萊姆疏螺旋體病 (Lyme Borreliosis)
PART 27
寄生蟲感染、叮咬與螫傷 (Infestations, Bites, and Stings)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 萊姆病 (Lyme disease) 是由 Borrelia burgdorferi（一種蜱媒螺旋體）所引起。
■ 臨床病程可能遷延不癒，並可侵犯多個器官系統。
■ 最常見的皮膚表現是慢性遊走性紅斑 (erythema migrans) 皮疹。其他皮膚表現包括淋巴細胞瘤 (lymphocytoma) 與慢性萎縮性肢端皮膚炎 (acrodermatitis chronica atrophicans)，後兩者僅見於歐洲型疾病。
■ 診斷通常依據臨床上辨識出慢性遊走性紅斑皮疹及／或血清學檢驗來進行。
■ 早期以抗生素治療（doxycycline、amoxicillin 或 cefuroxime）成功率極高。
歷史回顧 (Historical Perspective)
萊姆疏螺旋體病 (Lyme borreliosis)，或稱萊姆病 (Lyme disease)，是美國與歐洲最常被通報的節肢動物媒介傳染病。¹ 此疾病的名稱來自 1970 年代針對美國康乃狄克州 (Connecticut) 萊姆鎮 (Lyme) 及其周邊地區兒童寡關節炎 (oligoarticular arthritis) 病例所進行的流行病學調查。² 某些特徵——包括病例緊密群聚於樹林茂密的地區、皮疹先於關節炎出現、且主要發生於夏季——提示這是一種節肢動物媒介的傳染病。1981 年，Burgdorfer 從 Ixodes dammini 蜱（現稱 Ixodes scapularis）的中腸分離出一種新的螺旋體細菌，即 Borrelia burgdorferi。³ 在美國⁴ˏ⁵ 與歐洲⁶⁻⁸ 萊姆病患者的皮膚病灶、腦脊髓液及血液檢體中均可回收到該病原體，確切地將此疾病與 B. burgdorferi 連結起來。隨後，又陸續發現其他可導致萊姆病的基因種 (genospecies)。原本的北美基因種被命名為 B. burgdorferi sensu stricto（狹義），其他物種（包括世界其他地區最主要的兩個基因種 Borrelia garinii 與 Borrelia afzelii）則被歸入 B. burgdorferi sensu lato（廣義）群。近期有人提議將導致萊姆病的疏螺旋體屬名由 Borrelia 改為 Borreliella，以辨識其與回歸熱型疏螺旋體 (relapsing fever Borrelia) 之間的顯著差異。Borreliella 涵蓋所有原本被歸於 sensu lato 群的基因種。然而此命名尚未被完全接受，因此我們將繼續沿用 Borrelia 的命名慣例。
流行病學 (Epidemiology)
萊姆病發生於北半球的北美洲、歐洲與亞洲。各菌株的盛行率在不同大陸間有所差異：B. burgdorferi 是北美洲的主要物種，B. garinii 與 B. afzelii 是亞洲的主要物種，而這三者在歐洲皆有出現。疾病常呈現病灶性 (focal) 分布，某些國家／州的發生率很高，其他地區則否。在歐洲，發生率以奧地利 (Austria)、比利時 (Belgium)、愛沙尼亞 (Estonia)、立陶宛 (Lithuania)、荷蘭 (The Netherlands)、斯洛維尼亞 (Slovenia) 與瑞典 (Sweden) 最高，歐洲每年約有 120,000 例通報病例。此疾病在亞洲較不常見，但已於俄羅斯、中國、韓國與日本有所通報。在美國，多數病例通報自東北部、中大西洋 (mid-Atlantic) 地區與該國的北中部 (North Central)。