球增多。
■ IgE 濃度升高僅見於 KD。
■ 腎臟疾病僅與 KD 相關（報告發生率為 10% 至 20%）。
■ 組織病理學特徵：
■ KD 的主要特徵是淋巴樣增生，常伴有生發中心 (germinal centers)，而 ALHE 以伴有眾多大型上皮樣或組織球樣內皮細胞的血管增生為特徵。
■ 纖維化是 KD 的特徵，在 ALHE 中則有限或缺如。
■ ALHE 中嗜酸性球由不顯眼至眾多。
■ KD 中可能出現嗜酸性球膿瘍 (eosinophil abscesses)。
嗜酸性球增多性血管淋巴樣增生 (ALHE) 發生於男性與女性，但有輕微的女性為主傾向。患者一般介於 30 至 50 歲。與主要發生於亞洲男性青春期的木村病 (KD) 相反，ALHE 沒有種族傾向。
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
ALHE 好發於頭頸部區域，包括耳朵¹⁹²，並以真皮及/或皮下組織的單發、少數或多發、有時群聚的紅斑性、紫紅色或棕色丘疹、斑塊或結節為特徵（圖 40-8）。病灶可能伴隨搔癢或疼痛，或可能搏動。雖然在大多數患者中它們局限於皮膚，但可能發生黏膜侵犯。¹⁹³
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
ALHE 的致病機轉不明，但它已被認為是回應潛在血管畸形或與其相關而產生的血管增生。某些病例有外傷史。已有報告 ALHE 發生於懷孕期間，這暗示性荷爾蒙可能是其發展的因子。¹⁹⁴ ALHE 也發生於具有 T 細胞克隆性的患者中，這顯示它可能是早期或低度 T 細胞淋巴瘤，並進一步凸顯 T 細胞與嗜酸性球之間的關係，特別是具 Th2 表型的 T 細胞。¹⁹⁵,¹⁹⁶
診斷 (DIAGNOSIS)
約 20% 的患者有周邊血液嗜酸性球增多；IgE 濃度無異常。與腎臟疾病無關聯。主要的組織學特徵是真皮及/或皮下中一個界線明確的區域，呈現顯著的血管增生，伴有含豐富嗜酸性胞質的大型上皮樣或組織球樣內皮細胞，常帶有胞質空泡。嗜酸性球與淋巴細胞的數量不等¹⁹⁷，偶爾發現淋巴樣結節。在 Olsen 與 Helwig 對 116 名 ALHE 患者的報告中，他們發現 53 個病例中「一個動脈結構」似乎與小靜脈相關聯，或「是內皮增生的區域」，這提供了這些病灶可能代表一種動靜脈分流 (arteriovenous shunt) 形式的證據。¹⁹⁸
基質典型地為黏液樣 (myxoid)，纖維化極少或缺如。肥大細胞可能是組織學圖像的組成成分。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
ALHE 的鑑別診斷包括木村病、化膿性肉芽腫 (pyogenic granuloma)、上皮樣血管內皮瘤 (epithelioid hemangioendothelioma)、上皮樣血管肉瘤 (epithelioid angiosarcoma) 與卡波西氏肉瘤 (Kaposi sarcoma)——所有這些都缺乏明顯的嗜酸性球浸潤。雖然不具特異性，但 ALHE 在皮膚鏡下呈現多形性血管型態 (polymorphous vascular pattern) 的發現，可能有助於與其他血管腫瘤的鑑別診斷。¹⁹⁹
ALHE 與 KD 的比較（表 40-9）：
| 特徵 | ALHE | KD |
|---|---|---|
| 性別 | 典型為中年女性 | 主要為年輕成人亞洲男性 |
| 症狀 | 搔癢、疼痛、搏動 | 無症狀 |
| 病灶類型與位置 | 小型且表淺，伴上覆紅斑；頭頸部區域 | 大型，主要在皮下；上覆皮膚正常；頭頸部區域；可能侵犯區域淋巴結與唾液腺 |
| 淋巴濾泡 | 不常見 | 顯著的淋巴濾泡，伴生發中心 |
| 血管增生 | 顯著的血管增生，伴大型上皮樣/組織球樣內皮細胞；可能有潛在血管畸形的證據 | 部分基質血管增生，伴無異常的內皮細胞 |
| 纖維化 | 缺如或有限 | 顯著 |
| 血清免疫球蛋白 E 濃度 | 正常 | 升高 |
| 腎病變 | 缺如 | 高達 20% 的患者出現 |
表 40-9：嗜酸性球增多性血管淋巴樣增生 (ALHE) 與木村病 (Kimura disease, KD) 的比較。
臨床病程、預後與處置 (CLINICAL COURSE, PROGNOSIS AND MANAGEMENT)
ALHE 傾向在數月至數年間呈慢性且不緩解。介入部分取決於病灶的數量、位置、大小，以及患者的整體健康狀況。²⁰⁰ 具有單發或少數小型病灶的患者可能受益於切除或莫氏手術 (Mohs surgery)²⁰¹，但手術部位可能復發（圖 40-10）。已成功使用各種其他治療方式，包括全身性與病灶內糖皮質素給予、IFN-α 療法²⁰²、冷凍療法²⁰³、雷射療法²⁰⁴，以及局部塗抹他克莫司。²⁰⁵
木村病 (KIMURA DISEASE)
處置 (MANAGEMENT)
對於具有單一或有限數目結節的患者，在可行時，手術切除是首選治療，但病灶可能復發。²⁰⁶,²⁰⁷ 其他治療選項包括全身性糖皮質素、環孢素與放射治療。²⁰⁸,²⁰⁹ 腎臟疾病的存在可能影響或決定治療方案。
KD 的鑑別診斷（表 40-10）包括嗜酸性球增多性血管淋巴樣增生與淋巴瘤。
KD 患者組織中發現 PDGF-α 與 c-kit，顯示伊馬替尼或另一種酪胺酸激酶抑制劑可能對該疾病有效。²¹⁰
嗜酸性球性膿疱性毛囊炎 (EOSINOPHILIC PUSTULAR FOLLICULITIS)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 三種臨床類型，以毛囊性丘疹與膿疱為特徵，並可能侵犯頭部、軀幹與四肢。
