乾癬 (Psoriasis)
PART 4
乾癬樣疾病 (Psoriasiform Disorders)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 全球皆有發生；影響 2% 至 3% 的美國人；在不同族群中盛行率介於 0.1% 至 3%。
■ 是一種具有多基因 (polygenic) 易感性、並結合外傷 (trauma)、感染 (infection) 或藥物 (medication) 等誘發性環境因子的慢性疾病。
■ 表現為紅斑性鱗屑性丘疹與斑塊 (erythematous scaly papules and plaques)；亦可出現膿疱性 (pustular) 與紅皮症性 (erythrodermic) 疹。
■ 最常侵犯的部位為頭皮、肘部、膝部、手、足、軀幹與指(趾)甲。
■ 乾癬性關節炎 (psoriatic arthritis) 發生於 10% 至 25% 的病人；膿疱型與紅皮症型可能伴隨發燒。
■ 完全發展的病灶之病理特徵為表皮突 (rete ridges) 均勻延長、血管擴張、乳頭上板 (suprapapillary plate) 變薄，以及間歇性的角化不全 (parakeratosis)。表皮與血管周圍真皮可見淋巴球浸潤，表皮內偶可見嗜中性球聚集成團。
前言 (INTRODUCTION)
定義 (DEFINITION)
乾癬 (psoriasis) 是一種常見、由免疫所介導的發炎性疾病，特徵為皮膚發炎、表皮增生 (epidermal hyperplasia)，以及增加罹患疼痛且具破壞性的關節炎、心血管疾病罹病率 (cardiovascular morbidity) 與心理社會困擾的風險。這一連串病理現象所造成的經濟與健康負擔極為龐大，然而其病因仍屬未知。
歷史觀點 (HISTORICAL PERSPECTIVE)
兩千多年前，希波克拉底 (Hippocrates) 使用 psora 與 lepra 這兩個名詞來描述可被認定為乾癬的病況。後來，Celsus（約西元前 25 年）描述了一種膿痂疹 (impetigo) 的型態，而被 Robert Willan（1757–1812）解釋為乾癬。Willan 將兩種疾病分別歸為乾癬樣 (psoriasiform) 實體：一種為盤狀的 lepra Graecorum，另一種為多環性融合的 psora leprosa，後者後來被稱為 psoriasis。1841 年，維也納皮膚科醫師 Ferdinand von Hebra（1816–1880）明確證明 Willan 的 lepra Graecorum 與 psora leprosa 其實是同一種疾病，過去因病灶在大小、分布、生長與消退方面的差異而造成了許多混淆。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
盛行率 (PREVALENCE)
乾癬在全球普遍存在。然而，其在不同族群中所報告的盛行率差異相當大，從美國的 0.91% 到挪威的 8.5%。¹ 乾癬在亞洲人中盛行率較低，且在一項對超過 25,000 名安地斯印第安人 (Andean Indians) 的調查中，未見任何一例。² 乾癬在男性與女性中似乎同樣常見。
發病年齡 (AGE OF ONSET)
乾癬可於任何年齡開始，但在 10 歲之前並不常見。最可能出現的年齡介於 15 至 30 歲之間。具備某些人類白血球抗原 (human leukocyte antigen, HLA) 第一類抗原，特別是 HLA-Cw6，與較早的發病年齡及陽性家族史有關。
此一發現使 Henseler 與 Christophers³ 提出乾癬存在兩種不同型態：第一型 (type I)，發病年齡在 40 歲以前並與 HLA 相關；第二型 (type II)，發病年齡在 40 歲之後，雖然許多病人並不符合此分類。
遺傳流行病學 (GENETIC EPIDEMIOLOGY)
乾癬在同卵雙胞胎 (monozygotic twins) 中的一致率 (concordance rate) 介於 35% 至 73%。⁴ 此一變異性以及這些比率未接近 100% 的事實，支持環境因子扮演角色。因此，乾癬的遺傳模式最適合被描述為多因子 (multifactorial)（即多基因加上環境因子）。有趣的是，乾癬的整體盛行率¹ 以及乾癬在同卵與異卵雙胞胎中的一致率，皆隨著與赤道距離的縮短而下降。這些觀察暗示紫外線 (ultraviolet, UV) 暴露可能是與乾癬遺傳因子交互作用的主要環境因子。
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)
斑塊型乾癬 (PLAQUE-TYPE PSORIASIS)
乾癬的典型病灶為界限分明、隆起的紅色斑塊，表面覆有白色鱗屑（圖 28-1）。病灶大小可從針尖大小的丘疹到覆蓋大片身體區域的斑塊不等。鱗屑下方的皮膚呈現光亮均質的紅斑，當鱗屑被移除、傷及下方擴張的微血管時會出現出血點（Auspitz 徵象 [Auspitz sign]）（圖 28-2）。乾癬傾向呈對稱性分布，對稱性是建立診斷的有用特徵。然而，也可發生單側侵犯。乾癬的表型即使在同一病人身上，也可能呈現變化多端的疾病表現光譜。柯布納現象 (Koebner phenomenon)（亦稱同形反應 [isomorphic response]）是指在非病灶皮膚上經由外傷誘發乾癬；它較常發生於疾病惡化期間，且為一種全有全無 (all-or-none) 的現象（即若乾癬發生於某一處受傷部位，則會發生於所有受傷部位）（圖 28-3）。柯布納反應通常在受傷後 7 至 14 天發生，而 25% 至 75% 的病人在疾病過程中的某個時刻可能會出現與外傷相關的柯布納現象。尋常性乾癬 (psoriasis vulgaris) 是最常見的乾癬型態，見於約 90% 的病人。紅色、有鱗屑、對稱分布的斑塊特徵性地局限於四肢的伸側 (extensor aspects)，特別是肘部與膝部，同時侵犯頭皮、下腰薦部 (lower lumbosacral)、臀部與生殖器（見圖 28-1）。其他好發部位包括臍部與臀間裂 (intergluteal cleft)。侵犯範圍因病人而異，差異甚大。病灶可向側方延伸，並因數個斑塊的融合而呈環狀 (circinate)（環狀乾癬 [psoriasis gyrata]）。偶爾會出現部分中央清除，形成環狀病灶（環形乾癬 [annular psoriasis]）（圖 28-4）。這通常與病灶的消退有關，並預示良好的預後。其他斑塊型乾癬的臨床變異型則依據病灶型態被描述，特別是與顯著過度角化 (gross hyperkeratosis) 相關者（見圖 28-4）。礪殼狀乾癬 (rupioid psoriasis) 指的是呈圓錐形或帽貝 (limpet) 形狀的病灶。蠣殼狀乾癬 (ostraceous psoriasis) 是一個不常使用的名詞，指的是環狀、過度角化的凹陷病灶，形似牡蠣殼。最後，象皮病樣乾癬 (elephantine psoriasis) 是一種少見的型態，特徵為厚鱗屑的大斑塊，通常位於下肢。圍繞個別乾癬病灶的色素減退環 (hypopigmented ring)（Woronoff 環 [Woronoff ring]）偶爾可見，通常與治療有關，最常見的是 UV 輻射或外用皮質類固醇（見圖 28-4）。Woronoff 環的發病機轉尚未完全明瞭，但可能源於前列腺素 (prostaglandin) 合成的抑制。
點滴狀（爆發性）乾癬 (GUTTATE [ERUPTIVE] PSORIASIS)
點滴狀乾癬（guttate psoriasis，源自拉丁文 gutta，意為「一滴」）的特徵為上軀幹與近端肢體出現小型（直徑 0.5–1.5 cm）丘疹的爆發（圖 28-5）。它通常於年輕時表現，因此常見於年輕成人。此型乾癬與 HLA-Cw6 的相關性最強，⁵ 且鏈球菌咽喉感染 (streptococcal throat infection) 經常先於或伴隨點滴狀乾癬的發作或惡化。⁶ 然而，抗生素治療並未被證實有益或能縮短病程。⁷ 有慢性斑塊型乾癬病史的病人可能發展出點滴狀病灶，伴或不伴其慢性斑塊的惡化。
小斑塊型乾癬 (SMALL PLAQUE PSORIASIS)
小斑塊型乾癬在臨床上類似點滴狀乾癬，但可藉由其發病於較年長病人、其慢性化，以及具有稍大的病灶（典型為 1–2 cm）來區別，這些病灶比點滴狀疾病更厚、更多鱗屑。據說它在韓國與其他亞洲國家是常見的成人發病型乾癬表現。⁸
反向型乾癬 (INVERSE PSORIASIS)
乾癬病灶可局限於主要的皮膚皺褶處，例如腋下、生殖股區 (genitocrural region) 與頸部。鱗屑通常極少或缺如，病灶呈現光亮、界限分明的紅斑，常局限於皮膚與皮膚接觸的區域（圖 28-6）。受侵犯區域的排汗功能受損。
紅皮症型乾癬 (ERYTHRODERMIC PSORIASIS)
乾癬性紅皮症 (psoriatic erythroderma) 侵犯所有身體部位，包括臉部、手、足、指(趾)甲、軀幹與四肢（圖 28-7）。雖然乾癬的所有症狀皆存在，但紅斑是最顯著的特徵，且鱗屑與慢性靜止期乾癬不同。不同於厚、黏附性的白色鱗屑，此處為表淺鱗屑。紅皮症型乾癬病人因全身性血管擴張而流失過多熱能，這可能導致低體溫 (hypothermia)。病人可能藉由顫抖試圖提高體溫。乾癬皮膚常因汗管阻塞而呈現排汗減少 (hypohidrotic)，在溫暖氣候中伴隨高體溫 (hyperthermia) 的風險。下肢水腫常見，繼發於血管擴張及血管內蛋白質流失至組織中。亦可發生高輸出性心衰竭 (high-output cardiac failure) 及肝腎功能受損。乾癬性紅皮症的表現多變，但一般認為存在兩種型態。第一種型態中，慢性斑塊型乾癬可惡化至侵犯大部分或全部皮膚表面，而病人仍對治療相對有反應。第二種型態中，全身性紅皮症可能突然且意外出現，或源於無法耐受的外用治療（例如 UVB、地蒽酚 [anthralin]），因此代表一種全身性的柯布納反應。全身性膿疱性乾癬（見後文）可能在膿疱形成減少或消失的情況下轉變為紅皮症。偶爾在區別乾癬性紅皮症與其他病因時會出現診斷上的問題。
膿疱性乾癬 (PUSTULAR PSORIASIS)
膿疱性乾癬存在數種臨床變異型：全身性膿疱性乾癬（von Zumbusch 型）、環狀膿疱性乾癬 (annular pustular psoriasis)、疱疹樣膿痂疹 (impetigo herpetiformis)，以及兩種局限性膿疱性乾癬變異型——掌蹠膿疱症 (pustulosis palmaris et plantaris) 與 Hallopeau 持續性肢端皮膚炎 (acrodermatitis continua of Hallopeau)。在兒童中，膿疱性乾癬可因骨骼的無菌性、溶骨性病灶而複雜化，並可為 SAPHO 症候群（滑膜炎 synovitis、痤瘡 acne、膿疱症 pustulosis、骨質增生 hyperostosis、骨炎 osteitis）的一種表現。
全身性膿疱性乾癬 (Generalized Pustular Psoriasis, von Zumbusch)：這是一種獨特的急性乾癬變異型，通常先有其他型態的疾病。發作的特徵為持續數日的發燒，以及突然爆發直徑 2 至 3 mm 的全身性無菌性膿疱（圖 28-8）。膿疱散布於軀幹與四肢，包括甲床、手掌與足底。膿疱通常出現於高度紅斑的皮膚上，最初呈斑片狀（見圖 28-8），隨著疾病加重而變得融合。隨著疾病延長，指尖可能變得萎縮。圍繞膿疱的紅斑常擴散並變得融合，導致紅皮症。特徵性地，此病以發燒與膿疱的波浪式發作出現。von Zumbusch 型全身性乾癬的病因不明。各種誘發因子包括感染、刺激性外用治療（柯布納現象）以及口服皮質類固醇的停藥。⁹ 此型乾癬通常伴隨明顯的全身性徵象，並可能有危及生命的併發症，例如低血鈣 (hypocalcemia)、細菌重複感染、敗血症 (sepsis) 與脫水。嚴重的膿疱性乾癬可能難以控制，需要一個起效迅速的強效治療方案，以避免危及生命的併發症。