美國西北部亦有較小的疾病病灶。萊姆病的疏螺旋體由 Ixodes ricinus 群的蜱所傳播。在美國，主要的蜱媒介為 I. scapularis。在美國西部，Ixodes pacificus 則作為媒介。白足鼠 (white-footed mouse) 是 B. burgdorferi 的主要擴增宿主 (amplifying host)，其他小型哺乳動物（如田鼠、鼩鼱、花栗鼠）及鳥類則扮演次要角色。B. burgdorferi sensu stricto 是美國境內最主要的基因種，不過近期也有其他物種（Borrelia bissettii、Borrelia mayonii）造成人類疾病的報告。⁹⁻¹¹
在歐洲，此疾病由 I. ricinus 蜱傳播，該蜱以超過 300 種動物為食。鳥類、鼩鼱、田鼠及其他小型哺乳動物是歐洲疏螺旋體物種的主要擴增宿主。¹² 三種基因種構成歐洲人類感染病原體的大多數：B. burgdorferi sensu stricto、B. afzelii 與 B. garinii。Ixodes persulcatus 是亞洲 B. burgdorferi 的主要媒介。人類感染在亞洲大部分地區較不常見，相應地，其流行病學的了解也較少。已知 I. persulcatus 僅傳播 B. garinii 與 B. afzelii。如前所述，B. burgdorferi 具有涉及 Ixodes 蜱與小型哺乳動物及鳥類的地方動物病循環 (enzootic cycle)。Ixodes 蜱在 2 年的循環中經歷 4 個階段：卵、幼蟲 (larva)、若蟲 (nymph) 與成蟲 (adult)。B. burgdorferi 不會經卵傳遞 (transovarial，即成蟲蜱經由卵將疾病傳給幼蟲)。蜱必須藉由從能維持活體病原的動物身上吸血而獲得此細菌。一旦獲得後，便會發生跨齡期傳遞 (transstadial transmission，由蜱生命週期的一個階段傳遞至下一階段)。人類感染多數來自受感染的若蟲期蜱，不過受感染的成蟲蜱亦能傳播疾病。
在美國，過去數十年來該病原體的發生率與分布範圍持續成長。鹿並不會感染 B. burgdorferi，但可攜帶受感染的蜱，與鳥類一同被認為是將受感染蜱散播至新地區的主要驅動者。在美國，疾病管制與預防中心 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 於 1982 年開始進行萊姆病監測，而州與屬地流行病學家委員會 (Council of State and Territorial Epidemiologists) 於 1991 年將萊姆病列為全國法定通報疾病。從 1992 年到 2006 年，每年通報的病例數翻倍，由 9908 例增加到 19,931 例。¹³ 到 2015 年，美國每年新通報的病例數為 34,390 例。¹² 2015 年，將未通報病例納入考量後，疾病管制與預防中心估計美國萊姆病的發生率約為每年 300,000 例。¹⁴ˏ¹⁵ 在 2005 至 2014 年期間，約 96% 的通報病例發生於位於東北部、中大西洋與北中部地區的 14 個州：康乃狄克 (Connecticut)、德拉瓦 (Delaware)、緬因 (Maine)、馬里蘭 (Maryland)、麻薩諸塞 (Massachusetts)、明尼蘇達 (Minnesota)、新罕布夏 (New Hampshire)、紐澤西 (New Jersey)、紐約 (New York)、賓夕法尼亞 (Pennsylvania)、羅德島 (Rhode Island)、佛蒙特 (Vermont)、維吉尼亞 (Virginia) 與威斯康辛 (Wisconsin)（圖 179-1）。¹⁶ 在許多低發生率的州，疾病代表的是旅行者於前往較高流行地區旅遊期間遭感染的案例。在美國，萊姆病在男性 (53.1%) 中略多於女性，而白人佔病例的 94.1%，比例不成比例地高。三分之二的病例於六、七、八月的夏季月份發病。美國萊姆病的年齡分布呈雙峰型 (bimodal)，高峰位於 5 至 9 歲（每 100,000 人口 8.6 例）與 55 至 59 歲（每 100,000 人口 7.8 例）。¹³