■ 經典型嗜酸性球性膿疱性毛囊炎（Ofuji 病）。
■ 典型發生於日本患者，他們有慢性、復發性毛囊性膿疱，傾向形成環狀斑塊，呈脂漏性 (seborrheic) 分布。
■ 與免疫抑制相關的嗜酸性球性膿疱性毛囊炎。
■ 最常發生於人類免疫缺乏病毒感染患者，他們臉部與上軀幹有嚴重搔癢的丘疹。
■ 嬰兒期/新生兒期的嗜酸性球性膿疱性毛囊炎。
■ 頭皮的毛囊性膿疱。
■ 傾向復發與慢性化（嬰兒期嗜酸性球性膿疱性毛囊炎除外）。
■ 以毛囊與毛囊周圍嗜酸性球浸潤為特徵。
■ 與周邊血液嗜酸性球增多相關。
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
目前，嗜酸性球性膿疱性毛囊炎（eosinophilic pustular folliculitis, EPF）分為 3 種變異型：經典型 EPF、免疫抑制相關型 EPF 與嬰兒型 EPF。²¹¹ 免疫抑制相關型 EPF 可再細分為 HIV 相關型與惡性腫瘤相關型。²¹²⁻²¹⁴ 經典型 EPF 表現為復發性成簇或群聚的毛囊性丘疹與膿疱，可能形成環狀型態，通常在 7 至 10 天內消退（圖 40-11A）。病灶主要侵犯臉部與軀幹，但也可能影響四肢，約 20% 的患者有手掌與腳掌的侵犯。²¹⁵ 在嬰兒型 EPF 中，病灶典型地位於頭皮，但也可能見於臉部與四肢。在某些有膿疱性疹（臨床上類似 EPF 且典型地有周邊血液嗜酸性球增多）的新生兒中，該疾病可能更適合歸類於嗜酸性球性膿疱病 (eosinophilic pustulosis) 一詞之下，因為皮膚浸潤並非以毛囊為中心。²¹⁶ 相反地，HIV 相關型 EPF 傾向表現為極度搔癢的散在毛囊性丘疹，典型地侵犯頭頸部，並常侵犯近端四肢（圖 40-11B）。Rosenthal 等人強調此類病灶的蕁麻疹特質。²¹⁷
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
EPF 的病因仍不明。偶爾與 HIV 感染相關，顯示免疫功能受損狀態可能促成 EPF 的發展。有趣的是，某些 HIV 相關型 EPF 病例在開始高效能抗反轉錄病毒療法（highly active anti-retroviral therapy, HAART）後發展出病灶，這表示在這些接受 HAART 治療的病例中，EPF 可能是免疫重建 (immune reconstruction) 而非免疫缺陷的結果。²¹⁸⁻²²⁰ 藥物²²¹,²²²、寄生蟲或病毒感染²²³,²²⁴ 與懷孕²²⁵,²²⁶ 也被報告為 EPF 的可能相關因子。EPF 病灶中毛囊上皮上 ICAM-1 與白血球功能相關抗原-1 的較高表現，以及毛囊周圍 VCAM-1 的較高表現，顯示這些分子與 EPF 中嗜酸性球與淋巴細胞向毛囊的選擇性遷移相關。²²⁷ 一項研究證明 PGD2 與表現於 T 輔助第 2 型（T-helper type 2, CRTH2）細胞上的趨化物受體同源分子之間的交互作用可能參與經典型 EPF 的致病機轉，而吲哚美辛 (indomethacin) 可能透過減少 CRTH2 表現以及抑制 PGD2 合成而發揮其治療作用。²²⁸
診斷 (DIAGNOSIS)
疑似罹患 EPF 的患者應評估潛在的免疫缺陷，特別是 HIV 感染。周邊血液嗜酸性球增多是所有 3 種類型 EPF 的組成成分。據報告 TARC 在血清中升高，並與周邊血液嗜酸性球增多相關。²²⁹ 雖然經典型 EPF 患者通常有伴隨白血球增多的嗜酸性球增多，但 HIV 陽性患者常呈現伴隨淋巴球減少 (lymphopenia) 的嗜酸性球增多。低 CD4+ T 細胞計數與高 IgE 濃度是 HIV 相關型 EPF 的典型表現。²¹⁷ 血清 IgE 升高在嬰兒型 EPF 中不常見。²³⁰ 組織學上，最顯著的特徵是嗜酸性球浸潤入毛囊與毛囊周圍區域，有時伴隨毛囊損傷。浸潤也可能含有淋巴細胞與嗜中性球，並可能為血管周圍以及毛囊性者。²³¹ 火焰狀圖像也可在嬰兒型 EPF 中觀察到。²³⁰ 已注意到毛囊性黏蛋白沉積症 (follicular mucinosis) 與 EPF 相關²³²；然而，在 EPF 相關的毛囊性黏蛋白沉積症中未觀察到 T 細胞克隆性。²³³
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
EPF 的鑑別診斷（表 40-11）包括細菌性或黴菌性毛囊炎、脂漏性皮膚炎、掌蹠膿疱性乾癬 (palmar–plantar pustular psoriasis)、痤瘡（包括新生兒痤瘡 acne neonatorum）、新生兒毒性紅斑、肢端膿疱症 (acropustulosis) 與毛囊性黏蛋白沉積症。當有頭頸部侵犯時必須謹記細菌性或黴菌性毛囊炎，而當有手足侵犯時，掌蹠膿疱性乾癬也可能納入鑑別診斷。痤瘡樣疹、酒糟 (rosacea) 與顏面播散性粟粒性狼瘡 (lupus miliaris disseminatus faciei) 可能類似 EPF。在嬰兒中也應考慮新生兒毒性紅斑、肢端膿疱症與新生兒痤瘡。毛囊性黏蛋白沉積症通常在臨床上與組織學上可與 EPF 區分。最重要的鑑別診斷之一是皮膚 T 細胞淋巴瘤，它在臨床與組織病理學上都可能類似 EPF。²¹²
臨床病程、預後與處置 (CLINICAL COURSE, PROGNOSIS, AND MANAGEMENT)