發疹性膿疱性乾癬 (Exanthematic Pustular Psoriasis)：發疹性膿疱性乾癬傾向發生於病毒感染後，由廣泛的膿疱與全身性斑塊型乾癬所組成。然而，不同於 von Zumbusch 型，此型沒有全身性症狀 (constitutional symptoms)，且不傾向復發。此型膿疱性乾癬與急性全身性發疹性膿疱症 (acute generalized exanthematous pustulosis)——一種藥物疹——之間存在重疊。
環狀膿疱性乾癬 (Annular Pustular Psoriasis)：環狀膿疱性乾癬是膿疱性乾癬的一種罕見變異型。它通常以環狀或圓圈狀型態表現。病灶可能於膿疱性乾癬發作時出現，傾向擴散並形成擴大的環，或可能於全身性膿疱性乾癬病程中發展。特徵性表現為環狀紅斑上的膿疱，有時類似離心性環狀紅斑 (erythema annulare centrifugum)。相同的病灶見於疱疹樣膿痂疹 (impetigo herpetiformis) 病人，後者被某些人定義為發生於懷孕期間的膿疱性乾癬變異型。發病通常在懷孕第三孕期早期，並持續至分娩。它傾向於在後續懷孕中更早發生。疱疹樣膿痂疹常伴隨低血鈣。⁹ 通常沒有個人或家族的乾癬病史。
掌蹠膿疱症 (Pustulosis Palmaris et Plantaris)：掌蹠膿疱性乾癬 (palmoplantar pustular psoriasis, PPPP) 是膿疱性乾癬的一種罕見變異型，局限於手掌與足底。它可能與慢性斑塊型乾癬並存，約 27% 的病人合併有慢性斑塊型乾癬。¹⁰ 它在遺傳易感性¹¹ 與轉錄變化¹² 兩方面皆與慢性斑塊型乾癬不同。因此，許多作者區分掌蹠膿疱症 (palmoplantar pustulosis, PPP) 與 PPPP（後者存在慢性斑塊型乾癬），儘管 PPPP 與 PPP 的病灶本身在臨床與轉錄上皆無法區別。¹² 掌蹠膿疱症在女性中較常見（約 78%），發病年齡中位數為 47 歲。¹⁰ 乾癬性關節炎 (psoriatic arthritis, PsA) 可見於掌蹠膿疱症，盛行率為 13% 至 25%。¹⁰ 吸菸與掌蹠膿疱症強烈相關，約 80% 的病人在就診時為菸草吸菸者。¹⁰
Hallopeau 持續性肢端皮膚炎 (Acrodermatitis Continua of Hallopeau)：Hallopeau 持續性肢端皮膚炎，亦稱為匍行性皮膚炎 (dermatitis repens)，是一種極為罕見、局限於手指與足趾的無菌性膿疱疹。¹³ 它典型侵犯手指與足趾的遠端部分，並可能在輕微外傷或感染後發生。膿疱常融合形成膿湖 (lakes of pus)，且指(趾)甲脫落常見。隨著時間推移，可發生下方軟組織的硬化 (sclerosis) 及遠端指(趾)骨的骨溶解 (osteolysis)。與掌蹠膿疱症相似，它在中年女性中較常見。已有持續性肢端皮膚炎演變為全身性膿疱性乾癬的描述。¹³
脂漏性乾癬 (SEBOPSORIASIS)
脂漏性乾癬是一個常見的臨床實體，表現為局限於脂漏區域（頭皮、眉間 glabella、鼻唇溝 nasolabial folds、口周與胸骨前區，以及間擦部位 intertriginous areas）、覆有油膩鱗屑的紅斑性斑塊。在其他部位缺乏典型乾癬表現的情況下，難以與脂漏性皮膚炎 (seborrheic dermatitis) 區分。脂漏性乾癬可能代表脂漏性皮膚炎在乾癬遺傳背景下的一種修飾型態，且對治療相對有抗性。雖然皮屑芽孢菌 (Pityrosporum) 的致病角色仍未證實，但抗黴菌劑可能有用。
尿布性乾癬 (NAPKIN PSORIASIS)
尿布性乾癬通常於 3 至 6 個月大時開始，最初在尿布（napkin）區域出現為融合性紅色區域，數日後在軀幹出現小型紅色丘疹，亦可能侵犯四肢。這些丘疹具有乾癬典型的白色鱗屑。臉部也可能出現紅色鱗屑性疹而受侵犯。不同於其他型態的乾癬，此疹對治療反應良好，並傾向於 1 歲後消失。
線狀乾癬 (LINEAR PSORIASIS)
線狀乾癬相當罕見。乾癬病灶表現為線狀病灶，最常見於四肢，但也可能局限於軀幹的某一皮節 (dermatome)。這可能是下方的痣 (nevus)，可能為發炎性線狀疣狀表皮痣 (inflammatory linear verrucous epidermal nevus, ILVEN)，因為這些病灶在臨床與組織學上皆類似線狀乾癬。是否存在與 ILVEN 不同的線狀乾癬型態仍有爭議。
指(趾)甲變化 (NAIL CHANGES)
指(趾)甲變化在乾癬中常見，見於高達 40% 的病人，¹⁴ 而在他處無皮膚疾病的情況下罕見。指(趾)甲侵犯隨年齡、疾病的病程與範圍，以及 PsA 的存在而增加。已描述數種不同的變化，可依受侵犯的指(趾)甲部位分組（表 28-1）。指甲點狀凹陷 (nail pitting) 是乾癬最常見的特徵之一，侵犯手指比足趾更為常見（圖 28-9）。凹陷大小範圍為 0.5 至 2.0 mm，可為單個或多個。近端甲基質 (proximal nail matrix) 形成甲板的背側（表淺）部分，此區域的乾癬侵犯導致因角化缺陷所致的點狀凹陷。其他導致甲板變形（甲營養不良 onychodystrophy）的甲基質改變包括白甲症 (leukonychia)、甲碎裂 (crumbling nail) 及甲半月 (lunula) 的紅點。甲營養不良與 PsA 的相關性比其他甲變化更強。¹⁴ 油滴斑 (oil spots) 與鮭魚色斑 (salmon patches) 是在甲板下方觀察到的半透明、黃紅色變色，常向遠端延伸至甲下皮 (hyponychium)，由乾癬樣增生、角化不全、微血管變化以及嗜中性球受困於甲床所致。¹⁵ 不同於點狀凹陷（後者也見於圓禿 [alopecia areata] 與其他疾病），油滴斑被認為幾乎對乾癬具有特異性。線狀出血 (splinter hemorrhages) 源於乾癬甲床薄的乳頭上板下方的微血管出血。甲下過度角化 (subungual hyperkeratosis) 由甲床的過度角化所致，並常伴隨甲剝離 (onycholysis)（甲板與甲床的分離），通常侵犯甲的遠端部分。無甲症 (anonychia) 是甲板的完全喪失。雖然甲變化在掌蹠膿疱症此一局限性膿疱變異型中罕見，但無甲症可見於其他型態的膿疱性乾癬。
毛髮與皮脂腺 (HAIR AND SEBACEOUS GLANDS)
臨床上禿髮 (alopecia) 在頭皮乾癬中並非常見的觀察，然而疤痕性與非疤痕性的頭皮禿髮型態皆曾被報告（Rittie 與同事¹⁶ 回顧）。近期一項對非頭皮乾癬的研究顯示，乾癬斑塊比鄰近未受侵犯或正常皮膚有明顯更少的可見毛髮，但無毛幹喪失，並暗示這可能與皮脂腺萎縮有關，後者在乾癬中相當顯著。¹⁶
非皮膚表現 (NONCUTANEOUS FINDINGS)
地圖舌 (GEOGRAPHIC TONGUE)
地圖舌 (geographic tongue)，亦稱為良性移行性舌炎 (benign migratory glossitis) 或移行性區域性舌炎 (glossitis areata migrans)，是一種特發性發炎疾病，導致絲狀乳頭 (filiform papillae) 的局部喪失。此病通常表現為無症狀的紅斑性斑片，具有蜿蜒 (serpiginous) 邊界，形似地圖。這些病灶特徵性地具有移行性質。地圖舌曾被假設為乾癬的口腔變異型，因為這些病灶顯示乾癬的數種組織學特徵，包括棘層增厚 (acanthosis)、表皮突的杵狀變 (clubbing of the rete ridges)、局部角化不全與嗜中性球浸潤。雖然地圖舌的盛行率在乾癬病人中增加，但這是一個相對常見、見於許多非乾癬個體的病況，因此其與乾癬的關係尚需進一步釐清。
乾癬性關節炎 (PSORIATIC ARTHRITIS)
關節炎是乾癬常見的皮膚外表現，見於高達 40% 的病人。它具有強烈的遺傳成分，且存在數種重疊的亞型。此病況於第 65 章討論。
併發症 (COMPLICATIONS)
心血管罹病率 (CARDIOVASCULAR MORBIDITY)
乾癬病人因心血管事件而有增加的罹病率與死亡率，特別是那些有嚴重且長期乾癬皮膚疾病者。¹⁷ 心肌梗塞 (myocardial infarction) 的風險在患有嚴重乾癬的年輕病人中特別升高，¹⁸ 而由 ¹⁸F-氟去氧葡萄糖–正子放射斷層攝影電腦斷層 (¹⁸F-fluorodeoxyglucose–positron emission tomography computed tomography, PET/CT) 所偵測的血管發炎，與皮膚侵犯程度直接相關。¹⁹
在近期一項針對 130 萬名德國醫療照護受益人的研究中，代謝症候群 (metabolic syndrome) 在乾癬病人中的發生頻率高出 2.9 倍，最常見的診斷為高血壓（乾癬病人中 35.6% vs. 對照組 20.6%）與高血脂（29.9% vs. 17.1%）。²⁰ 乾癬病人也被證實對類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis, RA)、克隆氏病 (Crohn’s disease) 與潰瘍性結腸炎 (ulcerative colitis)²⁰ 以及何杰金氏淋巴瘤 (Hodgkin’s lymphoma) 與皮膚 T 細胞淋巴瘤 (cutaneous T-cell lymphoma) 有增加的風險。²¹
心理社會影響 (PSYCHOSOCIAL RAMIFICATIONS)
乾癬會在情緒上造成失能，伴隨顯著的心理社會困難。情緒困難源於對外觀的擔憂，導致自尊降低、社交排斥、罪惡感、尷尬、空虛感、性問題以及專業能力的受損。²² 搔癢與疼痛的存在會加重這些症狀。心理層面可改變疾病的病程；特別是感到被汙名化 (stigmatized) 可導致治療不順從與乾癬惡化。同樣地，心理壓力也可導致憂鬱與焦慮。乾癬病人中自殺意念與憂鬱的盛行率高於其他內科病況病人及一般人群所報告者。一項比較性研究報告其身體與心理功能的降低，可與癌症、關節炎、高血壓、心臟病、糖尿病與憂鬱症所見者相比擬。²³ 根據一項調查，79% 的嚴重乾癬病人報告其生活受到負面影響。²⁴
病因與發病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
病灶的發展 (DEVELOPMENT OF LESIONS)
對乾癬病灶受侵犯與未受侵犯皮膚、以及新出現與已建立病灶所做的詳盡光學、電子顯微鏡、免疫組織化學與分子研究，提供了一個有用的架構，用以連結乾癬病灶中發生的眾多細胞事件。它們以示意圖呈現於圖 28-10，並以實際的顯微照片呈現於圖 28-11。乾癬病人外觀正常的皮膚長期以來已知會表現出亞臨床的型態與生化變化，特別是涉及脂質生合成 (lipid biosynthesis) 者。²⁵ 在最初針頭大小的斑狀病灶中，有明顯的水腫，且在上真皮可見單核細胞浸潤，²⁶ 通常局限於一至兩個乳頭的區域。其上方的表皮很快變得海綿狀水腫 (spongiotic)，伴隨顆粒層的局部喪失。上真皮的小靜脈擴張並被單核細胞浸潤所圍繞。類似的表現已被描述於乾癬的早期斑與丘疹中，以及點滴狀乾癬的未受侵犯皮膚中。²⁷