臨床特徵 (Clinical Features)
皮膚表現 (Cutaneous Findings)
早期皮膚表現 (Early Cutaneous Findings)
慢性遊走性紅斑 (Erythema Migrans)： 萊姆病的起始是細菌在蜱附著期間從蜱移行至病人身上。細菌首先在皮膚局部增殖。慢性遊走性紅斑 (erythema migrans, EM) 皮疹通常是感染後最先出現的症狀，於蜱完成吸血後 3 至 30 天（平均：7 天）出現。¹⁷ 一般認為 EM 出現在 70% 至 80% 的受感染個體，在被診斷為萊姆病的病人中，估計值報告可高達 90%。⁵ˏ¹⁷ˏ¹⁸ EM 皮疹是宿主對新發感染的發炎反應的結果。EM 的組織病理學描述為：病灶中央有嗜伊紅性球 (eosinophils) 的淺層與深層血管周圍浸潤，周邊則為漿細胞 (plasma cells)、淋巴球 (lymphocytes) 與組織球 (histiocytes)（圖 179-2）。¹⁹ 免疫組織化學研究顯示，浸潤由 CD4+ T 淋巴球組成，但與 HIV 感染相關者例外——在 HIV 感染病例中，浸潤主要為 CD8+ T 淋巴球，反映了 HIV 感染的 CD4 淋巴球減少 (CD4 lymphopenia)。²⁰ 該病原體可輕易自 EM 病灶的切片培養出來，並可藉免疫螢光 (immunofluorescence) 在組織檢體中看到。²¹
孤立性 EM 皮疹通常發生於蜱叮咬的部位，不過在許多病例中，並無法取得病灶部位確切的蜱叮咬病史。²²
身體某些部位較可能維持蜱叮咬足夠長的時間以容許螺旋體傳播，一般認為這通常需要至少 36 小時。蜱可能在膕窩 (popliteal fossa)、腹股溝、腋窩、背部與頭部未被察覺；同樣地，EM 皮疹在這些部位也可能未被觀察到。在幼童中，孤立性 EM 皮疹發生於頭頸部的頻率高於較大兒童或成人——在後者，這些部位很少受侵犯。¹⁸
EM 皮疹的典型描述為一個大型（>5 cm）、擴大、紅斑性、圓形或橢圓形的病灶，其長軸沿著皮膚張力最小的線 (Langer lines) 方向，並有中央廓清 (central clearing)，蜱叮咬部位常有一個顏色較深的點狀中心（即所謂的「牛眼狀」皮疹 (Bull’s-eye rash)）（圖 179-3 與 179-4）。然而，此典型外觀僅出現於少數病例。在一項針對 118 例微生物學證實的萊姆病病例的觀察性研究中，只有 9% 的 EM 皮疹具有此外觀，而 59% 呈現均質 (homogeneous) 外觀。²³ 在另一項針對 14 例微生物學證實的萊姆病病人的研究中，14 個 EM 皮疹中有 10 個（71%）缺乏典型的中央廓清（圖 179-5）。²⁴ 中央廓清在 B. garinii 可能比 B. burgdorferi 更常見。Strle 等人比較了斯洛維尼亞 (Slovenia) 的 B. garinii 與美國的 B. burgdorferi 之培養證實 EM 皮疹的特徵。在 B. garinii 者中有 71% 發現中央廓清，相對於 B. burgdorferi 者為 35.3%（p = 0.0002）（表 179-1）。²⁵
病灶本身通常無症狀，但約 30% 至 50% 的病人報告有輕微的刺痛、搔癢或灼熱感。²⁵ˏ²⁶ 全身性表現報告約見於 50% 的病人，可能在典型病灶之前、期間或之後出現。²⁷ˏ²⁸