嬰兒型 EPF 預後良好，而經典型與 HIV 相關型 EPF 以復發為特徵。隨著病灶消退可能見到發炎後色素沉著，但不發生瘢痕。局部糖皮質素與局部鈣調神經磷酸酶抑制劑一般是所有類型 EPF 治療的第一線方法。局部他克莫司對臉部病灶有幫助。²³⁴ 非類固醇抗發炎藥物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs），特別是吲哚美辛，也被推薦作為第一線療法；臨床改善可能在 2 週內觀察到，並與周邊血液嗜酸性球計數的下降相關。²³⁵⁻²³⁷ 紫外線光療（紫外線 B 或補骨脂素加紫外線 A）可能有益。局部 permethrin、全身性類視黃醇 (retinoids)、全身性糖皮質素、環孢素、伊曲康唑 (itraconazole)、甲硝唑 (metronidazole)、西替利嗪 (cetirizine)、美諾四環素、氨苯碸與 IFNs 已成功嘗試。²³⁵,²³⁶ 使 CD4 細胞計數增加的抗反轉錄病毒治療常與 HIV 相關型 EPF 的改善相關。嬰兒型 EPF 的第一線治療是觀察或局部類固醇療法。嬰兒型 EPF 傾向在數年內自發性消退，且通常對局部類固醇顯示良好反應。²³⁰
Ofuji 丘疹性紅皮症 (PAPULOERYTHRODERMA OF OFUJI)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 丘疹性紅皮症 (Papuloerythroderma) 傾向發生於老年男性。
■ 病灶通常搔癢。
■ 由融合的平頂、紅至棕色丘疹形成的紅皮症樣疹是其特徵。
■ 腹部皮膚皺褶的獨特倖免被稱為躺椅徵 (deck-chair sign)。
■ 約 20% 的病例與血液性或內臟惡性腫瘤相關。
■ 丘疹性紅皮症可能進展為皮膚 T 細胞淋巴瘤。
■ 大多數病例與周邊血液嗜酸性球增多相關。
■ 紫外線治療與皮質類固醇通常有效；然而，該疾病有時對治療難治。
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
Ofuji 丘疹性紅皮症於 1984 年由 Ofuji 描述為一種獨特的紅皮症型態。²³⁸ 許多病例發生於老年男性，尤其在 70 至 90 歲。由具鋪石狀外觀 (cobblestone appearance) 的平頂、紅至棕色丘疹融合而形成的搔癢性紅皮症樣疹是其特徵（圖 40-12）。²³⁹ 它影響四肢與軀幹；臉部與屈側通常倖免。腹部皮膚皺褶的特徵性倖免被稱為躺椅徵。黏膜、毛髮與指甲總是倖免。約 20% 的患者報告有掌蹠角化症 (palmoplantar keratoderma) 與皮膚病性淋巴結病變 (dermatopathic lymphadenopathy)。²³⁹
約 20% 的丘疹性紅皮症病例與血液性腫瘤（如非何杰金淋巴瘤 non-Hodgkin lymphoma 與白血病）或內臟惡性腫瘤（包括胃癌、結腸癌與前列腺癌）相關。²⁴⁰⁻²⁴³
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
丘疹性紅皮症的致病機轉不明。它究竟是一個獨立的臨床實體，還是潛在疾病的一種獨特表現，仍有爭議。惡性腫瘤、異位性體質 (atopic diathesis)、感染與藥物攝入被報告為丘疹性紅皮症的可能原因。數項發現（病灶皮膚的嗜酸性球浸潤與偶爾與異位性體質相關）顯示偏向 Th2 表型的 T 淋巴細胞在丘疹性紅皮症的致病機轉中扮演角色，雖然這些 T 淋巴細胞的標的抗原尚不清楚。據報告，在藥物誘導的丘疹性紅皮症患者中，循環 CCR4+ CD4+ Th2 細胞的百分比高於 CXCR3+ CD4+ Th1 細胞。²⁴⁴
近期一項研究證明，丘疹性紅皮症患者循環中產生 IL-4、IL-13 與 IL-22 的 CD4+ 與 CD8+ T 細胞百分比，顯著高於健康對照組的循環中。此外，這些細胞中皮膚淋巴細胞抗原 (cutaneous lymphocyte antigen) 與 CCR4 的表現皆明顯上調。這些發現顯示皮膚歸巢的 Th2/Th22 細胞可能促成丘疹性紅皮症的致病機轉。²⁴⁵
診斷 (DIAGNOSIS)
特徵性的平頂、紅至棕色融合丘疹與躺椅徵極具診斷性，雖然躺椅徵也見於其他紅皮症，如乾癬與異位性皮膚炎。²⁴³,²⁴⁶ 超過 80% 的患者偵測到周邊嗜酸性球增多。²³⁹ 有時觀察到淋巴球減少與血清 IgE 升高。組織病理學顯示非特異性海綿狀皮膚炎樣型態，即棘層肥厚 (acanthosis)、海綿狀水腫 (spongiosis)，以及分布於真皮中上部與微血管周圍的淋巴細胞、組織球與數量不等的嗜酸性球浸潤，類似慢性皮膚炎。²³⁹
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
典型的丘疹性紅皮症可藉由其特徵性的臨床外觀與其他紅皮症區分。某些病例顯示皮膚 T 細胞淋巴瘤（如蕈狀肉芽腫 mycosis fungoides）的組織學發現。²⁴⁷,²⁴⁸ 也有報告丘疹性紅皮症進展為皮膚 T 細胞淋巴瘤。²⁴⁶
由於它可能與異位性體質、惡性腫瘤、感染與藥物相關²³⁹，必須檢查潛在的併發症。
臨床病程、預後與處置 (CLINICAL COURSE, PROGNOSIS, AND MANAGEMENT)
丘疹性紅皮症傾向在數年間呈慢性且非自限性。口服 prednisolone 在大多數病例中有效。據報告，單獨紫外線治療或合併口服與局部皮質類固醇非常有效。²⁴² 依曲替酯 (Etretinate)²⁴⁹、環孢素²⁵⁰ 與 IFN²⁵¹ 也被報告對丘疹性紅皮症有效。然而，丘疹性紅皮症常對治療難治。
顏面肉芽腫 (GRANULOMA FACIALE)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 顏面肉芽腫是一種不常見的發炎性皮膚病，臨床上以主要侵犯臉部的紅棕色丘疹與斑塊為特徵。