稍大病灶（0.5–1.0 cm）的臨床邊緣表現出表皮厚度加倍、表皮細胞代謝活性增加、肥大細胞 (mast cells) 與真皮巨噬細胞增加並伴隨肥大細胞脫顆粒增加，以及真皮 T 細胞與樹突細胞 (dendritic cells, DCs) 增加。朝向這些演變中病灶的中心，有逐漸增加的帶狀表皮厚度、角化不全與微血管延長，以及淋巴球與巨噬細胞的血管周圍浸潤，但無滲出至表皮。鱗狀細胞 (squamous cells) 表現出擴大的細胞外間隙，僅有少數胞橋小體 (desmosomal) 連結，且角化不全典型呈丘狀 (mounded) 或斑點狀。較成熟的乾癬病灶表現出表皮突的均勻延長，覆蓋真皮乳頭上方的表皮變薄。²⁵ 表皮質量增加三到五倍，且觀察到更多的有絲分裂 (mitoses)，常位於基底層之上。在正常皮膚中約有 10% 的基底角質細胞正在進行細胞週期，但此值在乾癬病灶皮膚中上升至 100%。²⁸ 角質細胞間細胞外間隙的擴大持續存在，但不如發展中病灶顯著，且比濕疹性皮膚病灶典型的海綿狀水腫更為均勻。表皮突的尖端常呈杵狀或與鄰近者融合，伴隨薄、延長、水腫的乳頭，內含擴張、彎曲的微血管。角化不全伴隨顆粒層的喪失，常呈水平融合，但可能與正角化 (orthokeratosis) 交替出現。乳頭真皮中血管周圍的發炎浸潤變得更為強烈，但仍由淋巴球、巨噬細胞、DCs 與肥大細胞組成。不同於最初病灶與過渡帶 (transitional zone)，在成熟病灶的表皮中可觀察到淋巴球。嗜中性球從一部分真皮微血管（「噴射乳頭」 squirting papillae）的尖端離開，導致其在上方角化不全的角質層中累積（Munro 微膿瘍 [Munro’s microabscesses]），以及較少見地在棘層中累積（Kogoj 海綿狀膿疱 [spongiform pustules of Kogoj]）。表皮與角質層中也可見到血清的聚集。²⁵
乾癬的免疫發病機轉 (IMMUNOPATHOGENESIS OF PSORIASIS)
淋巴球 (LYMPHOCYTES)
T 細胞在乾癬中扮演必要角色，這於 1996 年被證實，當時顯示將活化的自體 T 細胞注射至移植於重度複合免疫缺陷 (severe combined immunodeficient) 小鼠上的未受侵犯乾癬皮膚中，可誘發乾癬。²⁹ 早期研究暗示至少部分 T 細胞反應是抗原特異性的，因為在乾癬病灶中反覆鑑定出 CD4⁺ 與 CD8⁺ T 細胞的寡株性 (oligoclonal) 擴增。³⁰ 然而，較近期使用深度 T 細胞受體 (T-cell receptor, TCR) 定序的研究指出，正常、未受侵犯與乾癬病灶皮膚中大多數的 T 細胞為多株性 (polyclonal)，具有大致相等的多樣性，³¹ 因此可能是為了回應病灶的細胞激素環境而累積。乾癬中幾乎沒有 B 細胞參與或抗體介導過程的證據。特徵最明確的 T 細胞是 CD4⁺ 與 CD8⁺ 亞群。這些細胞主要為記憶表型 (CD45RO⁺)，表現皮膚淋巴球抗原 (cutaneous lymphocyte antigen)——一種 E-selectin 的配體，後者選擇性表現於皮膚微血管，因此使它們得以進入皮膚。³² CD8⁺ T 細胞主要位於表皮，而 CD4⁺ T 細胞主要位於上真皮。表皮 T 細胞，特別是 CD8⁺ 細胞，似乎在乾癬斑塊的發展中扮演關鍵角色，因為在異種移植 (xenograft) 模型中，阻斷這些細胞進入表皮³³ 或中和 CD8⁺ T 細胞³⁴ 皆可預防乾癬的發展。乾癬病灶的細胞激素圖譜富含干擾素 (interferon, IFN)-γ，顯示 CD4⁺ 細胞的 T 輔助 1（T helper 1, Th1）極化，以及 CD8⁺ 細胞的 T 細胞毒 1（T cytotoxic 1, Tc1）極化（圖 28-12）。另外兩個由介白素 (interleukin, IL)-23 刺激、並以產生 IL-17（Th17，約佔 T 細胞 20%）或 IL-22（Th22，約佔 T 細胞 15%）為特徵的 CD4⁺ T 細胞亞群，已被證實在維持乾癬³⁵（圖 28-13）以及其他自體發炎病況的慢性發炎中扮演重要角色。除了產生 IFN-γ 的 Tc1 細胞外，在乾癬中還可發現產生 IL-17（Tc17）與 IL-22（Tc22）的 CD8⁺ T 細胞，其中大多數定位於表皮。這些 T 細胞亞群具有相當的功能可塑性，且已有 Tc17 轉化為 Tc1、Th17 轉化為 Th1 的描述。調節性 T 細胞 (regulatory T cells, Tregs) 以抗原特異性方式抑制免疫反應，不僅負責下調對病原體成功的反應，也負責維持免疫耐受性 (immunologic tolerance)。存在數種不同的 Treg 群體，但特徵最明確者為 CD4⁺ CD25⁺ 亞群。³⁶ 在乾癬中，Tregs 表現出抑制功能受損及無法抑制效應 T 細胞增生。³⁷ 其他涉及乾癬發病機轉的「非常規」淋巴球包括自然殺手 (natural killer, NK) 細胞、NK-T 細胞、γδ T 細胞、黏膜相關恆定 T (mucosal-associated invariant T, MAIT) 細胞與先天淋巴細胞 (innate lymphoid cells, ILCs)。這些群體也代表 IL-17、IFN-γ、腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor, TNF) 與其他細胞激素的重要來源。³⁸,³⁹
骨髓細胞 (MYELOID CELLS)
乾癬病灶中的 T 細胞與樹突細胞 (DCs) 持續溝通，後者在適應性免疫反應的促發 (priming) 與自體耐受性的誘導中皆扮演角色（見第 11 章；圖 28-13）。已定義數種 DC 亞群，其中許多在乾癬病灶內以明顯增加的數量被發現。⁴⁰ 然而，每種亞群的具體角色仍有些不明確。如先前所述，巨噬細胞在發展中的乾癬病灶中相當顯著，嗜中性球則稍晚出現。在一個用於指明巨噬細胞角色的小鼠模型中的研究暗示，嗜中性球對病灶的發展可能並非必要。⁴¹ 然而，嗜中性球可能在膿疱性乾癬中扮演重要角色，藉由分泌如組織蛋白酶 G (cathepsin G)、彈性蛋白酶 (elastase) 與蛋白酶-3 (proteinase-3) 等蛋白酶來放大局部發炎反應。這些蛋白酶能將角質細胞分泌的無活性 IL-36 家族細胞激素（IL-36α、IL-36β 與 IL-36γ）處理成其活性型態。當活化時，IL-36 細胞激素是強力的角質細胞活化因子，導致趨化蛋白（特別是嗜中性球趨化激素 chemokines）的分泌，從而放大並維持發炎過程。
角質細胞 (KERATINOCYTES)
角質細胞構成表皮及其附屬器的主體，是促發炎細胞激素、趨化激素與生長因子，以及其他發炎介質（如類二十烷酸 eicosanoids）與先天免疫介質（如抗菌肽 cathelicidins、防禦素 defensins 與 S100 蛋白）的主要產生者。乾癬角質細胞參與一種稱為再生性成熟 (regenerative maturation) 的替代性角質細胞分化途徑。⁴² 再生性成熟是為了回應免疫刺激而活化。除了角質細胞外，其他皮膚常駐細胞型態，例如內皮細胞與纖維母細胞，也可能參與此致病過程。⁴⁰
乾癬的遺傳學 (GENETICS OF PSORIASIS)
近年來，已鑑定出許多促成乾癬易感性的遺傳變異，最初透過連鎖研究 (linkage studies)，較近期則透過全基因組關聯研究 (genome-wide association studies, GWAS)。乾癬中主要與遺傳相關的途徑概述見圖 28-14，迄今所鑑定的遺傳位點列表見表 28-2。
主要組織相容性複合體基因 (MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX GENES)
整體而言，主要組織相容性複合體 (major histocompatibility complex, MHC) 佔乾癬整體遺傳風險的大部分。因此，雖然目前已知 63 個歐洲起源的訊號解釋了乾癬 28% 的遺傳遺傳性 (heritability)，但 MHC 訊號單獨即貢獻了 28% 中的 11.2%，即約 40% 的可偵測遺傳性。⁴³
乾癬在 MHC 中的主要遺傳訊號為 HLA-C∗0602，它編碼 HLA-Cw6 蛋白。⁴⁴,⁴⁵
HLA-Cw6 將抗原呈現給 CD8⁺ T 細胞，後者受 MHC 第一類限制，並佔乾癬病灶表皮中 T 細胞的約 80%（圖 28-15）。CD8⁺ T 細胞選擇性地遷移至表皮，因為它們表現整合素 (integrin) α1β1，後者結合第四型基底膜膠原蛋白，³³ 以及整合素 αEβ7，後者結合角質細胞的 E-cadherin。⁴⁶
功能上，在乾癬的異種移植模型中，CD8⁺ T 細胞對表皮的侵入與病灶發展相關。⁴⁷ 進一步強調 MHC 第一類抗原呈現的重要性，數個其他 MHC 第一類風險變異與乾癬相關，且在歐洲起源⁴⁵ 與中國族群⁴⁸ 中皆獨立於 HLA-Cw6。乾癬皮膚中 CD8⁺ T 細胞發現有寡株性 T 細胞擴增³⁰ 的事實，暗示在表皮中，CD8⁺ T 細胞「審視」結合於樹突狀抗原呈現細胞 (antigen-presenting cells, APCs) 表面 HLA-Cw6 上的胜肽，並回應一種或多種特定抗原而擴增（見圖 28-14 與 28-15）。這些抗原的本質仍是活躍研究的主題。除了先前版本本章所描述的候選抗原外，三篇近期發表的論文指明了乾癬中額外的候選自體抗原，包括抗菌蛋白 LL37、⁴⁹ 由肥大細胞磷脂酶 (phospholipase) 所產生並由 MHC 樣第一類抗原呈現蛋白 CD1a 所呈現的新脂質抗原 (neolipid antigens)，⁵⁰ 以及黑色素細胞抗原 ADAMTSL5。其中，ADAMTSL5 抗原在遺傳上具有意義，因為它特異性地由 HLA-Cw6 所呈現。⁵¹ 值得注意的是，近期的免疫組織化學資料暗示 ADAMTSL5 的表現可能不限於黑色素細胞。⁵² 雖然關於特定自體抗原仍有許多有待了解，但多個 HLA 等位基因在遺傳上有所關聯、以及擴增的 TCR 重排通常為寡株性的觀察，暗示多種自體抗原可能參與乾癬的發病機轉。CD4⁺ T 細胞在乾癬病灶的真皮中佔優勢，且在乾癬中也呈株系擴增。在異種移植模型中，CD4⁺ T 細胞也是未受侵犯皮膚發展出乾癬病灶所必需的。⁵³ 這與在歐洲起源⁴⁵ 與中國⁴⁸ 族群中於 MHC 第二類區域鑑定到遺傳訊號相符。雖然 CD4⁺ 與 CD8⁺ 記憶 T 細胞可在皮膚、淋巴結與血液間遷移，但愈來愈多的證據指出，當它們最初在皮膚環境中被活化時，會以常駐記憶 T 細胞 (resident memory T cells) 的形式，將大部分時間花在其被活化的皮膚部位。³² 這與乾癬斑塊的行為相符，後者傾向於在治療性或自發性改善後，在相同的身體部位復發。
非主要組織相容性複合體基因 (NON-MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX GENES)
