毛髮紅糠疹 (Pityriasis Rubra Pilaris)
PART 4
乾癬樣疾病 (Psoriasiform Disorders)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 一種罕見的發炎性丘疹鱗屑性皮膚病 (papulosquamous dermatosis)，常於數年內自行緩解。
■ 本病可再分為 6 種類型，包括遺傳型與後天型兩種形式。
■ 毛髮紅糠疹的遺傳型與 CARD14 功能獲得 (gain-of-function) 突變有關，後天型的成因則不明。
■ 典型特徵為毛囊性過度角化丘疹 (follicular hyperkeratotic papules)，融合成鱗屑性、橘紅色 (reddish-orange) 的斑塊，並可能進展為紅皮症 (erythroderma)，伴隨界線分明的正常皮膚島 (islands of normal skin)。
■ 將毛髮紅糠疹與乾癬 (psoriasis) 區分構成重大的診斷挑戰，尤其在疾病早期階段。
■ 組織病理學檢查顯示過度角化 (hyperkeratosis)、副角化 (parakeratosis) 與正角化 (orthokeratosis) 交替呈棋盤狀 (checkerboard pattern)，並伴隨局灶性棘層鬆解性異常角化 (focal acantholytic dyskeratosis)。
■ 最有效的治療選項為全身性類視黃醇 (systemic retinoids)、甲胺喋呤 (methotrexate) 與光化學療法（補骨脂素 psoralen 與紫外線 A ultraviolet A）。近年來，阻斷腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α) 與介白素-12 及 -12p40 (interleukins-12 and -12p40) 的生物製劑也被證實有效。
毛髮紅糠疹（pityriasis rubra pilaris, PRP）是一種罕見的發炎性皮膚疾病，於幼年期或成年期發病，具有獨特的臨床特徵，病程可為自限性或慢性演進。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
PRP 的確切盛行率並不清楚。在英國，它約占新就診皮膚疾病病人中的 1/5000。¹ 在印度，這一比例約為 1/50,000（印度人的毛髮紅糠疹）。本病發生於所有種族，男女比相等。²
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
PRP 涵蓋不同的疾病實體，多數病例為散發性 (sporadic) 且病因不明。約 6.5% 的 PRP 病例為家族性³⁻⁵，並與 CARD14 突變相關。⁶ 1980 年，Griffiths 提議根據發病年齡、臨床病程與預後，將 PRP 分為 5 種類型。後來又新增了第六種——與 HIV 相關 (HIV-associated) 的類別（表 29-1）。²
第 I 型（典型成人型，classic adult）是最常見的亞型，占所有病例超過 50%。第 I 型 PRP 的特徵性表現為以紅斑性斑疹 (erythematous macules) 形成斑片 (patches)，並在身體上半部出現毛囊性過度角化丘疹 (follicular hyperkeratotic papules)（圖 29-1A 與圖 29-2）。隨著疾病演進，黃橘色 (yellow-orange) 的鱗屑性皮膚炎常在 2 至 3 個月的期間內擴展為全身性紅皮症 (generalized erythroderma)（圖 29-3）。PRP 的一個診斷標誌是出現界線分明、未受侵犯的皮膚島（「nappes claires」；圖 29-1B）。病人常發展出蠟樣 (waxy)、瀰漫性、淡黃色的掌蹠角皮症 (keratoderma of the palms and soles)（圖 29-4）。⁷ 指（趾）甲變化在這些病人中很常見，包括甲板增厚 (nail plate thickening)、線狀出血 (splinter hemorrhages) 與甲下過度角化 (subungual hyperkeratosis)。在顏面均勻受侵犯的病人中，常發展出眼瞼外翻 (ectropion)（圖 29-2B）。