■ 病理顯示慢性白血球破碎性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis) 的變化，伴有含嗜酸性球的混合性浸潤、廣泛的血管周圍纖維蛋白 (fibrin) 沉積，以及真皮纖維化。
■ 病因不明。
顏面肉芽腫主要發生於成年男性與女性。有輕微的男性為主傾向，表現時的平均年齡為 52 歲。²⁵²,²⁵³ 顏面肉芽腫可發生於任何種族的個體；然而，它在白人中較常見。
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
顏面肉芽腫以單發的丘疹、斑塊或結節為特徵。病灶典型為無症狀的紅色、棕色或紫紅色斑塊，質地柔軟、平滑且界線清楚，常顯示毛囊強化 (follicular accentuation) 與毛細血管擴張 (telangiectasia)（圖 40-13 與 40-14）。顯著的毛囊開口有時呈現「橘皮樣 (peau d’orange)」外觀。潰瘍罕見。病灶最常見於臉部。好發部位包括鼻、耳前區、臉頰、前額、眼瞼與耳朵。²⁵²,²⁵⁴ 罕見地，患者可能以多發病灶或軀幹或四肢的病灶表現。已有報告臉外病灶作為孤立發現與合併臉部病灶兩者皆有。病灶典型為無症狀；然而，患者可能主訴觸痛、灼熱或搔癢。²⁵² 已有病灶的光線惡化 (photoexacerbation) 報告。²⁵⁵ 它罕見地與全身性疾病相關。²⁵⁶
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
顏面肉芽腫的病因不明。該疾病可視為一種局部慢性纖維化血管炎。²⁵⁷ 免疫螢光研究已揭示與第 III 型免疫反應一致的免疫球蛋白與補體因子在血管壁的沉積，特徵為環繞淺層與深層血管的循環免疫複合體沉積。²⁵⁸,²⁵⁹ 然而，其他作者已描述免疫螢光的陰性結果。²⁵⁴
診斷 (DIAGNOSIS)
不需要廣泛的實驗室評估。偶爾偵測到周邊血液嗜酸性球增多。診斷可藉由臨床發現與確認性組織切片結果的組合而確立。建議進行包含真皮全層的打孔切片 (punch biopsy)。組織學檢查顯示外觀正常的表皮，它可能由一個狹窄的無浸潤帶 (grenz zone) 與下方的發炎浸潤分隔（圖 40-15）。真皮內有淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性球與嗜中性球的緻密且瀰漫性浸潤，伴有白血球破碎 (leukocytoclasis) 的證據（圖 40-16）。發炎浸潤圍繞血管，後者顯示纖維蛋白沉積的證據。在後期階段，血管周圍纖維蛋白沉積變得廣泛，並主導組織學圖像。含鐵血黃素 (hemosiderin) 的沉積可能促成臨床上所見的棕色。電子顯微鏡研究確認存在廣泛的嗜酸性球浸潤，伴有夏科-雷登結晶與眾多充滿溶酶體囊泡的組織球；然而，也已有浸潤中嗜酸性球很少的病例描述。²⁶⁰ 藉由直接免疫螢光，可發現免疫球蛋白、纖維蛋白與補體以顆粒狀型態沿真皮-表皮交界 (dermal–epidermal junction) 與血管周圍沉積。²⁵⁸ 近期，皮膚鏡已被用於協助診斷。它揭示半透明的白灰色或粉紅色背景，夾雜著白色條紋與延長的毛細血管擴張。擴張的毛囊開口（在皮膚鏡下更明顯）的發現，對鑑別診斷有價值。²⁶¹
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
顏面肉芽腫的臨床鑑別診斷（表 40-12）包括圓盤狀紅斑性狼瘡 (discoid lupus erythematosus)、多形性日光疹 (polymorphous light eruption)、固定性藥物疹 (fixed drug eruption)、Jessner 良性淋巴細胞浸潤 (benign lymphocytic infiltrate of Jessner)、皮膚淋巴瘤 (lymphoma cutis)、偽淋巴瘤 (pseudolymphoma)、類肉瘤病 (sarcoidosis)、環狀肉芽腫 (granuloma annulare)、臉部癬 (tinea faciei)、蟲咬反應、黃色肉芽腫 (xanthogranuloma)、肥大細胞瘤 (mastocytoma)、光化性角化症 (actinic keratosis)、基底細胞癌 (basal cell carcinoma)、蘭格罕細胞組織球增生症與酒糟。診斷可藉由組織學檢查可靠地做出。缺乏紅斑性狼瘡的血清學證據有助於將這些病灶與圓盤狀紅斑性狼瘡的病灶區分。主要的組織學鑑別診斷是持久性隆起性紅斑（erythema elevatum diutinum, EED）。兩種疾病都代表纖維化小血管炎的慢性形式，並可能相關。然而，存在數個臨床與組織學差異。EED 以多發病灶為特徵，主要以對稱的肢端分布位於四肢的伸側。軀幹與臉部在 EED 中典型地倖免。組織學上，兩者都顯示慢性纖維化血管炎。²⁶² 然而，表皮下方的正常膠原無浸潤帶在 EED 中並不典型。嗜酸性球與漿細胞在顏面肉芽腫中更為突出，而嗜中性球在 EED 中更常見。EED 可能與全身性狀況相關，主要是單株免疫球蛋白病 (monoclonal gammopathies)，並對氨苯碸顯示極佳的反應。²⁶³,²⁶⁴ 組織學與臨床鑑別也可能包括 ALHE。然而，ALHE 的病灶含有帶有突出「鞋釘狀 (hobnail)」內皮細胞的血管，這些細胞突入血管腔內，而非血管周圍纖維蛋白沉積。已有一例由紅色毛癬菌 (Trichophyton rubrum) 引起的臉部癬被描述，具有與顏面肉芽腫一致的臨床與組織學變化。²⁶⁵