過去十年中，GWAS 已鑑定出 86 個在全基因組顯著水準上與乾癬相關的基因組區域（見表 28-2）。86 個已知乾癬風險位點中，有 11 個為歐洲與中國族群所共有，55 個僅建立於歐洲人，20 個僅建立於中國人。其中 16 個位點也被建立為 PsA 的易感位點，12 個為純皮膚型乾癬 (purely cutaneous psoriasis) 的易感位點。⁴⁵,⁵⁴,⁵⁵ 或許出人意料的是，迄今在乾癬中鑑定到的大多數遺傳訊號並不影響蛋白質的結構，而是調節性 (regulatory) 的。⁴³ 此外，由於染色質中 DNA 的拓撲環化 (topologic looping)，受遺傳變異影響的調節訊號可能位於與被調節的因果基因相當遠的距離。因此，表 28-2 所列的「候選基因」不能簡單地被假設為觀察到的關聯背後的因果基因。然而，有強力的生物資訊學證據指出，這些乾癬遺傳訊號背後的基因不成比例地參與免疫與宿主防禦，包括淋巴球分化與調節、第一型 IFN 與模式辨識 (pattern recognition)、核因子 κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）訊號傳遞，以及對病毒與細菌的反應等功能。⁴³ 對應地，乾癬訊號富集於在數種 T 細胞亞群中具活性的調節元件，包括 CD8⁺ T 細胞，以及 CD4⁺ T 細胞亞群（包括 Th0、Th1 與 Th17）。⁴³ 因此，毫無疑問「乾癬基因」涉及免疫與宿主防禦的各個面向，即使其中許多仍有待正式鑑定。迄今鑑定到的大多數非 MHC 關聯落入數個相互連結的功能軸：IL-23–IL-17 訊號傳遞、干擾素訊號傳遞、NF-κB 訊號傳遞、DC–巨噬細胞功能，以及角質細胞反應（見圖 28-14 與表 28-2）。
IL-23–IL-17 訊號傳遞 (IL-23–IL-17 Signaling)：三個強烈的關聯區域對應至涉及 IL-23 訊號傳遞的基因附近：IL12B（編碼 IL-23 與 IL-12 的 p40 次單元）、IL23A（編碼 IL-23 的 p19 次單元）與 IL23R（編碼 IL-23 受體的一個次單元）。這些關聯進一步被以下事實所支持：靶向 IL-12 與 IL-23 共有 p40 次單元的生物製劑⁵⁶ 以及靶向 IL-23 特有 p19 次單元⁵⁷ 的生物製劑皆有令人印象深刻的療效。IL-23 訊號傳遞促進表現 IL-17 之 T 細胞的存活與擴增，後者保護上皮對抗微生物病原體。⁵⁸ 僵直性脊椎炎 (ankylosing spondylitis, AS) 是另一種與 HLA 第一類相關的自體免疫疾病，臨床上與發炎性腸道疾病相關，⁵⁹ 遺傳上與 IL23R 相關。⁶⁰ PsA 與 AS 共享數項臨床相似性，且遺傳上與 IL12B、IL23A 與 IL23R 相關（見第 65 章）。與此訊號軸相關的其他候選基因包括 TRAF3IP2（編碼 Act1，一種將 IL-17 受體耦合至下游訊號途徑的泛素接合酶 ubiquitin ligase）；RUNX3（編碼 Th17 細胞發展所需的轉錄因子 transcription factor, TF）；NFKBIZ（一種其表現經由 Act1 受 IL-17 刺激的 TF⁶¹）；以及 IRF4（編碼一種調節 IL-17A 啟動子活性的 TF）。
干擾素訊號傳遞 (Interferon Signaling)：雖然 IFNG 基因本身並不對應至乾癬易感區域，但其產物 IFN-γ 由活化的 Th1 細胞分泌，並刺激 DC 產生 IL-23。⁶² 這或許可解釋為何 Th1 與 Th17 細胞在乾癬病灶與許多其他發炎部位共同定位。⁶² 另一個乾癬易感區域含有 IL4 與 IL13 基因。除了使 T 細胞分化偏離 Th1 並偏向 Th2 外，IL-4 還抑制 Th17 細胞的發展。⁶³ 此外，以 IL-4 治療乾癬可藉由選擇性抑制 APCs 中的 IL-23 而產生顯著的臨床改善。⁶⁴ 其他乾癬遺傳訊號暗示第一型 IFN 訊號傳遞參與疾病發病機轉，包括與編碼 RIG-I 的 DDX58 以及編碼 MDA5 的 IFIH1 的關聯。這些蛋白質各自結合病毒核酸並活化粒線體抗病毒訊號蛋白 (mitochondrial antiviral signaling protein, MAVS)，最終導致第一型 IFN 與 IFN 刺激基因以及 NF-κB 的活化。⁶⁵ TYK2 編碼 Tyk2，後者也明顯參與下游第一型 IFN 訊號傳遞，並介導對數種其他細胞激素的反應。⁶⁶
NF-κB 訊號傳遞 (NF-κB Signaling)：數個與乾癬相關的基因組區域含有涉及控制經由 TF NF-κB 訊號傳遞的基因。TNF-α 是 NF-κB 訊號傳遞的主要活化因子，而這些關聯在臨床上被乾癬對抗 TNF 生物製劑的戲劇性治療反應所強化（見治療）。TNFAIP3 與 TNIP1 分別編碼 A20 與 ABIN-1，兩者彼此交互作用以調節 IKKγ/NEMO（NF-κB 訊號傳遞的中心樞紐）經泛素介導的破壞。⁶⁷ TNFAIP3 在遺傳上與 RA 相關，而 TNFAIP3 與 TNIP1 兩者皆與系統性紅斑性狼瘡 (systemic lupus erythematosus, SLE) 相關。涉及 RA 與 SLE 的多型性與乾癬無關聯，暗示這些疾病各自由 TNFAIP3 基因的不同變異所驅動。CHUK 編碼 IKK-α，後者經由 IκBα 的降解來活化 NF-κB，而 NFKBIA 編碼 IκBα，後者藉由將 NF-κB 隔離於細胞質中來抑制其訊號傳遞。此類別中其他值得注意的候選基因包括 FASLG（編碼 Fas 配體 [CD95]，一種 TNF 家族的跨膜蛋白）；REL 與 NFKB1（兩者皆編碼 NF-κB 家族成員）；TNFSF15（編碼 TL1，一種可活化 NF-κB 的 TNF 誘導性細胞激素）；IKBKE（編碼 IKK-ε，作用於病毒感測器下游以活化 NF-κB）；以及 CARD14（編碼 CARMA2，經由與 BCL10 的交互作用來活化 NF-κB）。值得注意的是，CARD14 已被鑑定為 PSORS2 位點的致病基因，後者最初由連鎖分析在一個大型家系中被鑑定。⁶⁸
樹突細胞與巨噬細胞功能 (Dendritic Cell and Macrophage Function)：除了 MHC 外，另兩個關聯區域含有其產物參與抗原呈現的基因：PSMA6（編碼一個涉及 MHC 第一類抗原處理的蛋白酶體次單元）與 ERAP1（一種 IFN-γ 誘導性的胺基胜肽酶 aminopeptidase，修剪胜肽以利其與 MHC 第一類胜肽溝槽的最佳結合）。巨噬細胞與發炎性 DCs 是 IL-23、TNF-α 與誘導型一氧化氮合成酶 (inducible nitric oxide synthetase, iNOS) 的主要來源。乾癬風險變異存在於 NOS2（編碼 iNOS）與 ZC3H12C（編碼鋅指蛋白 MCPIP3）中，兩者對巨噬細胞功能皆重要。
角質細胞反應 (Keratinocyte Responses)：雖然上述 TNF-α 與 IL-23–Th17 軸在生理層面上強烈匯聚以刺激角質細胞產生如 hBD2 等先天發炎介質，⁶⁹ 但相對少數與乾癬相關的區域含有被認為主要在角質細胞中發揮功能的基因。最確立的關聯為晚期角質化外膜基因 (late cornified envelope genes) LCE3B 與 LCE3C 的插入–缺失 (insertion-deletion, indel) 多型性，它在歐洲起源⁷⁰ 與中國⁷¹ 族群中被獨立發現。這些位於表皮分化複合體 (epidermal differentiation complex, EDC) 中的基因，在角質細胞終末分化非常晚期表現，並在乾癬、傷口癒合與表皮壓力中明顯過度表現。⁷² 值得注意的是，LCE3B/3C indel 與皮膚型乾癬相關，但與 PsA 無關。⁵⁴ 另一個乾癬風險變異位於 KLF4 基因附近，後者是建立皮膚屏障功能所需的 TF。TRAF3IP2 與 NFKBIZ 所編碼的蛋白質已知在表皮細胞的 IL-17 反應中發揮功能，而數個涉及全身性或 PPPP 發病機轉的基因主要在表皮中表現，包括 IL36RN、AP1S3 與 CARD14。
其他危險因子 (OTHER RISK FACTORS)
肥胖 (OBESITY)
已證實肥胖個體較可能表現出嚴重乾癬。然而，肥胖在界定乾癬的發病上似乎並無作用。⁷³
吸菸 (SMOKING)
重度吸菸（每日 >20 支香菸）與嚴重乾癬風險增加超過兩倍有關。⁷⁴ 不同於肥胖，吸菸在乾癬的發病上似乎扮演角色。⁷³
感染 (INFECTIONS)
鏈球菌咽喉感染與點滴狀乾癬之間的關聯已被反覆證實。鏈球菌咽喉感染也被證實會惡化既有的慢性斑塊型乾癬，⁷⁵ 而扁桃腺切除術 (tonsillectomy) 已被證實可導致乾癬的長期改善，⁷⁶ 特別是在 HLA-Cw6 帶原者中。⁷⁷ 乾癬的嚴重惡化可為 HIV 感染的一種表現。乾癬在 HIV 感染中的盛行率並不高於一般人群，顯示此感染並非乾癬的觸發因子，而是一種修飾因子。乾癬隨著免疫缺陷的進展而日益嚴重，但可在末期階段緩解。這種乾癬的矛盾性惡化可能源於 Tregs 的喪失與 CD8 T 細胞亞群活性的增加。⁷⁸ HIV 疾病中的乾癬惡化可藉由抗反轉錄病毒療法 (antiretroviral therapy) 有效治療。乾癬也與 C 型肝炎 (hepatitis C) 感染有關。
藥物 (DRUGS)
會惡化乾癬的藥物包括抗瘧藥 (antimalarials)、β 阻斷劑 (β blockers)、鋰 (lithium)、非類固醇抗發炎藥 (nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)、IFN-α 與 -γ、imiquimod、血管收縮素轉換酶抑制劑 (angiotensin-converting enzyme inhibitors) 與 gemfibrozil。Imiquimod 作用於漿細胞樣樹突細胞 (plasmacytoid dendritic cells, pDCs) 並刺激 IFN-α 的產生，後者接著強化先天與 Th1 免疫反應。⁷⁹
在接受 TNF 抑制劑療法的病人中已有乾癬惡化與發病的描述。這些病人大多數有 PPP，但約三分之一發展出慢性斑塊型乾癬。⁸⁰ 在抗 IL-6 治療 tocilizumab 後也曾有新發乾癬的描述。鋰被提出會藉由干擾角質細胞內的鈣釋放而引起惡化，而 β 阻斷劑則被認為會干擾細胞內環腺苷單磷酸 (cyclic adenosine monophosphate) 的濃度。⁸¹ 其餘藥物惡化乾癬的機轉大多未知。
診斷 (DIAGNOSIS)
乾癬診斷與治療的演算法呈現於圖 28-16。
病理 (PATHOLOGY)
雖然組織病理學檢查在乾癬的診斷上鮮少必要，但它在困難病例中可能有幫助。點滴狀與慢性斑塊型乾癬的組織病理學表現已於前文描述（見病灶的發展）。
實驗室檢查 (LABORATORY TESTING)
乾癬的實驗室異常通常不具特異性，且未必會在所有病人身上執行。在嚴重的尋常性乾癬、全身性膿疱性乾癬與紅皮症中，可偵測到負氮平衡 (negative nitrogen balance)，表現為血清白蛋白的下降。乾癬病人即使在其皮膚疾病發病時也表現出血脂圖譜的改變。⁸² 這些血脂圖譜的差異是否能解釋或促成乾癬中心血管事件發生率的增加，仍有待觀察。血清尿酸 (serum uric acid) 在高達 50% 的病人中升高，主要與病灶範圍及疾病活性相關。罹患痛風性關節炎 (gouty arthritis) 的風險增加。血清尿酸濃度通常在治療後恢復正常。全身性發炎的標記，包括 C 反應蛋白 (C-reactive protein)、α2-巨球蛋白 (α2-macroglobulin) 與紅血球沉降率 (erythrocyte sedimentation rate)，可能升高。然而，此類升高在未併發關節炎的慢性斑塊型乾癬中罕見。乾癬中也曾觀察到血清免疫球蛋白 (immunoglobulin, Ig) A 濃度與 IgA 免疫複合體的增加，以及繼發性類澱粉沉積症 (secondary amyloidosis)，後者帶有不良預後。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