第 II 型（非典型成人型，atypical adult）PRP 描述的是一種變異型，影響 5% 的 PRP 病人。其特徵為非典型的型態學表現，以及超過 20 年的長病程。臨床表現類似魚鱗癬樣脫屑 (ichthyosiform scaling)、毛囊性過度角化區域，以及頭皮毛髮稀疏。第 I 型所見的頭尾向 (cephalocaudal) 進展在此型缺如，且病人較少有發展為紅皮症的傾向。第 III 型（典型幼年型，classic juvenile）是第 I 型 PRP 在兒童中的臨床對應型。它影響 10% 的 PRP 病人，發病年齡通常介於 5 至 10 歲之間。¹ 其臨床病程可能較短，1 年後即廓清（圖 29-5）。第 IV 型（局限性幼年型，circumscribed juvenile）影響約 25% 的病人。此型通常表現於青春期前兒童與年輕成人。其特徵為位於肘部與膝部、界線分明的過度角化性紅斑性斑塊 (hyperkeratotic erythematous plaques)，類似局限性乾癬 (localized psoriasis)（圖 29-6）。掌蹠角皮症 (palmoplantar keratoderma) 是第 IV 型 PRP 的特徵，但也可能缺如。⁸ 其 3 年緩解率為 32%。第 V 型（非典型幼年型，atypical juvenile）PRP 發生於 5% 的病人，特徵為發病年齡早且病程慢性。多數家族性 PRP 病人屬於此類別。這些病人近期被證實帶有編碼 Caspase 招募結構域家族成員 14（Caspase Recruitment Domain family member 14, CARD14）之 CARD14 基因的功能獲得突變。⁶ 它表現為過度角化性毛囊病灶。部分病人呈現影響手足的硬皮病樣 (scleroderma-like) 特徵。第 VI 型（HIV 相關型）變異型由 Miralles 及其同事提出。⁹ 這些 HIV 相關病例表現為毛囊性丘疹與明顯的毛囊角栓 (follicular plugging)。對稱分布於伸側 (extensor surfaces) 的病灶常進展為紅皮症。其他表現包括聚集性痤瘡 (acne conglobata)、化膿性汗腺炎 (hidradenitis suppurativa) 與棘狀苔癬 (lichen spinulosus)。
表 29-1：毛髮紅糠疹的分類方案ᵃ
| 類型 | 描述 | 占病例 % | 臨床特徵 | 分布 | 病程 |
|---|---|---|---|---|---|
| I | 典型成人型 (Classic adult) | >50 | 紅皮症伴正常皮膚島（「nappes claires」）、毛囊性過度角化、蠟樣瀰漫性掌蹠角皮症 | 全身性，始於頭頸部，再向尾側擴展 | 常於平均 3 年期間內消退 |
| II | 非典型成人型 (Atypical adult) | 5 | 毛囊性過度角化與腿部魚鱗癬樣病灶的組合、頭皮毛髮稀疏 | 全身性 | 長病程（>20 年） |
| III | 典型幼年型 (Classic juvenile) | 10 | 類似第 I 型，但出現於出生後第 1 或第 2 年 | 全身性 | 常於平均 1–2 年期間內消退 |
| IV | 局限性幼年型 (Circumscribed juvenile) | 25 | 青春期前兒童；位於肘部與膝部、界線分明的鱗屑性紅斑性斑塊，類似局限性乾癬 | 局限性 | 不確定，部分病例於青少年晚期廓清 |
| V | 非典型幼年型，與 CARD14 突變相關 (Atypical juvenile, associated with CARD14 mutations) | 5 | 始於出生後最初數年，占大多數家族性病例；毛囊性過度角化、手足硬皮病樣外觀 | 全身性 | 慢性病程，使用類視黃醇可改善，但停藥後復發 |
| VI | HIV 相關型 (HIV-associated) | NAᵇ | 類似第 I 型，發病時間不定；與聚集性痤瘡、化膿性汗腺炎及棘狀苔癬相關 | 全身性 | 可能對抗反轉錄病毒三聯療法 (antiretroviral triple therapy) 有反應 |
ᵃ第 I 至 V 型依據 Griffiths 的分類。²
ᵇ無可用資料 (Data not available)。
毛髮紅糠疹的相關疾病 (ASSOCIATIONS OF PITYRIASIS RUBRA PILARIS)