臨床病程、預後與處置 (CLINICAL COURSE, PROGNOSIS, AND MANAGEMENT)
顏面肉芽腫傾向呈慢性，且罕見自發性消退。病灶可能持續數週或數月。它通常對治療有抗性，並傾向在治療後復發。已有各種內科與外科療法用於顏面肉芽腫的治療（表 40-13）。由於涉及的患者數目少，缺乏評估這些治療的隨機試驗。在開始治療前，應與患者討論治療抗性與美容併發症。局部與病灶內類固醇已被給予，獲得中度改善。²⁵²,²⁶⁶ 冷凍手術已被應用，獲得有效結果。²⁶⁷,²⁶⁸ 由於該疾病已知是慢性白血球破碎性血管炎的變異型，氨苯碸 25 至 100 mg/day 已在許多患者中使用獲得益處。²⁶⁹,²⁷⁰ 局部他克莫司軟膏 0.1% 也已成功使用。²⁷¹
手術切除對小型病灶可能是一個選項。顏面肉芽腫的病灶已用各種醫療雷射治療。在多項使用 585 至 595 nm 脈衝染料雷射 (pulsed-dye lasers) 的研究中，已證明臨床改善。²⁷²⁻²⁷⁵ 二氧化碳雷射也已應用，成功程度不一。²⁷⁶ 使用氬雷射 (argon laser) 導致顏面肉芽腫完全消退，但隨後形成瘢痕。據報告，2 名患者的病灶對磷酸鈦氧鉀 532-nm 雷射 (potassium-titanyl-phosphate 532-nm laser) 合併他克莫司軟膏 0.1% 有反應。²⁷⁷ 病例研究顯示他克莫司軟膏²⁷⁸,²⁷⁹ 以及吡美莫司乳膏 1%²⁷⁹ 的有益作用。
有嗜酸性球參與的臨床反應型態 (CLINICAL REACTION PATTERNS WITH EOSINOPHIL INVOLVEMENT)
有各種疾病，其中嗜酸性球可能存在於皮膚病灶中，伴或不伴相關的周邊血液嗜酸性球增多，但其組織學型態不顯著，或嗜酸性球對於給定實體的組織學診斷並非關鍵（見表 40-1）。在許多這類皮膚病中，嗜酸性球在透過溶細胞作用 (cytolysis) 破裂後失去其形態完整性，並在組織學上無法辨識。²⁸⁰ 然而，毒性顆粒蛋白與其他發炎性嗜酸性球產物沉積於皮膚中，持續存在很長一段時間，並造成組織效應。⁴²,⁴⁵ 與嗜酸性球參與相關的臨床反應型態包括水腫、慢性皮膚炎/搔癢（如異位性皮膚炎與結節性癢疹 prurigo nodularis）、藥物反應、水疱（如類天疱瘡）、纖維化與血管炎。嗜酸性球可在各種皮膚與皮膚外腫瘤中觀察到。
嗜酸性球性筋膜炎 (EOSINOPHILIC FASCIITIS)
嗜酸性球性筋膜炎通常以四肢的疼痛、紅斑、水腫與硬結 (induration)，以及周邊血液嗜酸性球增多與高伽瑪球蛋白血症 (hypergammaglobulinemia) 表現。²⁸¹ 可能發展出攣縮 (contractures) 與皮膚波紋 (rippling)。溝槽徵 (Groove sign) 是嗜酸性球性筋膜炎的特徵性發現，由沿淺表靜脈走向的凹陷組成，在患肢抬高時更為明顯。²⁸² 有淋巴細胞、漿細胞、肥大細胞與嗜酸性球的浸潤，以及筋膜厚度的增加。
嗜酸性球增多-肌痛症候群 (EOSINOPHILIA-MYALGIA SYNDROME)
嗜酸性球增多-肌痛症候群歷史上與攝入某些批次的 L-色胺酸（L-tryptophan）相關²⁸³，以明顯的周邊嗜酸性球增多、失能性的全身性肌痛、肺炎、心肌炎、神經病變、腦病變與纖維化為特徵²⁸⁴，此一系列特徵類似但可與嗜酸性球性筋膜炎區分。²⁸⁵,²⁸⁶ 嗜酸性球增多-肌痛症候群的皮膚異常包括水腫、搔癢、淡淡的紅斑性疹、毛髮脫落，以及橘皮樣或硬斑病樣皮膚病灶。²⁸⁷ 肺臟、心臟與神經系統可能受影響。²⁸⁸ 在肌束膜 (perimysium) 與筋膜中有顯著的發炎浸潤，並在皮膚與肌束周圍有顯著的嗜酸性球顆粒蛋白沉積證據。²⁸³
致謝 (ACKNOWLEDGMENTS)
作者衷心感謝以下研究者的寶貴貢獻：Kristin M. Leiferman、Lisa A. Beck 與 Gerald J. Gleich 對「嗜酸性球之生成與活化的調控」一節的貢獻；Kristin M. Leiferman 與 Margot S. Peters 對「嗜酸性球在皮膚疾病中」一節（不包括「顏面肉芽腫」一節）的貢獻；以及 David A. Mehregan 與 Darius R. Mehregan 對「顏面肉芽腫」部分的貢獻。
圖 40-1：嗜酸性球從未分化的造血細胞到其在組織中之命運的進程。此圖描繪嗜酸性球的生命歷程，從在骨髓中的分化、跨血管遷移，到其在組織中的命運，並標註關鍵因子。GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor；ICAM, intercellular adhesion molecule；IFN, interferon；IL, interleukin；LTB4, leukotriene B4；TGF, transforming growth factor；TNF, tumor necrosis factor；VCAM, vascular cell adhesion molecule。
圖 40-2：顯示嗜酸性球的產物與顆粒蛋白的定位。
圖 40-3：高嗜酸性球症候群 (Hypereosinophilic syndrome)。口腔 (A) 與龜頭 (glans penis)（B）的黏膜糜爛與潰瘍；結膜刺激 (conjunctival irritation)（C）。