EM 皮疹少見的表現形式包括：伴有明顯中央壞死的型態、最小型 EM（初次表現時環的大小小於 5 cm）（2%），以及水疱型變異 (vesicular variant)（5%）。²⁹⁻³¹
細菌最早可在原始 EM 病灶出現後 3 天即從接種部位播散。螺旋體經血流播散最常見的表現為多發性 EM 皮疹，散布於全身。這些皮疹隨機分布，並不代表在個別蜱叮咬部位有多處局部感染。隨著萊姆病被更廣泛地辨識並於疾病過程早期接受治療，多發性 EM 病灶的出現似乎已變得較不常見。截至撰寫本文時，估計在感染 B. burgdorferi 者中，多發性 EM 病灶約有 10% 至 18% 的機率出現。⁵ˏ³²ˏ³³ 次發性 EM 病灶一般比原發性 EM 病灶小，但在其他方面無論在視覺上或組織學上皆無法區分（圖 179-6 至 179-8）。
晚期皮膚表現 (Late Cutaneous Findings)
有數種萊姆病的皮膚病學表現會在初次感染後數月至數年出現。這些表現大多僅在歐洲感染中被報告，而未在北美或亞洲的疾病病例中見到。
慢性萎縮性肢端皮膚炎 (Acrodermatitis Chronica Atrophicans)： 慢性萎縮性肢端皮膚炎 (acrodermatitis chronica atrophicans, ACA) 主要見於歐洲的老年病人，起病隱匿，且似乎好發於女性。³⁴ 罕見有 ACA 發生於兒童的報告。³⁵ 從螺旋體接種到 ACA 症狀發作的時間間隔極難評估。多數病人並不記得引發疾病的特定蜱叮咬。⁸ˏ³⁶ 有報告指出，即使在 20 年後仍可從 ACA 病人的皮膚切片中回收到螺旋體，這支持了螺旋體可存活數十年的看法。⁸
發炎期 (inflammatory phase) 是這種雙相性 (biphasic) 疾病早期臨床階段的特徵。³⁷ 發炎期表現為手指、手、關節與下肢伸側的青紅色變色（圖 179-9）。通常受侵犯的關節包括肘部與膝部。在受侵犯的關節旁可觀察到寬度不一的浸潤性紫色帶。相關發現包括手背與足背呈墊狀（「麵團樣」“doughy”）的腫脹。³⁷ 四肢最常受侵犯，不過軀幹上的廣泛病灶也曾有記載。病灶通常從受侵犯肢體的遠端延伸至近端。雖然紅斑與腫脹的強度起初會變動（「時消時長」“waxes and wanes”），但有些人認為下肢後側的腫脹特別具有萊姆病的指標意義。³⁸
晚期臨床階段特有的皮膚萎縮並非 ACA 發炎期必然的後遺。³⁷ 罕見情況下，曾記載同一病人在不同部位同時存在兩種病灶。萎縮期 (atrophic phase) 的特徵是病灶呈「捲菸紙樣」(“cigarette paper-like”) 外觀並有淺層靜脈突顯（圖 179-10）。約 45% 的 ACA 病人也曾記載有中樞神經系統 (CNS) 與周邊神經系統的侵犯。30% 至 45% 的病人罹患多發性神經病變 (polyneuropathy)，常以有皮膚侵犯的肢體最為明顯。³⁹ 慢性關節與骨骼侵犯被歸因於螺旋體持續存在於皮膚病灶中，最常見於長期 ACA 或未經治療的 EM 或 ACA 病灶的病人，且通常侷限於受侵犯的肢體。在某項研究中，約三分之一病人所表現的特徵性症狀是足部與足跟腫脹或疼痛。³⁹ 其他症狀包括小關節半脫位 (subluxation)、滑囊炎 (bursitis)、關節炎，以及骨皮質增厚。某些病人可能在關節附近、尤其是鷹嘴突 (olecranon) 區域，發生孤立或多發性的纖維化病灶。³⁷