PRP 與 HIV 感染存在關聯，並被提議為第 VI 型 PRP。在某些病例中，PRP 的表現是 HIV 感染的第一個徵象¹⁰，且使用抗反轉錄病毒療法 (antiretroviral therapy) 後出現臨床反應。¹¹
已注意到 PRP 與多種感染、惡性腫瘤或自體免疫疾病的關聯，但這些關聯可能僅是偶然發生。
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
散發性 PRP 的病因與致病機轉仍然難以捉摸。曾有人提出與感染相關的致病機轉，例如上呼吸道感染 (upper respiratory tract infection) 與 HIV 感染。在第 V 型 PRP 中，已辨識出與體染色體顯性遺傳 (autosomal dominant inheritance) 相關的 CARD14 基因功能獲得突變。
CARD14 在皮膚中表現，編碼 caspase 招募結構域家族成員 14，是一種已知的核因子-κB (nuclear factor-κB) 訊號傳遞活化因子。據此，受侵犯的 PRP 個體中 CARD14 濃度升高，且在皮膚中發現 p65 被活化。CARD14 突變也曾在家族性乾癬 (familial psoriasis) 中被描述。¹² 一項針對 48 名第 I 型 PRP 病人的研究辨識出 12.5% 的病人帶有 CARD14 推定突變 (putative mutations)。¹³ 第二項針對 61 名散發性 PRP 病人的研究則未觀察到 CARD14 突變。¹⁴ 因此，CARD14 突變在散發性病例中可能罕見，而其他替代機轉可能負責這些病人中所觀察到的核因子-κB 訊號傳遞活化。¹³
在一名以抗 IL-12/IL-23 抗體 ustekinumab 成功治療的單一病人的病灶性 PRP 皮膚樣本中，發現大多數促發炎性先天細胞激素 (proinflammatory innate cytokines) 的表現濃度上調，包括腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor, TNF)、IL-6、IL-12、IL-23 與 IL-1β。在後天性 T 細胞細胞激素中，可見 TH1 細胞激素增加，尤其是 TH17 細胞激素 IL-17A、IL-17F 與 IL-22 的增加。¹⁵ 基於這些發現，PRP 現在可被歸類為一種源自不同發炎途徑異常活化的丘疹鱗屑性疾病。儘管 PRP 與乾癬具有重疊的臨床症狀，但這兩種疾病的臨床與組織病理學特徵是不同的。PRP 常侵犯顏面，具有典型的鮭魚色 (salmon-colored) 外觀，於軀幹呈現經典的健康皮膚島、明顯的毛囊性過度角化區域，以及蠟樣的掌蹠角皮症（見圖 29-4）。儘管缺乏乾癬相關的指甲變化，但甲板可能肥厚。乾癬具有顆粒層減少 (hypogranulosis)、表皮腳 (rete ridges) 延長、血管擴張、嗜中性球高頻率出現並表現為表皮內 Munro 微膿瘍 (Munro microabscesses) 的組織學表現，這些並不為 PRP 所共有；PRP 則呈現水平與垂直方向交替的副角化與正角化 (alternating horizontal and vertical parakeratosis and orthokeratosis)、顆粒層增多 (hypergranulosis)、表皮腳增厚、毛囊性過度角化、缺乏嗜中性球浸潤，以及有限的血管擴張等組織學特徵（圖 29-7）。儘管如此，在個別病例中要區分 PRP 與乾癬仍可能很困難。
圖 29-7：毛髮紅糠疹的組織病理學特徵。過度角化、副角化與正角化交替呈棋盤狀 (checkerboard pattern)，並伴隨局灶性棘層鬆解性異常角化 (focal acantholytic dyskeratosis)。
診斷 (DIAGNOSIS)
PRP 通常是基於特徵性皮膚病灶與發病年齡所做的臨床診斷。乾癬是重要的鑑別診斷。頭皮的初始表現可能類似脂漏性皮膚炎 (seborrheic dermatitis)。應進行切片，這有助於區分 PRP 與乾癬。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
表 29-2：列出毛髮紅糠疹的鑑別診斷。
最可能 (Most Likely)
局限性
- 乾癬 (Psoriasis)
- 魚鱗癬 (Ichthyosis)
- 頭皮脂漏性皮膚炎 (Seborrheic dermatitis of the scalp)