圖 40-4：高嗜酸性球症候群（hypereosinophilic syndrome, HES）：分類與治療。暫定分類包括 HES 的骨髓增生性、淋巴球性與家族性形式。伴有克隆性嗜酸性球增多的慢性嗜酸性球白血病，以及具有疾病特徵但無克隆性證明的骨髓增生性 HES，被納入 HES 的骨髓增生性形式；具有嗜酸性球造血素 (hematopoietin) 產生性 T 細胞（伴或不伴紀錄的 T 細胞克隆）的 HES，構成 HES 的淋巴球性形式。預期近期將有來自一份正在準備中的多學科共識彙編的進一步 HES 分類精煉。FIP1L1-PDGFRA, Fip1-like 1 gene/platelet-derived growth factor receptor-α gene；IL-5, interleukin 5；PUVA, psoralen plus ultraviolet A phototherapy。（資料來源：Roufosse F, Weller PF. Practical approach to the patient with hypereosinophilia. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(1):39-44；Klion AD. Approach to the therapy of hypereosinophilic syndromes. Immunol Allergy Clin North Am. 2007;27(3):551-556；以及 Stetson CL, Leiferman KM. Eosinophilic dermatoses. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, et al. Dermatology. 2nd ed. St. Louis, MO: Mosby; 2008:369-378。）
圖 40-5：Wells 症候群 (Wells syndrome)。A，伴有紅斑與水腫的早期病灶。B，弧形斑塊與色素沉著。C，類似硬斑病 (morphea) 的後期病灶。
圖 40-6：家族性 Wells 症候群。伴有紅斑、水腫、水疱與大疱、類似急性皮膚炎或類天疱瘡的斑塊。（From Davis MD, Brown AC, Blackston RD, et al. Familial eosinophilic cellulitis, dysmorphic habitus, and mental retardation. J Am Acad Dermatol. 1998;38(6, pt 1):919-928, with permission. Copyright © American Academy of Dermatology.）
圖 40-7：家族性 Wells 症候群中的火焰狀圖像 (flame figure)。A，蘇木精與伊紅 (hematoxylin and eosin) 染色切片。B，嗜酸性球顆粒主要鹼性蛋白 (major basic protein) 免疫染色（與 A 為連續切片）顯示廣泛的顆粒蛋白沉積定位於火焰狀圖像。（原始放大倍率 ×400。）
圖 40-8：嗜酸性球增多性血管淋巴樣增生 (Angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia)。A，多發成簇的棕色結節。B，紅色丘疹。
圖 40-9：木村病 (Kimura disease)。單發的棕色結節與多發丘疹。
圖 40-10：嗜酸性球增多性血管淋巴樣增生。A，前額結節。B，A 圖病灶手術切除 6 年後，病灶在植皮處與鄰近部位的復發。
圖 40-11：嗜酸性球性膿疱性毛囊炎 (Eosinophilic pustular folliculitis)。A，臉頰上搔癢的紅色丘疹與膿疱。B，一例 HIV 相關病例，上臂、肩部與背部有搔癢的紅色丘疹。
圖 40-12：Ofuji 丘疹性紅皮症 (Papuloerythroderma of Ofuji)。腹部具鋪石狀外觀的平頂紅至棕色丘疹。可見皮膚皺褶的倖免，稱為躺椅徵 (deck-chair sign)。
圖 40-13：顏面肉芽腫 (Granuloma faciale)。臉頰上隆起的水腫性斑塊，顯示顯著的毛囊孔。
圖 40-14：顏面肉芽腫。顳部的單一斑塊，顯示顯著的毛囊孔與中央凹陷。
圖 40-15：顏面肉芽腫。此低倍組織學切片顯示淋巴細胞、組織球、嗜中性球、漿細胞與嗜酸性球的混合性浸潤。在發炎浸潤與上覆表皮之間有一狹窄無浸潤帶 (grenz zone) 的倖免。
圖 40-16：顏面肉芽腫。此組織學切片顯示血管周圍的纖維蛋白沉積與淋巴細胞、嗜中性球與嗜酸性球的混合性浸潤。
表 40-1：嗜酸性球在皮膚疾病中 (Eosinophils in Cutaneous Diseases)
以組織嗜酸性球為特徵的疾病：嗜酸性球增多性血管淋巴樣增生；與放射治療相關的嗜酸性球性、多形性與搔癢性疹；嗜酸性球性膿疱性毛囊炎（經典型 [Ofuji 病]、嬰兒/新生兒型、HIV 相關型）；新生兒毒性紅斑；口腔黏膜嗜酸性球性潰瘍；顏面肉芽腫；高嗜酸性球症候群；木村病；厚皮性嗜酸性球性皮膚炎；Wells 症候群（嗜酸性球性蜂窩組織炎）。典型與組織嗜酸性球相關的疾病：節肢動物咬傷與螫刺反應；水疱性皮膚病（類天疱瘡、天疱瘡、色素失調症）；妊娠性皮膚病；藥物反應（DRESS [伴嗜酸性球增多與全身性症狀之藥物疹]/藥物過敏症候群、間質性肉芽腫性藥物反應）；組織球性疾病（蘭格罕細胞組織球增生症、幼年型黃色肉芽腫）；寄生蟲性疾病/侵染；蕁麻疹與血管性水腫；嗜酸性球性肉芽腫合併多血管炎。由嗜酸性球定義的組織學型態：嗜酸性球性海綿狀水腫（急性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、節肢動物咬傷、免疫水疱性疾病 [類天疱瘡、天疱瘡、色素失調症]）；嗜酸性球性脂膜炎（節肢動物咬傷、結節性紅斑、顎口線蟲病 gnathostomiasis、注射肉芽腫）；血管炎；Wells 症候群。嗜酸性球在組織學診斷中可疑、有限或無價值者：藥物反應對上移植物抗宿主病；環狀肉芽腫；間質性肉芽腫性皮膚炎；腫瘤；淋巴增生性疾病（高嗜酸性球症候群類型除外）；角化棘皮瘤 (keratoacanthoma)。