所有 3 種感染人類的 B. burgdorferi 物種皆曾在 ACA 病灶中被發現。⁴⁰ 切片病灶的組織病理學特徵隨 ACA 的臨床期別而異。在發炎性病灶中，典型描述為 3 層：萎縮的表皮、一層未受侵犯的乳頭層真皮，以及一層由淋巴球與漿細胞構成的發炎細胞層。⁴¹ 浸潤中存在漿細胞主要記載自歐洲的研究，因為美國的報告指出只發現少量或沒有漿細胞。³⁶ 浸潤可能很深並延伸至皮下組織。³⁸ 偶爾有界面皮膚炎 (interface dermatitis) 的報告。不尋常的發現包括真皮不同層次出現單個或成群的空泡。⁴² 雖然有些人認為這些代表成熟脂肪細胞 (mature adipocytes)，但其他人認為它們是淋巴水腫 (lymphedema) 的表現，因為它們主要在明顯水腫部位的切片中被觀察到。支持淋巴水腫表現假說的證據是：治療後同一部位即不再出現此類空泡。
表型研究顯示，浸潤中的淋巴球主要為 CD4 表型，支持 ACA 是一種 T 細胞媒介免疫反應的概念。⁴³ 進一步支持此理論的是黏附分子的表現，例如在發炎浸潤中的內皮細胞、淋巴球與基底角質細胞上表現的細胞間黏附分子-1 (intracellular adhesion molecule-1)。⁴⁴ 病灶的慢性化可部分歸因於 Langerhans 細胞上主要組織相容性複合體第二類 (major histocompatibility complex class II) 分子的下調。⁴⁵
皮膚硬化型疏螺旋體病 (Cutaneous Scleroborrelioses)： 臨床上與原發性硬化性萎縮性苔癬 (lichen sclerosus et atrophicus) 或硬斑病 (morphea) 無法區分的硬化性皮膚病灶，不僅會與其他皮膚疏螺旋體病 (dermatoborrelioses) 一起出現（約 10% 的 ACA 與疏螺旋體淋巴細胞瘤 [borrelial lymphocytoma，見下文] 病人），也會在沒有其他萊姆病皮膚表現的情況下發生。²⁹ˏ⁴⁶ˏ⁴⁷
被描述與 ACA 相關的關節周圍（「尺側」“ulnar”）纖維性結節，也可能在沒有皮膚疏螺旋體病的情況下發生。⁴⁸ 它們通常表現為肘部與膝部、以及指（趾）外側近關節處的硬結節，並曾被報告可由創傷、手術與電磁輻射所誘發。⁴⁹
與萊姆病相關的不常見硬化性病症包括進行性顏面半側萎縮 (progressive facial hemiatrophy，Parry-Romberg 症候群) 與嗜伊紅性筋膜炎 (eosinophilic fasciitis，Shulman 症候群)（見第 64 章）。⁵⁰ 支持感染性病因的證據包括皮膚病灶的臨床相似性、蜱叮咬的陽性病史，以及罕見情況下從病灶取得的抗疏螺旋體血清學證據、陽性培養與聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR)。⁵¹ˏ⁵² 與疏螺旋體感染相關的嗜伊紅性筋膜炎被稱為疏螺旋體性筋膜炎 (borrelial fasciitis)，以反映這些病灶的感染本質。⁵² 然而，疏螺旋體性筋膜炎的病人缺乏 Shulman 病病人典型的周邊血液嗜伊紅性球增多 (eosinophilia)。硬化性萎縮性苔癬樣與硬斑病樣硬化型疏螺旋體病的一個共同特徵是發炎浸潤中漿細胞豐富。³⁷ 不尋常的組織學發現包括類硬化性黏液水腫 (scleromyxedema-like) 的表現，伴有真皮黏液素 (dermal mucin) 增加與纖維母細胞增生。⁴⁸
關節周圍纖維性結節的組織病理學檢查顯示，由寬大的玻璃樣變膠原 (hyalinized collagen) 束構成、界線相對清楚的結節，並有巨噬細胞與漿細胞。⁴⁹ˏ⁵³ 鄰近的微血管可能被類似的沉積物阻塞。進行性顏面半側萎縮與嗜伊紅性筋膜炎顯示程度不一的真皮硬化、附屬器消失，以及主要由淋巴球與漿細胞構成、夾雜散在組織球的血管周圍浸潤。³⁸ 在疏螺旋體性筋膜炎中，筋膜層的嗜伊紅性球浸潤不如「特發性」Shulman 病那般顯著。⁵⁰
皮膚萎縮型疏螺旋體病 (Cutaneous Atrophoborrelioses)： 與原發性皮膚鬆弛症 (anetoderma，見第 70 章) 無法區分的萎縮性病灶，亦可能在沒有其他皮膚疏螺旋體病的情況下發生。³⁷ˏ⁵⁴ 當與 ACA 相關時，這些病灶通常見於廣泛病灶的周邊。⁵⁵