乾癬鑑別診斷的綱要呈現於表 28-3。
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
自然病程 (NATURAL HISTORY)
確定發病年齡以及有無乾癬家族史是有用的，因為較年輕的發病年齡與陽性家族史已被認為與更廣泛及更易復發的疾病有關。³,¹⁴ 此外，醫師應詢問疾病的先前病程，因為「急性」與「慢性」疾病之間存在重大差異。在後者型態中，病灶可能維持不變數月甚至數年，但急性疾病則在短時間（數日）內顯示病灶的突然爆發。同樣地，病人在復發方面有極大的變異性。某些病人有頻繁的復發，每週或每月發生，但其他人則有較穩定的疾病，僅偶爾復發。頻繁復發的病人傾向於發展出更嚴重的疾病，病灶迅速擴大並覆蓋相當部分的體表面積，⁸³ 且可能比那些疾病較穩定者需要更積極的治療。醫師也應詢問關節主訴。雖然骨關節炎 (osteoarthritis) 極為常見並可與乾癬並存，但在第四個十年（40 歲）之前發作的關節症狀病史、或溫熱腫脹關節的病史，應引起對 PsA 的懷疑（見第 65 章）。點滴狀乾癬常為自限性疾病，在未治療下持續 12 至 16 週。據估計，這些病人中三分之一到三分之二後來會發展出慢性斑塊型乾癬。⁸⁴ 相對地，慢性斑塊型乾癬在大多數情況下是終身疾病，以不可預測的間隔表現。持續時間不一的自發性緩解可發生於高達 50% 的乾癬病人病程中。緩解持續時間範圍從 1 年至數十年。紅皮症型與全身性膿疱性乾癬有較差的預後，疾病傾向於嚴重且持續。
處置 (MANAGEMENT)
一般考量 (GENERAL CONSIDERATIONS)
表 28-4 概述了外用治療（外用類固醇、維生素 D 類似物、tazarotene、calcineurin 抑制劑）的作用機轉、劑量、療效、安全性、禁忌症與長期使用考量；表 28-5 概述了光療（窄波 UVB、寬波 UVB、PUVA、準分子雷射）的劑量、療效、安全性、禁忌症與備註。詳細劑量與參數見下方各專節說明，並見表格圖檔。
一項研究發現，40% 的病人對其目前療法的無效性感到挫折，且 32% 報告治療不夠積極。²⁴ 由於乾癬是慢性病況，了解治療在長期使用下的安全性很重要。在大多數治療中，治療的持續時間因個別治療的累積毒性潛能而受限制，且在某些情況下，治療療效可能隨時間減弱（快速耐受性 tachyphylaxis）。某些治療，例如 calcipotriol、甲氨蝶呤 (methotrexate, MTX) 與 acitretin，可被視為適合連續使用。⁸⁵ 這些治療維持療效且具有低累積毒性潛能。相對地，外用皮質類固醇、地蒽酚 (dithranol)、焦油 (tar)、光（化學）療法與環孢素 (cyclosporin) 並不適合連續慢性使用，建議採用組合或輪替治療。⁸⁵ 然而，對局部治療反應良好的穩定慢性斑塊型乾癬病人可能不需要更換治療。⁸⁵ 在搔癢性乾癬病例中，具有刺激潛能的治療，例如地蒽酚、維生素 D₃ 類似物與光（化學）療法，應謹慎使用；具有強力抗發炎作用的治療，例如外用皮質類固醇，更為適合。⁸⁵ 在紅皮症型與膿疱性乾癬病人中，應避免具刺激潛能的治療，而 acitretin、MTX 或短療程環孢素是首選治療。⁸⁵ 關於育齡婦女治療的特殊考量見表 28-8。
外用治療 (TOPICAL TREATMENTS)
見表 28-4。大多數乾癬病例以外用方式治療。⁸⁶ 由於外用治療在美觀上常難以接受且使用耗時，不順從率約為 40%。⁸⁷ 在大多數情況下，軟膏 (ointment) 劑型比乳膏 (cream) 更有效，但美觀上較不易被接受。對許多病人而言，值得同時開立乳膏與軟膏劑型——乳膏供早上使用、軟膏供夜間使用。外用製劑也作為輔助，用於更廣泛乾癬病人的抗性病灶，這些病人同時接受 UV 光或全身性藥物治療。⁸⁸ 值得注意的是，當每日使用兩次持續 1 週時，需要約 400 g 的外用製劑才能覆蓋一名中等體型成人的整個體表面積。
皮質類固醇 (CORTICOSTEROIDS)
糖皮質素 (glucocorticoids) 藉由穩定並引起糖皮質素受體（nuclear hormone receptor 超家族成員）的核轉位 (nuclear translocation)，發揮其多數（若非全部）的眾多作用。外用糖皮質素通常是輕度至中度乾癬以及屈側 (flexures) 與生殖器等部位（其他外用治療可能誘發刺激之處）的第一線療法。改善通常在 2 至 4 週內達成，維持治療由間歇性塗抹組成（常限於週末）。對外用皮質類固醇治療的快速耐受性是乾癬中一個確立的現象。長期外用皮質類固醇可能引起皮膚萎縮、毛細血管擴張 (telangiectasia)、條紋 (striae)（圖 28-17）與腎上腺抑制。另一個顧慮是當外用類固醇停用時，病人可能再度惡化，有時比治療前更嚴重。⁸⁸ 此類藥物於第 184 章詳細討論。
維生素 D₃ 與類似物 (VITAMIN D3 AND ANALOGUES)
維生素 D 藉由結合維生素 D 受體（另一個 nuclear hormone receptor 超家族成員）發揮其作用。維生素 D₃ 作用於調節細胞生長、分化與免疫功能，以及鈣與磷的代謝。維生素 D 已被證實可抑制培養中角質細胞的增生並調節表皮分化。此外，維生素 D 抑制乾癬 T 細胞株產生數種促發炎細胞激素，包括 IL-2 與 IFN-γ。已用於治療皮膚疾病的維生素 D 類似物包括 calcipotriene（calcipotriol）、tacalcitol 與 maxacalcitol。在短期研究中，發現強效外用皮質類固醇優於 calcipotriene。當與短時間接觸的地蒽酚或 15% 焦油比較時，calcipotriene 是更有效的藥物。Calcipotriene 的療效不會因長期治療而降低。每日塗抹兩次的 calcipotriene 比每日一次更有效。高血鈣 (hypercalcemia) 是使用外用維生素 D 製劑唯一的主要顧慮。當使用量不超過建議的 100 g/week 時，calcipotriene 可在相當大的安全範圍內使用。維生素 D 類似物常與外用皮質類固醇組合或輪替使用，以求最大化治療效果，同時最小化類固醇相關的皮膚萎縮。
地蒽酚（蒽三酚）(ANTHRALIN [DITHRANOL])
地蒽酚（dithranol，1,8-dihydroxy-9-anthrone）是一種天然存在的物質，見於南美洲 araroba 樹的樹皮中。它也可由蒽酮 (anthrone) 合成。地蒽酚被製成乳膏、軟膏或糊劑。地蒽酚被核准用於治療慢性斑塊型乾癬。其最常見的用途是在乾癬的治療，特別是對其他療法有抗性的斑塊。它可與 UVB 光療組合並有良好結果（Ingram 療法 [Ingram regimen]）。最常見的副作用是刺激性接觸性皮膚炎，以及衣物、皮膚、毛髮與指(趾)甲的染色。地蒽酚對人類角質細胞具有抗增生活性，並具有強力的抗發炎作用。經典的地蒽酚療法以併入凡士林 (petrolatum) 或氧化鋅糊劑中的低濃度（0.05%–0.1%）開始，每日一次。為防止自體氧化 (auto-oxidation)，應加入水楊酸 (salicylic acid)（1% 至 2%）。濃度以個別調整的增量每週增加，最高至 4%，直到病灶消退。頭皮乾癬應極為謹慎地治療，因為地蒽酚可將頭髮染成紫色至綠色。
焦油 (COAL TAR)
使用焦油治療皮膚疾病可追溯至近 2000 年前。1925 年，Goeckerman 引入粗製焦油 (crude coal tar) 與 UV 光來治療乾癬。其作用模式尚未明瞭，且由於其固有的化學複雜性，焦油未在藥理學上標準化。近期有人提出咔唑 (carbazole)——一種煤衍生的化學物質——是焦油的主要活性成分。⁸⁹ 焦油可被配製於乳膏、軟膏與糊劑中，濃度為 5% 至 20%。它常與水楊酸（2%–5%）組合，後者藉由其角質溶解 (keratolytic) 作用導致焦油更佳的吸收。偶爾病人會變得敏感，並可能發生毛囊炎 (folliculitis)。此外，它有令人不悅的氣味與外觀，並可染色衣物。焦油具有致癌性。
Tazarotene
Tazarotene 是一種供外用的第三代類視色素 (retinoid)，主要減少鱗屑與斑塊厚度，對紅斑的效果有限。它被認為藉由結合視黃酸受體 (retinoic acid receptors) 發揮作用。它有 0.05% 與 0.1% 凝膠劑型，並已開發出乳膏劑型。當此藥作為單一療法使用時，相當比例的病人會發展出局部刺激。此藥的療效可藉由與中至高效價糖皮質素或 UVB 光療組合而增強。當與光療組合使用時，它會降低 UVB 與 UVA 兩者的最小紅斑劑量 (minimal erythema dose, MED)。建議若於光療中加入 tazarotene，UV 劑量應至少減少三分之一。
外用 Calcineurin 抑制劑 (TOPICAL CALCINEURIN INHIBITORS)
見第 192 章。Tacrolimus（FK-506）是一種巨環內酯 (macrolide) 抗生素，源自細菌 Streptomyces tsukubaensis，藉由結合免疫親和素 (immunophilin)（FK506 結合蛋白），形成一個抑制 calcineurin 的複合體，從而阻斷 T 淋巴球訊號傳導與 IL-2 轉錄兩者。Pimecrolimus 也是一種 calcineurin 抑制劑，以類似 tacrolimus 的方式運作。在一項針對 70 名以外用 tacrolimus 治療的慢性斑塊型乾癬病人的研究中，並無超越安慰劑所見的改善。然而，對於反向型與臉部乾癬的治療，這些藥物似乎能提供有效治療。⁹⁰ 這些藥物的主要副作用是塗抹部位的灼熱感。關於淋巴結或皮膚惡性腫瘤的個案報告需要在對照研究中進一步評估，且這些藥物目前帶有美國食品藥物管理局 (U.S. Food and Drug Administration, FDA) 的「黑框警告」。
水楊酸 (SALICYLIC ACID)
水楊酸是一種外用角質溶解劑。其作用機轉包括降低角質細胞黏附並降低角質層的 pH 值，從而減少鱗屑並軟化斑塊，藉此增強其他藥物的吸收。因此，水楊酸常與其他外用療法（如皮質類固醇與焦油）組合。外用水楊酸會降低 UVB 光療的療效，⁸⁸ 且可能發生全身性吸收，特別是在肝腎功能異常的病人以及塗抹於超過 20% 體表面積時。尚未進行安慰劑對照研究來驗證水楊酸作為單一療法的療效與安全性。
溫和潤膚劑 (BLAND EMOLLIENTS)
在治療期間之間，應以潤膚劑進行皮膚護理以避免乾燥。潤膚劑減少鱗屑，可能限制疼痛性的皸裂 (fissuring)，並可幫助控制搔癢。最好在洗澡或淋浴後立即塗抹。添加尿素 (urea)（最高至 10%）有助於改善皮膚水合並去除早期病灶的鱗屑。在外用處方治療的薄層上自由地使用溫和潤膚劑可改善水合，同時最小化治療成本。
光療 (PHOTOTHERAPY)
見表 28-5 與第 198 章。以人工光源進行乾癬光療可追溯至 1925 年，當時 Goeckerman 引入外用粗製焦油與隨後 UV 照射的組合。在 1970 年代，研究顯示若以產生輕微紅斑反應的劑量給予，單獨的寬波 UVB 輻射即可清除較輕微的乾癬臨床型態。重大進展包括 1970 年代引入以補骨脂素 (psoralen) 與 UVA 光的光化學療法 (photochemotherapy, PUVA)，以及 1980 年代引入窄波 UVB（311–313 nm）。⁹¹