表 40-2：高嗜酸性球症候群修訂診斷標準¹⁴⁸ (Revised Diagnostic Criteria for Hypereosinophilic Syndromes)
- 在至少 2 次分別測定中，血液嗜酸性球增多 >1500 eosinophils/mm³，或有顯著組織嗜酸性球增多伴隨症狀與明顯血液嗜酸性球增多的證據。
- 排除嗜酸性球增多的繼發性原因，如寄生蟲或病毒感染、過敏性疾病、藥物誘導或化學物質誘導的嗜酸性球增多、腎上腺功能低下 (hypoadrenalism) 與腫瘤。
原始標準²⁸⁹ (Original Criteria)：周邊血液嗜酸性球增多至少 1500 eosinophils/mm³；持續超過 6 個月；或少於 6 個月但有器官損傷的證據；多器官侵犯的徵象與症狀；無寄生蟲或過敏性疾病或周邊血液嗜酸性球增多的其他已知原因的證據。
表 40-3：高嗜酸性球症候群的皮膚黏膜表現 (Mucocutaneous Manifestations in Hypereosinophilic Syndrome)
血管性水腫；大疱（大疱性類天疱瘡）；皮膚劃紋症 (dermographism)；指端壞疽 (digital gangrene)；濕疹；嗜酸性球性蜂窩組織炎（Wells 症候群）；糜爛 (erosions)；紅斑；離心性環狀紅斑；紅皮症；抓痕 (excoriations)；網狀青斑；淋巴瘤樣丘疹病；斑疹 (macules)；黏膜潰瘍（口腔與生殖器）；甲褶梗塞 (nail-fold infarctions)；壞死；結節；丘疹；斑片 (patches)；搔癢；紫斑；雷諾現象 (Raynaud phenomenon)；指甲下出血 (splinter hemorrhages)；潰瘍；蕁麻疹；血管炎。
（Modified from Leiferman KM, Gleich GJ, Peters MS. Dermatologic manifestations of the hypereosinophilic syndromes. Immunol Allergy Clin North Am. 2007;27(3):415-441, and Stetson CL, Leiferman, KM. Eosinophilic dermatoses. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, et al, eds. Dermatology. 2nd ed. St. Louis, MO: Mosby; 2008:369-378.）
表 40-4：嗜酸性球增多患者的評估 (Evaluation of Patients with Eosinophilia)
病史：注意旅遊史（寄生蟲暴露）；攝入物（藥物、健康食品、食品補充劑與食物過敏）；與搔癢者的密切接觸（體外寄生蟲）。身體檢查：皮膚特徵（見表 40-3）；心血管徵象（二尖瓣閉鎖不全的雜音）；指甲的指甲下出血（醫療緊急狀況）；肝脾腫大；淋巴結病變。實驗室檢查：重複的含分類計數全血球計數；染色體異常的細胞遺傳學檢查，包括 FIP1L1-PDGFRA（CHIC2 基因）缺失突變；藉細胞流式/T 細胞受體基因重排檢測 T 細胞亞群克隆性；B 細胞克隆性分析；發炎與免疫標記（紅血球沉降率、C 反應蛋白、類風濕因子、抗蛋白酶 3 與抗髓過氧化酶 [胞質型與核周型抗嗜中性球胞質抗體]、IgE 濃度、糞小桿線蟲 IgG 抗體、IL-5 血清濃度）；代謝參數（含 AST 與 ALT 的肝功能檢查、含肌酸酐、血尿素氮與蛋白質與沉渣尿液分析的腎功能檢查、含肌酸磷酸激酶與醛縮酶的肌肉酵素、B12 血清濃度、肥大細胞/嗜鹼性球胰蛋白酶 [protryptase] 濃度、凝血因子、肌鈣蛋白 [於開始伊馬替尼治療前]）；血清蛋白分析（血清蛋白電泳、定量免疫球蛋白、單株蛋白的免疫固定電泳）。影像檢查：心臟超音波；胸部、腹部與骨盆的電腦斷層；視指徵之胃腸內視鏡；視指徵之肺功能檢查；含胰蛋白酶與網狀纖維 (reticulum)（骨髓纖維化）染色的骨髓抽吸與切片；皮膚及/或其他可取得之受累器官的組織切片（組織學檢查、免疫水疱性疾病的直接免疫螢光、嗜酸性球顆粒蛋白的免疫染色）。
（Modified from Gleich GJ, Leiferman KM. The hypereosinophilic syndromes: current concepts and treatments. Br J Haematol. 2009;145(3):271-85, with permission. Copyright © 2009 Blackwell Publishing Ltd.）
表 40-5：HES 的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of HES)