全身性
- 乾癬 (Psoriasis)
- 紅斑角皮症 (Erythrokeratoderma)
考慮 (Consider)
局限性
- 毛囊性濕疹 (Follicular eczema)
- 尖頭扁平苔癬 (Lichen planus acuminatus)
- 毛囊角化症 (Keratosis pilaris)
全身性
- 慢性苔癬樣糠疹 (Pityriasis lichenoides chronica)
- 魚鱗癬樣紅皮症 (Ichthyosiform erythroderma)
務必排除 (Always Rule Out)
- 全身性（治療抗性病例 therapy-resistant cases）
- HIV 感染
- 皮膚 T 細胞淋巴瘤 (Cutaneous T-cell lymphoma)
臨床病程、預後與處置 (CLINICAL COURSE, PROGNOSIS MANAGEMENT)
典型成人型第 I 型 PRP 常於 3 年內消退。在亞臨床疾病期間之後，高達 20% 的病例觀察到復發。典型幼年型第 III 型常於 1 至 2 年內消退。非典型變異型第 II 型與第 IV 型的緩解預後較不樂觀，儘管部分第 IV 型病例於病人青少年晚期改善。與 CARD14 突變相關的第 V 型 PRP 幾乎或完全沒有自發消退的傾向。PRP 對局部與經典全身性治療方案反應遲疑，這使得為 PRP 尋找有效療法極具挑戰性。由於 PRP 是一種病程不可預測的少見疾病，要進行針對個別全身性治療策略價值的雙盲、安慰劑對照研究相當困難。已發表的治療建議仰賴小型病例系列與個別病例的結果。從病人的角度來看，皮質類固醇 (corticosteroids) 與水楊酸 (salicylic acid) 合併口服類視黃醇 (oral retinoids)、甲胺喋呤 (methotrexate) 及腫瘤壞死因子 (TNF) 抑制劑被認為最有幫助。¹⁶ 越來越多的報告證實，針對 TNF-α、介白素 (IL)-12/IL-23p40 或抗 IL-17 的生物製劑可作為有價值的二線治療選項。
局部治療 (TOPICAL TREATMENT)
PRP 的局部治療選項通常不足以控制疾病，並作為全身性療法的輔助。如同乾癬，在以過度角化為主要徵象之處使用經典的角質溶解 (keratolytic) 治療。為了抑制局部發炎反應，通常初期採用局部皮質類固醇 (topical corticosteroids)，之後可接續使用局部鈣調神經磷酸酶抑制劑 (topical calcineurin inhibitors)。此外，維生素 D3 類似物 (vitamin D3 analogs) 可抑制皮膚發炎與表皮增生的各個面向並增強正常角化，已成功用於 PRP 的治療。然而，維生素 D 類似物的經皮吸收 (percutaneous resorption) 限制了治療範圍不得超過 30% 的體表面積。
全身性治療 (SYSTEMIC TREATMENT)
迄今為止，尚無對所有 PRP 病人都有效的全身性療法。為個別病人尋找成功的療法可能是一項具挑戰性的任務。口服類視黃醇通常作為 PRP 病人的一線療法。它們阻斷角質細胞 (keratinocytes) 的增生並減少過度角化。Acitretin 與 isotretinoin（1-2 mg/kg/day）¹⁷ 有效；對 alitretinoin 的良好反應也曾被報告。在相當比例的病人中，疾病於早年發病。儘管 isotretinoin 被證實對青春期前病人有效，但口服類視黃醇可能誘發骨骺 (epiphyses) 過早閉合或骨質增生 (hyperostosis)，應謹慎使用。致畸性 (teratogenicity) 是口服類視黃醇治療的另一項重要顧慮。致畸性也是甲胺喋呤（用於治療 PRP 的第二常用藥物）的已知不良反應。在重度病例中，甲胺喋呤可與口服類視黃醇合併使用。
補骨脂素與紫外線 A（psoralen and ultraviolet A, PUVA）單獨使用，或與口服類視黃醇合併使用（RE-PUVA），是另一種有效的治療選項。此外，窄頻紫外線 B（narrowband ultraviolet B, UVB）或寬頻 UVB 也可能成功。然而，由於 PRP 可能被紫外線光加重¹⁸⁻²⁰，在啟動紫外線治療之前應進行光測試 (phototesting)。部分作者報告富馬酸酯 (fumaric acid esters) 的有益效果。²¹,²² 磷酸二酯酶 4 抑制劑 (phosphodiesterase 4-inhibitor) apremilast 也可能是一種治療選項。²³