來自萎縮性或皮膚鬆弛症樣皮膚病灶的切片檢體顯示異常的彈性組織纖維，伴隨由淋巴球構成、偶有組織球、嗜中性球或嗜伊紅性球的血管周圍浸潤。³⁷ 螺旋體在組織切片中不易被發現。
皮膚淋巴型疏螺旋體病 (Cutaneous Lymphoborrelioses，B 細胞與 T 細胞淋巴樣增生)： 與疏螺旋體相關的淋巴細胞浸潤是萊姆病皮膚標誌性表現中最不常見的 (1%)，可表現為單發性疏螺旋體淋巴細胞瘤 (borrelial lymphocytoma，皮膚良性淋巴腺病 lymphadenosis benigna cutis) 或多發性病灶。³⁸ 淋巴細胞瘤與其他皮膚疏螺旋體病共存，引發了單一致病微生物的假說；將皮膚良性淋巴腺病灶的浸潤被動接種後出現 EM 樣病灶的現象，更支持此說。⁸ˏ⁵⁶ 淋巴細胞瘤僅在歐洲有報告。然而，所有 3 種 B. burgdorferi sensu lato 物種皆與淋巴細胞瘤相關，因此美國缺乏病例是否與菌株差異有關尚不清楚。⁴⁰
淋巴細胞瘤在兒童比成人更常見，臨床上表現為兒童耳垂（圖 179-11）與陰囊處、以及成人乳頭-乳暈區（圖 179-12）的結節丘疹性病灶。²⁹ 此好發部位的確切原因不明，但一般認為與組織溫度有關。³⁸ 與其他皮膚疏螺旋體病一樣，多數病人並未察覺先前的蜱叮咬。潛伏期變動範圍從數週到 10 個月不等。未經治療的孤立病灶持續時間可從數月到數年不等（平均：5 年）。可能會自發性消退，但病灶通常在抗生素治療後消退較快。³⁹ 多發性淋巴細胞瘤的病灶可能完全位於皮下，可能持續數十年，且通常沒有特定的部位好發性，也與其他皮膚疏螺旋體病無關。感染性病因的直接證據來自研究顯示，在良性淋巴細胞浸潤病灶中存在提示 B. burgdorferi 的破碎螺旋形態 (fragmented spiral forms)，⁵⁷ 並已使用物種特異性單株抗體 (species-specific monoclonal antibodies) 以免疫螢光加以證實。可直接從切片檢體培養出螺旋體，或可藉 PCR 偵測到 B. burgdorferi DNA。在超過 50% 的孤立性皮膚良性淋巴腺病 (lymphadenosis benigna cutis solitaria) 病人中曾報告有高效價的抗疏螺旋體抗體。⁵⁶ 疏螺旋體相關淋巴瘤病人的共同特徵似乎是針對 B. burgdorferi 的高效價抗體，此為感染慢性期的典型表現。⁵⁶
亦曾描述與疏螺旋體感染相關、會時消時長的盤狀病灶——「起初為小丘疹並向周邊擴大、中央廓清」。⁵⁷ 這些病灶被命名為皮膚良性淋巴細胞浸潤（Jessner-Kanof）（見第 120 章）。它們在男性較常見，好發於顏面、頸部與上軀幹。亦曾描述臨床上類似 EM 的環狀病灶。數篇報告提示低度惡性皮膚 B 細胞淋巴瘤 (low-grade cutaneous B-cell lymphoma) 與 B. burgdorferi 感染有關聯。⁵⁸ˏ⁵⁹ 疏螺旋體相關 B 細胞淋巴增生性疾病的臨床表現多變，由多發性、界線不清、緩慢進展的斑塊與結節組成，出現於通常較年長病人的軀幹、四肢或兩者。與疏螺旋體感染頻率最高的是邊緣區淋巴瘤 (marginal zone lymphoma)（20% 至 52%），其次是濾泡中心淋巴瘤 (follicular center lymphoma)（15% 至 26%）與瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma)（15% 至 16%；見第 119 與 120 章）。⁵⁸ˏ⁶⁰ B. burgdorferi 與多種皮膚 B 細胞淋巴瘤亞型的關聯，支持疏螺旋體的抗原驅動 (antigenic drive) 可能是不只一種亞型的致病因素。在明顯的皮膚 B 細胞淋巴瘤發生前，於皮膚中證實該病原體，有助於確認 B. burgdorferi 相關 B 細胞淋巴增生性疾病的時序進展。在根除 B. burgdorferi 後邊緣區淋巴瘤的臨床消退，支持這是一個良性過程的論點。⁵⁹ˏ⁶¹ˏ⁶²