光療的作用機轉似乎涉及 T 細胞的選擇性耗竭，主要是那些常駐於表皮者。⁷⁸ 耗竭的機轉可能涉及細胞凋亡 (apoptosis)，並伴隨病灶皮膚由 Th1 轉變為 Th2 反應的轉移。
紫外線 B 光 (ULTRAVIOLET B LIGHT)
紫外線 B（ultraviolet B, UVB）光的波長範圍為 290-320 nm。初始的治療性 UVB 劑量介於 MED 的 50% 至 75%。治療每週給予兩至五次。由於 UVB 紅斑高峰出現在暴露後 24 小時內，可在每次後續治療時增加劑量。目標是維持最低可察覺的紅斑，作為最佳劑量的臨床指標。治療持續給予直到達到完全緩解，或直到持續治療無法獲得進一步改善為止。⁹² UVB 光療的主要副作用總結於第 198 章。窄波（312 nm）UVB（NB-UVB）光療在清除與緩解時間兩方面皆優於傳統寬波 UVB。雖然早期研究發現 NB-UVB 與 PUVA 同樣有效，但一項對照試驗發現 PUVA 更有效，儘管較不方便。⁹³ 清除後，治療若非停止，就是讓病人接受 1 或 2 個月的維持治療。在此期間，減少 UVB 治療的頻率，同時維持清除時所給予的最後劑量。⁹¹,⁹² 全身性藥物，例如類視色素，會增加 UVB 光的療效，特別是在慢性與過度角化斑塊型乾癬病人中。
補骨脂素與紫外線 A 光 (PSORALEN AND ULTRAVIOLET A LIGHT)
PUVA 是補骨脂素 (psoralens, P) 與長波 UVA 輻射的合併使用。藥物與輻射的組合產生治療效果，此效果無法由單一成分單獨達成。緩解是經由反覆受控的光毒性反應 (phototoxic reactions) 所誘導。PUVA 療法及其短期與長期副作用的詳盡說明見第 199 章。
準分子雷射 (EXCIMER LASER)
見第 208 章。超紅斑生成 (supraerythemogenic) 劑量的 UVB 與 PUVA 已知能更快清除乾癬；然而，使用如此高劑量的限制因素在於未受侵犯周圍皮膚的不耐受性，因為乾癬病灶常能承受更高的 UV 暴露。單色 308-nm 準分子雷射可將如此超紅斑生成劑量的光（最高至 6 MED，通常在 2–6 MED 範圍）局部傳遞至病灶皮膚。劑量由病人的皮膚型態與斑塊厚度引導，後續劑量則依據對治療的反應或副作用的發生而定。⁹² 在一項針對 124 名病人的研究中，72% 的研究參與者在每週兩次給予的平均 6.2 次治療中達到至少 75% 的清除。⁹⁴ 此治療常用於病灶穩定且頑固的斑塊病人，特別是肘部與膝部的斑塊。
氣候療法 (CLIMATIC THERAPY)
眾所周知，前往陽光充足的氣候可改善乾癬，雖然有一小部分病人實際上會惡化。應警告病人在最初幾天不要過度暴露，因為曬傷可能進展為乾癬（柯布納現象）。研究最透徹的效果來自死海 (Dead Sea) 地區，⁹⁵ 其治療效果至少可部分歸因於其獨特的氣候。由於它位於海平面以下 400 m，海水的蒸發形成一種氣溶膠 (aerosol)，停留在海面與周圍海灘上方的大氣中。此氣溶膠篩除大部分的 UVB 射線但不篩除 UVA。此 UV 光的混合似乎足以清除乾癬，但不會曬傷。因此，病人可長期停留在死海岸邊，曬傷風險大幅降低。此治療進行 3 至 4 週的期間，可觀察到與 NB-UVB 或 PUVA 治療相當的改善。主要缺點是時間與費用。
全身性口服藥物 (SYSTEMIC ORAL AGENTS)⁹⁶⁻⁹⁸
見表 28-6。
表 28-6 摘列各全身性口服藥物（包括 sulfasalazine、6-thioguanine、hydroxyurea、tofacitinib、acitretin、cyclosporin A 等）的作用機轉、劑量、療效、安全性、監測項目、禁忌症與懷孕分級。重要劑量／監測數值臚列於下方各專節，並見表格圖檔。各藥物代表性數值摘要如下：tofacitinib 在一項 1861 名病人研究中，5 mg 每日兩次劑量約達 55% 與 30% 的 PASI-75 與 PASI-90 反應，10 mg 每日兩次劑量約達 70% 與 45%（第 28 週）；sulfasalazine 起始劑量 500 mg 每日三次，耐受 3 天後增至 1 g 每日三次，耐受 6 週後增至 1 g 每日四次。
甲氨蝶呤 (METHOTREXATE)
甲氨蝶呤對慢性斑塊型乾癬高度有效，也適用於嚴重型乾癬的長期管理，包括乾癬性紅皮症與膿疱性乾癬。⁹⁶ 作用機轉見第 190 章。當首次用於乾癬治療時，MTX 被認為藉由抑制二氫葉酸還原酶 (dihydrofolate reductase, DHFR) 直接抑制表皮過度增生。然而，發現它在管理乾癬、PsA 與其他發炎病況（如 RA）時在低得多的劑量（0.1–0.3 mg/kg/wk）即有效。在這些濃度下，MTX 抑制淋巴球在體外的增生，但不抑制角質細胞的增生。現在認為 MTX 抗發炎作用的主要機轉是抑制 AICAR（5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide）轉甲醯酶 (transformylase)，一種涉及嘌呤代謝的酵素。這導致細胞外腺苷 (adenosine) 的累積，後者具有強力的抗發炎活性。⁹⁹ 與 DHFR 非依賴性的作用機轉一致，併用葉酸 (folic acid)（1–5 mg/day）可減少某些副作用，例如噁心與巨母紅血球性貧血 (megaloblastic anemia)，而不降低抗乾癬治療的療效。MTX 極長的半衰期可能說明其在每週給藥後的療效，並可能有助於解釋為何其起效相當緩慢（治療效果通常需要 4–8 週才變得明顯）。MTX 經腎臟排泄，因此不應給予腎功能受損的病人，因為 MTX 的副作用一般與劑量相關。短期毒性與長期顧慮於第 190 章討論。近期指引⁹⁸ 建議病人應依其肝臟損傷的危險因子分為兩個不同的群組：低風險病人遵循美國風濕病學會 (American College of Rheumatology) 指引，在達到 3.5 至 4.0 g 累積 MTX 劑量之前不被要求接受肝臟切片。相對地，有一個或多個危險因子的病人繼續遵循先前較嚴格的指引，要求在治療前或治療 2 至 6 個月後進行基線肝臟切片，之後在每累積 1.0 至 1.5 g MTX 劑量時進行。⁹⁸ 危險因子包括目前或過去的飲酒、肝功能酵素的持續異常、個人或家族肝病史、暴露於肝毒性藥物或化學物質、糖尿病、高血脂與肥胖。某些團體建議使用氨基末端第三型前膠原胜肽 (amino terminal type III procollagen peptide) 檢測來篩檢肝纖維化。MTX 另一個眾所周知的副作用是骨髓抑制，尤其是全血球減少 (pancytopenia)，通常發生於葉酸缺乏的情況下。亞葉酸鈣 (leucovorin calcium，folinic acid) 是 MTX 血液學毒性唯一的解毒劑。當懷疑過量時，應立即給予 20 mg 亞葉酸（經腸胃外或口服），後續劑量應每 6 小時給予一次。可能發生肺炎 (pneumonitis)，且以 MTX 治療的病人也曾報告黏膜與皮膚潰瘍。在肝毒性、造血抑制、活動性感染、噁心與肺炎的情況下，需要停止 MTX 治療。MTX 也具致畸性 (teratogenic)，因此不應開立給懷孕或哺乳的婦女。數類藥物，包括 NSAIDs 與磺胺類 (sulfonamides)，可能與 MTX 交互作用而增加毒性。
Acitretin
Acitretin 是一種第二代全身性類視色素，自 1997 年起被核准用於治療乾癬，於第 185 章討論。對 etretinate 或 acitretin 作為單一療法反應最佳的臨床型態包括全身性膿疱性與紅皮症型乾癬。¹⁰⁰ Acitretin 以劑量依賴方式誘導乾癬的清除。整體而言，較高的起始劑量似乎能更快清除乾癬。類視色素治療乾癬的作用機轉尚未完全明瞭。Acitretin 治療乾癬的最佳初始劑量據報告為 25 mg/day，維持劑量為 20 至 50 mg/day。不良反應，例如脫髮與甲溝炎 (paronychia)，在較高初始劑量（即 ≥50 mg/day）時更常發生。大多數病人在停用 etretinate 或 acitretin 後 2 個月內復發。若發生肝功能不全、高血脂或瀰漫性特發性骨質增生 (diffuse idiopathic hyperostosis)，應停用 acitretin。
Apremilast
Apremilast 是一種磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE)-4 的小分子抑制劑，PDE-4 在細胞內降解環腺苷單磷酸 (cyclic adenosine monophosphate, cAMP)。PDE4 的抑制增加細胞內 cAMP 濃度，導致 TF CREB（cAMP 反應元件結合蛋白）的活性增加，同時抑制 NF-κB 訊號傳遞。為減少胃腸道 (gastrointestinal, GI) 症狀的風險，此藥在 1 週的期間內滴定，從第 1 天的 10-mg 劑量開始，至第 6 天的 30-mg 每日兩次劑量結束，此劑量維持整個治療期間。不良反應包括 GI 症狀，例如腹瀉、噁心與頭痛。曾有憂鬱惡化的描述，此藥應在有憂鬱或自殺意念或行為病史的個體中謹慎使用。
Tofacitinib
Tofacitinib 是一種口服 Janus 激酶 (Janus kinase, JAK) 抑制劑。Janus 激酶是一個由四種酪胺酸激酶（JAK1、JAK2、JAK3 與 TYK2）組成的家族，在多種促發炎細胞激素的下游訊號傳遞中扮演角色，包括 IL-2、IL-4、IL-9、IL-13、IL-21、第一型與第二型 IFN 訊號傳遞、IL-6，以及程度較小的 IL-12 與 IL-23。¹⁰¹ 在撰寫本文時，tofacitinib 僅被核准用於 RA，但數項乾癬臨床試驗已完成，使用 5 mg 每日兩次或 10 mg 每日兩次。¹⁰²,¹⁰³ 病人在開始治療前應篩檢結核病 (tuberculosis)，且病人需被監測血紅素變化、白血球減少或血脂異常。在服用 tofacitinib 的 RA 病人中曾報告病毒感染（特別是帶狀疱疹 herpes zoster）發生率增加。
環孢素 A (CYCLOSPORIN A)
環孢素 A（cyclosporin A, CsA）是一種中性的環狀十一胜肽，源自真菌 Tolypocladium inflatum gams。其作用機轉與副作用於第 192 章討論。唯一被核准用於治療乾癬的劑型有口服溶液或膠囊。它對皮膚型乾癬高度有效，也可對甲乾癬有效（見圖 28-9）。CsA 對表現出廣泛、強烈發炎或明顯紅皮症性乾癬的病人特別有用。劑量範圍為 2 至 5 mg/kg/day。由於 CsA 的腎毒性效應大致是不可逆的，若發生腎功能不全或高血壓，應停止 CsA 治療。CsA 引起的高血壓可用鈣拮抗劑 (calcium antagonists) 如 nifedipine 治療。短期使用 CsA 的病人中最常見的不良反應為神經學性的，包括顫抖、頭痛、感覺異常 (paresthesia) 或感覺過敏 (hyperesthesia)。以低劑量 CsA 長期治療乾癬被發現會增加非黑色素瘤皮膚癌的風險。然而，不同於以較高劑量 CsA 治療的器官移植病人，淋巴瘤風險極少或沒有增加。
富馬酸酯 (FUMARIC ACID ESTERS)