表 40-5 概述 HES 的鑑別診斷。臨床上，寄生蟲感染與侵染可能極為類似 HES。¹⁵² 前往流行地區的旅遊史或某些飲食暴露暗示蠕蟲病。除嗜酸性球增多外，蠕蟲感染中常發現總血清 IgE 濃度高於 500 IU/mL。應執行糞便樣本的蟲卵與寄生蟲檢查，以及糞小桿線蟲抗體的血清學檢測。在具有孤立蕁麻疹性斑塊（伴或不伴血管性水腫）的患者中，鑑別診斷包括常見與持續性蕁麻疹¹⁵³,¹⁵⁴，但多器官侵犯的證明支持 HES。伴有發作性血管性水腫的 HES 在臨床上可能類似遺傳性血管性水腫 (hereditary angioedema)，雖然遺傳性血管性水腫患者常有疾病家族史，鮮少具有 HES 特徵性的明顯升高的嗜酸性球計數，並可藉補體異常加以區分。淋巴球性 HES 的搔癢性濕疹病灶可能類似異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、藥物反應、黴菌感染與 T 細胞淋巴瘤的病灶。對於具有口腔生殖器潰瘍的患者，鑑別診斷有多種疾病¹²⁹，包括與血栓形成相關者，如貝賽特症候群、克隆氏病、潰瘍性結腸炎與賴特症候群。其他考量包括復發性口瘡性口炎、免疫水疱性疾病、多形性紅斑、扁平苔癬、單純疱疹感染與梅毒。鑑別診斷項目包括：寄生蟲感染、體外寄生蟲侵染、蕁麻疹、遺傳性血管性水腫、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、藥物反應、黴菌感染、蕈狀肉芽腫、塞扎里症候群、貝賽特症候群、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、賴特症候群、復發性口瘡性口炎、多形性紅斑、扁平苔癬、免疫水疱性疾病、單純疱疹感染、梅毒。
表 40-6：與 Wells 症候群及/或火焰狀圖像相關的狀況 (Conditions Associated with Wells Syndrome and/or Flame Figures)
節肢動物咬傷；蛔蟲病 (ascariasis)；支氣管原性癌 (bronchogenic carcinoma)；嗜酸性球性肉芽腫合併多血管炎；結腸腺癌 (colonic adenocarcinoma)；牙齒膿瘍 (dental abscess)；皮膚劃紋症；藥物反應；濕疹；嗜酸性球性筋膜炎；嗜酸性球性膿疱性毛囊炎；妊娠疱疹 (herpes gestationis)；單純疱疹感染；HIV；膜翅目螫刺 (Hymenoptera sting)；高嗜酸性球症候群；免疫水疱性疾病；肥大細胞瘤；傳染性軟疣 (molluscum contagiosum)；骨髓增生性疾病；蟠尾絲蟲病 (onchocerciasis)；疫苗接種；癬；弓蛔蟲病 (toxocariasis)；蕁麻疹；潰瘍性結腸炎；水痘 (varicella)。
表 40-7：Wells 症候群的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Wells Syndrome)
表 40-7 概述 Wells 症候群的鑑別診斷：蕁麻疹；丹毒；急性蜂窩組織炎；類天疱瘡；硬斑病。在 Wells 症候群早期階段的鑑別診斷中應考慮蕁麻疹、丹毒與急性蜂窩組織炎（見圖 40-5A）。之後，斑塊可能類似硬斑病（見圖 40-5C）。水疱的存在可能提示類天疱瘡（見圖 40-6）。
表 40-8：嗜酸性球增多性血管淋巴樣增生的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Angiolymphoid Hyperplasia with Eosinophilia)
木村病；化膿性肉芽腫；上皮樣血管內皮瘤；上皮樣血管肉瘤；卡波西氏肉瘤。
表 40-9：嗜酸性球增多性血管淋巴樣增生與木村病的比較 (Comparison of Angiolymphoid Hyperplasia with Eosinophilia and Kimura Disease)（內容見上文鑑別診斷段落表格）
表 40-10：KD 的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of KD)
表 40-10 概述 KD 的鑑別診斷：嗜酸性球增多性血管淋巴樣增生；淋巴瘤。
表 40-11：EPF 的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of EPF)
表 40-11 概述 EPF 的鑑別診斷。必須謹記繼發於細菌或黴菌感染的毛囊炎，特別是在免疫抑制的患者中。基於病灶的分布，當有頭頸部侵犯時應考慮脂漏性皮膚炎。鑑別診斷項目包括：細菌性或黴菌性毛囊炎；脂漏性皮膚炎；掌蹠膿疱性乾癬；痤瘡（包括新生兒痤瘡）；新生兒毒性紅斑；肢端膿疱症；毛囊性黏蛋白沉積症。
表 40-12：顏面肉芽腫的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Granuloma Faciale)
最可能（Most Likely）：臉部——類肉瘤病、Jessner 良性淋巴細胞浸潤、酒糟；臉外——持久性隆起性紅斑。可考慮（Consider）：臉部——圓盤狀紅斑性狼瘡、皮膚淋巴瘤、嗜酸性球增多性血管淋巴樣增生、臉部癬、光化性角化症、基底細胞癌、黃色肉芽腫、肥大細胞瘤；臉外——環狀肉芽腫、Jessner 良性淋巴細胞浸潤、固定性藥物疹。務必排除（Always Rule Out）：臉部——圓盤狀紅斑性狼瘡；軀幹——持久性隆起性紅斑。
表 40-13：顏面肉芽腫的治療 (Treatments for Granuloma Faciale)
局部（TOPICAL）／物理（PHYSICAL）／全身（SYSTEMIC）。第一線療法：局部皮質類固醇、病灶內類固醇／冷凍療法、脈衝染料雷射／氨苯碸 50-100 mg/day。第二線療法：局部他克莫司軟膏／手術切除。