良性 B 細胞與 T 細胞優勢增生的組織病理學發現，與繼發於節肢動物叮咬、疫苗接種或其他原因的良性淋巴樣增生基本上相似（見第 120 章）。疏螺旋體相關 B 細胞淋巴瘤的確切分類因免疫組織化學特徵而複雜化：CD5 與 CD10（普通急性淋巴母細胞白血病抗原 common acute lymphoblastic leukemia antigen）——通常與中心細胞性淋巴瘤 (centrocytic lymphoma) 相關的抗原——在疏螺旋體相關 B 細胞淋巴瘤中並不表現。⁵⁸
其他皮膚病灶 (Other Cutaneous Lesions)： 在確診萊姆病病人中報告的其他皮膚病灶包括脂膜炎 (panniculitis)、血管炎 (vasculitis)、環狀肉芽腫 (granuloma annulare)、多形性紅斑 (erythema multiforme)，以及類梅毒的丘疹鱗屑性疹 (syphilis-like papulosquamous eruption)，但 B. burgdorferi 並未直接從這些病灶中回收到（表 179-2）。
非皮膚表現 (Noncutaneous Findings)
在最初接種至皮膚並產生 EM 病灶後，B. burgdorferi 迅速播散至身體其他部位，造成部位特異性的表現。常見的播散區域包括中樞與周邊神經系統、心臟與關節。在早期萊姆病中，除皮疹外常有多種非特異性症狀。這些症狀的頻率似乎隨所涉及的基因種而異（表 179-3）。
神經系統表現 (Nervous System Manifestations)
在美國未接受抗生素治療的病人中，B. burgdorferi 可在 10% 至 15% 的病人引起神經學疾病。腦膜炎 (meningitis)、顱神經病變 (cranial neuropathy) 與神經根病變 (radiculopathy) 是最常見的神經學表現，最早可在 EM 後 1 週出現。⁶³ 顏面神經麻痺 (facial palsy) 是美國早期萊姆病最具特徵性的神經病變，發生於 40% 至 50% 有疏螺旋體神經學侵犯的病人，通常在 EM 發作後 4 週內出現。雙側顏面神經麻痺應立即引起對萊姆病的懷疑，因為這在多數其他原因的顏面神經麻痺中並不常見。其他顱神經的侵犯亦曾有報告，但相對罕見。⁶³ 淋巴細胞性腦膜炎、顱神經麻痺（常為顏面）與神經根神經炎 (radiculoneuritis) 的三聯徵，稱為 Bannwarth 症候群 (Bannwarth syndrome)，是萊姆病的特異性表徵 (pathognomonic)。它在歐洲常被報告，但在美國罕見。⁶⁴ˏ⁶⁵ 一般認為 B. garinii 引起腦膜炎與神經根病變的頻率高於 B. burgdorferi。⁶⁶ 急性或亞急性脊髓炎導致痙攣性下肢輕癱 (spastic paraparesis) 與腦脊髓液細胞增多 (pleocytosis)、單神經炎 (mononeuritis)，以及類 Guillain-Barré 症候群亦可能發生於早期播散性疾病。⁶⁷ˏ⁶⁸ 晚期神經學表現包括腦脊髓炎 (encephalomyelitis)、腦病變 (encephalopathy) 與慢性多發性神經病變。⁶⁹ˏ⁷⁰
下表概述萊姆病各皮膚表現的發作時間與診斷／鑑別診斷。
表 179-2：萊姆病的皮膚表現（依發作時間與鑑別診斷分類）
| 表現 | 發作時間 | 診斷／鑑別診斷 |
|---|---|---|