富馬酸 (fumaric acid) 於 1959 年首次被報告對乾癬的全身性治療有益，¹⁰⁴ 並在德國被核准用於治療乾癬。由於富馬酸本身在口服攝取後吸收不良，因此使用酯類進行治療。這些酯類幾乎完全在小腸吸收，而二甲基富馬酸 (dimethylfumarate) 迅速被酯酶 (esterases) 水解為單甲基富馬酸 (monomethylfumarate)，後者被視為活性代謝物。其在乾癬中的作用模式尚未完全明瞭。¹⁰⁴ 有嚴重共病、GI 道慢性疾病、慢性腎病，或有導致白血球減少或白血球功能障礙的骨髓疾病的病人不應接受治療。同樣地，懷孕或哺乳婦女以及有惡性疾病（包括惡性腫瘤陽性病史）的病人應被排除於治療之外。可進行延長療法（最長至 2 年）以預防高疾病活性乾癬病人的復發。另一種治療選擇是短療程間歇性療法。富馬酸酯 (fumaric acid esters, FAEs) 給予直到達成重大改善，然後撤除。若病人在延長治療期間維持無病灶，FAE 劑量應逐漸減少以達到個別的閾值。¹⁰⁴ FAE 療法可突然停止，因為未觀察到反彈現象 (rebound phenomena)。
Sulfasalazine
Sulfasalazine 是乾癬管理中不常使用的全身性藥物。在唯一一項關於 sulfasalazine 對乾癬療效的前瞻性雙盲研究中，可見中等效果，治療 8 週後有 41% 的病人顯示顯著改善，41% 中等改善，18% 輕微改善。¹⁰⁵
全身性類固醇 (SYSTEMIC STEROIDS)
見第 184 章。一般而言，全身性類固醇不應用於乾癬的常規照護。當使用全身性類固醇時，乾癬的清除迅速，但疾病通常會突破，需要逐漸增高的劑量來控制症狀。若嘗試撤藥，疾病傾向迅速復發，並可能以紅皮症型與膿疱性乾癬的形式反彈。然而，若其他藥物無效，全身性類固醇在管理持續性、其他方式無法控制的紅皮症以及猛爆性全身性膿疱性乾癬（von Zumbusch 型）中可能有其角色。
黴酚酸酯 (MYCOPHENOLATE MOFETIL)
見第 192 章。黴酚酸酯是黴酚酸 (mycophenolic acid) 的前驅藥 (prodrug)，黴酚酸是肌苷-5′-單磷酸去氫酶 (inosine-5′-monophosphate dehydrogenase) 的抑制劑。黴酚酸優先在 T 與 B 淋巴球中耗竭鳥苷核苷酸 (guanosine nucleotides) 並抑制其增生，從而抑制細胞媒介免疫反應與抗體形成。此藥通常耐受性良好，副作用很少。針對此藥治療乾癬的研究很少，但在一項針對 23 名病人、劑量介於 2 至 3 g/day 的前瞻性開放標籤試驗中，6 週後可見乾癬面積與嚴重度指數 (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) 降低 24%，12 週時改善 47%。
6-硫鳥嘌呤 (6-THIOGUANINE)
6-硫鳥嘌呤是一種嘌呤類似物，對乾癬高度有效。除了骨髓抑制外，可發生 GI 主訴，包括噁心與腹瀉，且肝功能檢查結果的升高常見。⁹⁶ 曾有肝靜脈閉塞性疾病 (hepatic venoocclusive disease) 的零星案例被報告。
羥基脲 (HYDROXYUREA)
羥基脲是一種抗代謝物 (antimetabolite)，已被證實作為單一療法有效，但近 50% 達到顯著改善的病人會發展出伴隨白血球減少或血小板減少的骨髓毒性。巨母紅血球性貧血也常見，但鮮少需要治療。⁹⁶ 皮膚反應影響大多數以羥基脲治療的病人，包括腿部潰瘍 (leg ulcers)，後者是最棘手的。¹⁰⁶
生物製劑治療 (BIOLOGIC TREATMENTS)
見表 28-7 與第 193 章。基於乾癬研究的持續進展與分子生物學的進步，一類新的藥物——標靶生物療法 (targeted biologic therapies)——已經出現。這些藥物被設計用以阻斷乾癬發病機轉中重要的特定分子步驟，或在為其他發炎疾病開發後被轉用至乾癬領域。目前，有三類生物製劑被核准或正在開發用於乾癬：(1) 重組人類細胞激素、(2) 融合蛋白 (fusion proteins)，以及 (3) 單株抗體 (monoclonal antibodies)，後者可為全人源、人源化 (humanized) 或嵌合 (chimeric)。由於發展出對小鼠序列抗體的風險，臨床使用偏好人源化或全人源抗體。使用國際公認的安全性與療效終點，生物製劑的整體效用與益處已被證實，依據為達到 PASI 至少 50% 改善（PASI-50）、75% 改善（PASI-75）的病人百分比、治療對生活品質的影響，以及安全性與耐受性。其中許多藥物的抗乾癬活性大致與 MTX 相當，且不具其肝毒性風險。然而，它們昂貴得多，並帶有免疫抑制、輸注反應與抗體形成的風險，其長期安全性仍有待評估。依作者之見，生物製劑的使用應保留給對 MTX 無反應，或 MTX 使用有禁忌之中度至重度乾癬病人的治療。
腫瘤壞死因子-α 拮抗劑 (TUMOR NECROSIS FACTOR-α ANTAGONISTS)
TNF 拮抗劑在發炎疾病中的臨床應用，以令人聯想到皮質類固醇活性發現的方式，在臨床領域爆發性地擴展。TNF-α 是一種同源三聚體 (homotrimeric) 蛋白，以跨膜型與可溶型兩種型態存在，後者源於蛋白水解切割與釋放。哪一種型態在介導其促發炎活性上更重要、或兩種 p55 與 p75-kd TNF-α 結合受體的相對重要性，仍不清楚。目前，美國有五種抗 TNF 生物製劑可用。Infliximab 是一種嵌合單株抗體，對 TNF-α 有高度特異性、親和力與結合力。infliximab 優異治療結果的範例見圖 28-17。Etanercept 是一種人類重組、可溶性 TNF-α 受體-Fc IgG 融合蛋白，結合 TNF-α 並中和其活性。Adalimumab 與 golimumab 是全人源重組 IgG1 單株抗體，並特異性靶向 TNF-α。Certolizumab pegol 是一種人源化 TNF 抑制劑單株抗體的聚乙二醇 (polyethylene glycol, PEG) Fab′ 片段。聚乙二醇化 (pegylation) 被認為可降低藥物的免疫原性並延長血清半衰期，同時不損及活性。目前，golimumab 與 certolizumab pegol 僅獲 FDA 核准用於 PsA。臨床試驗顯示這些藥物各自耐受性良好，並似乎適合慢性斑塊型乾癬的長期使用。然而，如同所有標靶生物療法，它們帶有免疫抑制的風險。臨床研究發現 infliximab 與 adalimumab 在乾癬治療上比 etanercept 稍微更有效。這些藥物的差異性效果可能與它們擾動這些受體–配體交互作用能力的選擇性有關。已知 infliximab、adalimumab、golimumab 與 etanercept 以不同方式結合 TNF；infliximab 與 adalimumab 結合可溶型與膜結合型 TNF 兩者，而 etanercept 主要結合可溶型 TNF。結合膜結合型 TNF 可誘導 T 細胞凋亡的劑量依賴性增加，但此機轉在乾癬中的相關性尚未被評估。在因其他病況（如克隆氏病或 RA）而使用這些藥物的病人中，曾多次描述乾癬的新發。這些矛盾性反應的特徵為 IFN-α 產生的增加。¹⁰⁷
介白素-12 與介白素-23 拮抗劑 (INTERLEUKIN-12 AND INTERLEUKIN-23 ANTAGONISTS)
Ustekinumab 是一種人類單株抗體，結合 IL-12 與 IL-23 共有的 p40 次單元並阻止與其受體的交互作用。此治療阻斷對 Th1 分化至關重要的 IL-12，但其對 IL-23 的抑制效果可能更為重要。如先前所述，IL-23 支持由 Th17 與 Th22 細胞介導的慢性發炎。臨床研究發現 ustekinumab 在乾癬治療上比 etanercept 稍微更有效，¹⁰⁸ 但尚未報告與 infliximab 或 adalimumab 的直接比較。數種特異性靶向 IL-23 之 p19 次單元的藥物目前正在開發中，並似乎高度有效，與 IL-23 在乾癬發病機轉中的關鍵角色一致。⁵⁷,¹⁰⁹,¹¹⁰
介白素-17A 拮抗劑 (INTERLEUKIN-17A ANTAGONISTS)
目前有兩種 IL-17A 拮抗劑被核准用於治療乾癬。Secukinumab 是一種全人源抗體，而 ixekizumab 是一種人源化抗體，兩者結合並中和 IL-17A。IL-17A 是乾癬發病機轉中的關鍵細胞激素，而靶向 IL-17A 的生物製劑是治療乾癬最有效的藥物之一。¹¹¹⁻¹¹³
Brodalumab 是一種靶向 IL-17 受體 α 鏈的全人源抗體，也高度有效，¹¹⁴ 並在篩檢憂鬱與自殺意念後，近期獲 FDA 核准用於乾癬。
組合治療 (COMBINATION TREATMENTS)
組合治療可能增加療效並減少副作用，因此可能導致更實質的改善，或者可能允許以較低的劑量達到與單一療法相同的改善。⁸⁵ 關於生物製劑與其他全身性或外用藥物組合的資料尚未廣泛可得，但某些常用於發炎性關節炎治療的組合，例如 MTX 與抗 TNF 藥物的組合，可能適合用於頑固性乾癬疾病的治療。
掌蹠膿疱性乾癬的治療 (TREATMENT OF PALMOPLANTAR PUSTULAR PSORIASIS)
掌蹠膿疱性乾癬（包括 PPP 與 PPPP）傾向難以治療，且常對用於慢性斑塊型乾癬的治療無反應。鑑於其罕見性，缺乏隨機對照試驗。光療、環孢素與外用類固醇是療效記錄最完善的治療。¹¹⁵ 扁桃腺切除術曾被用於治療掌蹠膿疱症，在一個包含 116 名日本病人的世代中，109 名（94%）可見臨床改善。¹¹⁶ 值得注意的是，鑑於其與吸菸的強烈關聯，戒菸提供了實質的臨床改善。¹¹⁷
預防 (PREVENTION)
目前沒有已知的乾癬預防方法。
圖表 (Figures and Tables)
圖 28-1 A–F. 位於典型部位的慢性斑塊型乾癬 (chronic plaque psoriasis)。注意病灶的明顯對稱性。
圖 28-2 A，Auspitz 徵象 (Auspitz sign)。B，注意鱗屑移除後的出血點。
圖 28-3 柯布納現象 (Koebner phenomenon)。A，乾癬出現於切片 (keratome biopsy) 部位，切片後 4 週。B，曬傷後背部的乾癬惡化。注意防曬區域的倖免。
圖 28-4 不尋常型態的斑塊型乾癬。A，側腹的環形乾癬 (annular psoriasis)。B，嬰兒的礪殼狀乾癬 (rupioid psoriasis)。注意圓錐形病灶。C，接受改良式 Goeckerman 療法（紫外線 B 光、焦油與外用類固醇）的乾癬病人，顯示 Woronoff 環 (Woronoff rings)。D，下肢的象皮病樣乾癬 (elephantine psoriasis)。注意腳趾甲的乾癬侵犯。
圖 28-5 點滴狀乾癬 (guttate psoriasis)，侵犯大腿 (A)、手 (B) 與背部 (C 與 D)。D 中的病人後來發展出慢性斑塊型乾癬。
圖 28-6 屈側乾癬 (flexural psoriasis)。A，界限分明、鮮紅、光亮的斑塊。B，患有「尿布性乾癬 (napkin psoriasis)」的嬰兒。
圖 28-7 紅皮症型乾癬 (erythrodermic psoriasis)。A，此病人迅速發展出近乎完全的侵犯，並主訴疲倦與不適。注意倖免的皮膚島 (islands of sparing)。B 與 C，此病人有全身侵犯，伴隨明顯的過度角化與脫屑 (desquamation)。
圖 28-8 膿疱性乾癬 (pustular psoriasis)。A 與 B，von Zumbusch 型全身性膿疱性乾癬。注意紅斑性皮膚上直徑 1 至 2 mm 的微小膿疱。C 與 D，分別為腿與足的局限性膿疱性乾癬。E，消退中的膿疱性乾癬。注意廣泛的脫屑區域。