作為替代治療，抗 TNF-α、抗 IL-12/IL-23p40（ustekinumab）與抗 IL-17 已被使用並取得良好結果。已有超過 30 篇已發表病例，記錄成人第 I 型 PRP 病人成功以抗 TNF 治療。²⁴,²⁵ 有趣的是，ustekinumab 在數名第 I 型 PRP 病人²⁶⁻³⁰、一名帶有 CARD14 突變的病人（第 V 型）³⁰ 中有效，但在一名第 IV 型 PRP 病人中無效。³¹
當治療結果以個別病例報告形式發表時，應考慮陰性結果被低估報告 (underreporting) 的可能性。在某些 PRP 病人中，體外光分離術 (extracorporeal photopheresis) 已被成功使用。使用環孢素 (cyclosporine)、糖皮質素 (glucocorticosteroids) 或硫唑嘌呤 (azathioprine) 的證據薄弱。與 HIV 感染相關的 PRP 對三聯抗反轉錄病毒療法 (triple antiretroviral therapy) 有反應。³²
表 29-3：列出目前用於成人與兒童 PRP 的治療選項（包括藥物劑量）。
一線 (First Line)
局部 (Topical)
- 潤膚劑（油包水乳劑 water-in-oil emulsion）(Emollients)
- 角質溶解劑（水楊酸 salicylic acid、尿素 urea）(Keratolytics)
- 維生素 D3（calcipotriol）
全身性 (Systemic)
- 類視黃醇（0.5-0.75 mg/kg acitretin/day）(Retinoids)
- 甲胺喋呤（10-25 mg weekly or higher）(Methotrexate)
- 抗反轉錄病毒療法（HIV 相關變異型）(Antiretroviral therapy)
二線 (Second Line)
局部 (Topical)
- 糖皮質素（中至高效價 medium to high potency）(Glucocorticoids)
- 維生素 A 類似物（tazarotene）(Vitamin A analogs)
物理 (Physical)
- 光化學療法（局部或全身性 PUVA）(Photochemotherapy)
- UVA1 光療法 (UVA1 phototherapy)
- UVB（窄頻 narrowband）光療法
- UVB 光療法 (UVB phototherapy)
- 體外光分離術 (Extracorporeal photopheresis)
全身性 (Systemic)
- TNF-α 拮抗劑 (TNF-α antagonists)
- 抗 IL-12/IL-23p40 ustekinumab
- 抗 IL-17 (Anti-IL17)
- 硫唑嘌呤（100-150 mg/day）(Azathioprine)
- 富馬酸酯 (Fumaric acid esters)
- 環孢素（5 mg/kg/day）(Cyclosporine)
- Apremilast
圖表 (FIGURES)
圖 29-1：毛髮紅糠疹中的 A，毛囊性丘疹 (Follicular papules) 與 B，正常皮膚島「nappes claires」(islands of normal skin)。
圖 29-2：典型成人型第 I 型毛髮紅糠疹，表現為單一型態的受侵犯皮膚區域、銳利邊緣、瀰漫性禿髮 (diffuse alopecia)（A），以及眼瞼外翻 (ectropion)（B）。
圖 29-3：紅皮症病人（典型成人型第 I 型，同圖 29-2），伴乾癬樣脫屑 (psoriasiform scaling)（A）與正常皮膚島 (island of normal skin)（B）。
圖 29-4：毛髮紅糠疹中掌部 (Palmar)（A）與蹠部 (plantar)（B）的「蠟樣 waxy」角皮症 (keratoderma)。
圖 29-5：典型幼年型第 III 型毛髮紅糠疹。A，病灶融合導致紅皮症。B，可見特徵性散布的未受侵犯皮膚島。
圖 29-6：局限性幼年型第 IV 型毛髮紅糠疹。位於肘部與膝部、界線分明的過度角化性紅斑性斑塊，類似乾癬。