圖 28-9 甲乾癬 (nail psoriasis)。A，遠端甲剝離 (distal onycholysis) 與油滴斑 (oil drop spotting)。B，指甲點狀凹陷 (nail pitting)。C，甲下過度角化 (subungual hyperkeratosis)。D，乾癬性關節炎病人的甲營養不良 (onychodystrophy) 與指(趾)甲喪失。
圖 28-10 乾癬病灶的發展。健康個體的正常皮膚 (A) 含有表皮蘭格罕細胞 (Langerhans cells)、散在的未成熟樹突細胞 (D)，以及真皮中的皮膚歸巢記憶 T 細胞 (T)。乾癬個體外觀正常的皮膚 (B) 表現出輕微的微血管擴張與彎曲，以及真皮單核細胞與肥大細胞 (Mcs) 數量的輕微增加。可能存在表皮厚度的輕微增加。發展中病灶的過渡帶 (C) 特徵為微血管擴張與彎曲的漸進增加、肥大細胞、巨噬細胞 (MPs) 與 T 細胞數量的增加，以及肥大細胞脫顆粒（箭頭）。在表皮中，有逐漸增厚並伴隨愈來愈明顯的表皮突 (rete pegs)、細胞外間隙的擴大、暫時性異常角化 (dyskeratosis)、顆粒層的斑點狀喪失，以及角化不全。蘭格罕細胞 (L) 開始離開表皮，發炎性樹突表皮細胞 (I) 與 CD8⁺ T 細胞 (8) 開始進入表皮。完全發展的病灶 (D) 特徵為完全發展的微血管擴張與彎曲並伴隨血流增加 10 倍、基底膜下方眾多的巨噬細胞，以及真皮 T 細胞（主要為 CD4⁺）數量增加並與成熟中的真皮樹突細胞 (D) 接觸。成熟病灶的表皮表現出明顯增加（約 10 倍）的角質細胞過度增生並延伸至下基底上層 (lower suprabasal layers)、顆粒層明顯但不必然均勻的喪失並伴隨其上方角質層的緊實 (compaction) 與角化不全、CD8⁺ T 細胞數量增加，以及嗜中性球在角質層中的累積（Munro 微膿瘍 [Munro’s microabscesses]）。
圖 28-11 乾癬的組織病理學。A，乾癬的針尖大小丘疹。在從病灶邊緣到中心的過渡中，注意表皮漸進性增厚並伴隨表皮突的延長、血管的擴張與彎曲增加，以及單核細胞浸潤增加。也注意從籃網狀 (basket-weave) 到緊實角質層的過渡並伴隨病灶中心顆粒層的喪失。（4-mm 環鑽切片 [punch biopsy]、蘇木精與伊紅染色 [hematoxylin and eosin]，比例尺 100 µM。）B，未受侵犯與受侵犯皮膚的比較。在同一天從 A 中取樣的同一個體取得四個 4-mm 切片。「未受侵犯遠端」皮膚取自上背部、距最近可見乾癬病灶 30 cm 處。「未受侵犯近邊緣」皮膚取自一個依病人所述已存在數年、20-cm 斑塊邊緣 0.5 cm 處。「中央斑塊」皮膚取自此斑塊中心一個相對不活躍（較不紅且少鱗屑）的區域。「受侵犯邊緣」皮膚取自同一斑塊邊緣內側約 1 cm 處的活躍（較紅且多鱗屑）區域。在比較「未受侵犯遠端」與「未受侵犯近邊緣」皮膚時，注意後者表現出增厚與表皮突的早期延長、血管的擴張與早期彎曲，以及上真皮單核細胞數量增加，其中許多位於血管周圍位置。在此病人中，「未受侵犯近邊緣」皮膚也表現出異常角化角質細胞的頻率增加，此發現先前已在乾癬病灶的周邊被注意到。⁵³ 在比較斑塊較不活躍與較活躍的區域時，注意較活躍的區域表現出真皮單核細胞浸潤增加、過度角化與角化不全增加，以及 Munro 微膿瘍。（4-mm 環鑽切片、蘇木精與伊紅染色，比例尺 100 µM。）
圖 28-12 乾癬中的細胞激素網絡。干擾素 (IFN)-γ 由 T 輔助 (Th) 1 細胞產生，而腫瘤壞死因子 (TNF)-α 由活化的 T 細胞與樹突細胞 (DCs) 產生。IFN-γ 放大 DC 對介白素 (IL)-23 的產生。反過來，IL-23 維持並擴增 CD4⁺ T 細胞的亞群，稱為 Th17 與 Th22 細胞，其特徵分別為產生 IL-17 與 IL-22。ILC3 也對乾癬皮膚中的 IL-17 有貢獻。CD8⁺ T 細胞主要見於表皮，其進入表皮對病灶發展是必要的。IL-17、TNF-α、IFN-γ 與 IL-22 協同促進先天角質細胞防禦反應的活化，涉及抗菌肽 (antimicrobial peptides) 如人類-β-防禦素 2 (hBD-2)、抗菌肽 (LL37)、IL-8 與其他趨化激素，以及生長因子如轉化生長因子 (TGF)-α、amphiregulin (AREG)、IL-19 與 IL-20 的分泌。角質細胞也產生 IL-7 與 IL-15，後者影響 CD8⁺ T 細胞的存活與更替；IL-18，後者經由 IL-12 使 DCs 進一步增加 T 細胞對 IFN-γ 的產生；以及 IL-36 家族細胞激素，後者吸引白血球，包括嗜中性球。值得注意的是，大多數在乾癬中顯示高治療療效的可用全身性治療藥物，皆靶向 IL-12–Th1 與 IL-23–Th17 軸。
圖 28-13 乾癬中的發炎與遺傳網絡。乾癬由內在遺傳易感性因子與外在環境因子之間的交互作用所啟動與維持，皮膚免疫系統扮演核心角色。乾癬病灶的啟動（觸發）可發生於皮膚（柯布納化 Koebnerization）或扁桃腺（鏈球菌咽炎）。在環境挑戰的脈絡中，樹突細胞 (DCs) 被受損角質細胞釋放的「危險訊號」所活化，例如核酸、S100 蛋白、抗菌肽 (cathelicidins) 與 β-防禦素；微生物產物如細菌脂多醣 (lipopolysaccharide)；以及在受損角質細胞中誘導的促發炎細胞激素如 IL-1、IL-36 與 IL-8。透過分泌關鍵細胞激素 IL-12 與 IL-23，活化的 DCs 驅動「T1」（Th1 與 Tc1）、「T17」（Th17 與 Tc17）淋巴球的極化與擴增，後者獲得皮膚歸巢特性。活化的 T1 與 T17 細胞分泌促發炎介質，包括 IFN-γ、TNF-α、IL-22 與 IL-17，它們以協同方式作用於最初損傷附近以放大角質細胞反應。為此，角質細胞增加其發炎介質的產生，包括 IL-1、IL-36 與大量趨化激素，包括 IL-8 (CXCL8)、CXCL9 與 CXCL10。受細胞激素活化的角質細胞也釋放更大量的各種「危險訊號」如 S100 蛋白、抗菌肽與 β-防禦素，其中許多也具有抗菌與趨化特性。此放大的發炎迴路藉趨化作用招募其他發炎細胞，包括巨噬細胞、DC、嗜中性球與其他 T 細胞亞群，它們協同作用以維持疾病過程。受損的角質細胞也產生生長因子如 TGF-α、amphiregulin (AREG)、纖維母細胞生長因子 (FGF) 與神經生長因子 (NGF) 以促進結構完整性，以及 T 細胞生長因子，包括 IL-7 與 IL-15。此過程的關鍵面向（仍是活躍研究的主題）包括特定抗原在乾癬啟動相對於維持中的角色，以及乾癬表皮過度增生的機轉。如標示框所示，遺傳變異影響此過程的多個步驟，包括 IFN 與抗病毒訊號傳遞、表皮反應、IL-23 訊號傳遞、經由 NF-κB 與其他細胞內訊號途徑對 IL-17 與 TNF 的細胞反應、自體發炎反應、氧化反應與抗原呈現、T 細胞發展。關於特定候選基因在此過程中角色的細節見表 28-2。
圖 28-14 整合乾癬遺傳學與免疫學的提議模型。大多數 CD8⁺ T 細胞（綠色）位於表皮，而 CD4⁺ T 細胞（紫色）在真皮中佔優勢，並伴隨抗原呈現細胞與樹突細胞 (DCs)（藍色）以及巨噬細胞 (Mφs)（橙色）。已確認的關聯訊號以其所含的可能候選基因標示。並非所有已知的乾癬位點皆描繪於此圖；請見內文與表 28-2 以了解額外細節。Th，T 輔助；TLR，類鐸受體 (toll-like receptor)。
圖 28-15 HLA-Cw6 在乾癬發病機轉中的提議角色。人類白血球抗原 (HLA)-Cw6 結合口袋中的抗原 (Ag) 與 T 細胞受體 (TCR) 交互作用。HLA-Cw6 在乾癬中的角色可能是雙重的。HLA-Cw6 活躍於在樹突細胞 (DCs) 表面交叉呈現胜肽，使抗原特異性 CD8⁺ T 細胞得以活化與株系擴增。此過程依賴 CD4⁺ T 細胞對細胞內抗原交叉呈現的協助，且可能既發生於真皮（常駐記憶 T 細胞的活化），也發生於局部淋巴結（初始 T 細胞的活化）。隨後，活化的 CD8⁺ T 細胞能遷移進入表皮，在那裡它們遭遇 DCs 或角質細胞表面呈現相同致病胜肽的 HLA-Cw6。由於這些 T 細胞表現穿孔素 (perforin)，它們可能以傳統的細胞毒方式直接損傷角質細胞。活化的 CD8⁺ T 細胞也可能觸發局部釋放可溶性因子，包括細胞激素、趨化激素、類二十烷酸與先天免疫介質，這可能進一步增加局部發炎並刺激角質細胞增生。
圖 28-16 乾癬病人的診斷與治療演算法。乾癬的診斷通常基於臨床特徵。在少數臨床病史與檢查無法診斷的病例中，需以切片來建立正確診斷。大多數乾癬病例落入三大類別：點滴狀、紅皮症型/膿疱性與慢性斑塊型，其中後者遠為最常見。點滴狀乾癬常為自限性疾病，在 6 至 12 週內自發消退。在輕度點滴狀乾癬病例中，可能不需治療，但在廣泛性疾病中，紫外線 B (UVB) 光療結合外用療法非常有效。紅皮症型/膿疱性乾癬常伴隨全身性症狀，需要以快速起效的全身性藥物治療。最常用於紅皮症型與膿疱性乾癬的藥物是 acitretin。在偶發的膿疱性乾癬病例中，可能需要全身性類固醇（星號）。虛線箭頭表示點滴狀、紅皮症型與膿疱性型態常演變為慢性斑塊型乾癬。慢性斑塊型乾癬的治療選擇典型基於疾病的範圍。在主要治療方案（外用治療、光療、日間治療中心與全身性治療）中，第一線與第二線方式分別以實線與虛線表示。有限制其活動病況的個體，包括疼痛性掌蹠侵犯與乾癬性關節炎，無論受侵犯體表面積的範圍如何，皆可能需要更強效的治療。同樣地，應將心理問題與對生活品質的影響納入考量。在每種治療方案中，第一線與第二線選擇被分組。環孢素 A 不被視為第一線長期全身性治療，因為其副作用，但短期治療對誘導緩解可能有幫助。若病人對個別第一線全身性藥物有不完全反應或無法耐受，應考慮組合方案、輪替治療或使用生物療法。BB-UVB，寬波 UVB；BSA，體表面積；DDx，鑑別診斷；FAE，富馬酸酯；NB-UVB，窄波 UVB；PUVA，補骨脂素與紫外線 A 光；tx，療法。
圖 28-17 乾癬治療的正面與負面結果。A，infliximab 療法 10 週後乾癬的近乎完全改善。B，口服環孢素 A (CsA) 治療 28 天後的顯著改善。C，CsA 治療 16 週後甲營養不良的顯著減少。D，以強效外用類固醇乳膏治療數年後的嚴重萎縮並伴隨膨脹紋 (striae distensae)。
表 28-1 乾癬中的指(趾)甲變化 (Nail Changes in Psoriasis)
表 28-2 乾癬的遺傳位點 (Genetic Loci in Psoriasis)
表 28-3 乾癬的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Psoriasis)
表 28-4 乾癬的外用治療 (Topical Treatments for Psoriasis)
表 28-5 乾癬的光療 (Phototherapy of Psoriasis)
表 28-6 乾癬的全身性口服藥物 (Systemic Oral Agents for Psoriasis)
表 28-7 乾癬的生物製劑治療 (Biologic Treatments for Psoriasis)
表 28-8 育齡婦女與懷孕期間的治療 (Treatment of Women of Childbearing Potential and During Pregnancy)