| 常見表現 | ||
| 慢性遊走性紅斑 (Erythema migrans) | 數週至數月（早期） | 節肢動物叮咬、多形性紅斑、環狀肉芽腫、蕁麻疹、丹毒、棕色隱遁蛛 (brown recluse spider) 叮咬、固定型藥疹 |
| 慢性萎縮性肢端皮膚炎 (Acrodermatitis chronica atrophicans) | 數月至數年（晚期） | 靜脈功能不全、硬化性萎縮性苔癬、硬皮病、生理性年齡相關萎縮、類固醇誘發萎縮 |
| 不常見表現 | ||
| 皮膚硬化型疏螺旋體病 (Cutaneous scleroborrelioses) | 數月至數年（晚期） | ■ 硬斑病 (Morphea) → 原發性硬斑病；■ 硬化性萎縮性苔癬 (Lichen sclerosus et atrophicus) → 原發性硬化性萎縮性苔癬；■ 關節周圍纖維性結節 → 類風濕結節、痛風石；■ 進行性顏面半側萎縮 → 原發性進行性顏面半側萎縮／Parry-Romberg 症候群；■ 嗜伊紅性筋膜炎 → 原發性嗜伊紅性筋膜炎／Shulman 症候群 |
| 皮膚萎縮型疏螺旋體病 (Cutaneous atrophoborrelioses) | 數月至數年（晚期） | ■ 皮膚鬆弛症 (Anetoderma) → 原發性皮膚鬆弛症 |
| 皮膚淋巴型疏螺旋體病 (Cutaneous lymphoborrelioses) | 數月至數年（晚期） | ■ B 細胞優勢（含 B 細胞淋巴瘤）→ 節肢動物叮咬反應、疫苗接種反應、肉芽腫、腫瘤；■ T 細胞優勢 → 苔癬樣糠疹 (pityriasis lichenoides)、多形性日光疹 |
| 其他皮膚病灶 | 數週至數月至數年（早期或晚期） | ■ 脂膜炎 → 結節性紅斑；■ 環狀肉芽腫 → 蟲咬反應；■ 多形性紅斑 → 藥疹；■ 類梅毒丘疹鱗屑性疹 → 二期梅毒 |
心臟表現 (Cardiac Manifestations)
心臟侵犯發生於美國未經治療病人的 1% 至 10%，⁷¹ˏ⁷² 以及歐洲病人的 0.3% 至 4%。⁷³ˏ⁷⁴ 此寬範圍可能反映出近年來萊姆病被更早辨識並治療，使得發生率低於以往。它通常在感染發作後數週內出現，不過最早可在感染後 1 週、最晚可達 7 個月時發生。⁷¹ˏ⁷⁵ 在心臟內，B. burgdorferi 好侵犯房室結 (atrioventricular node)，導致房室傳導阻滯 (atrioventricular block)。急性心肌心包炎 (myopericarditis) 與左心室功能不全亦可能發生，但通常為自限性且輕微，僅有時導致短暫的心臟肥大或心包積液。⁷⁶ 在數名罹患慢性擴張型心肌病變 (dilated cardiomyopathy) 的歐洲病人中，曾從心內膜心肌切片檢體分離出 B. burgdorferi，此併發症在美國較不常見。⁷⁷ˏ⁷⁸ 在美國，曾有心因性猝死的案例，屍檢顯示是由未被診斷的萊姆病所引起的心肌炎 (myocarditis)。⁷²
下表呈現早期萊姆病的臨床表現及其在不同地區與基因種間的頻率。
表 179-3：早期萊姆病的臨床表現
| 症狀或實驗室異常 | 頻率 (%) 萊姆病—美國 (N = 79) | 頻率 (%) 萊姆病—歐洲 (N = 231) | 頻率 (%) B. mayonii (N = 6) |
|---|---|---|---|
| 疲倦 (Fatigue) | 54 | 10 | 67 |
| 關節痛 (Arthralgia) | 44 | 25 | 17 |
| 肌肉痛 (Myalgia) | 44 | 11 | 67 |
| 頭痛 (Headache) | 42 | 20 | 83 |
| 頸部僵硬／腦膜刺激徵 | 35 | 1 | 50 |
| 腸胃道症狀 (GI symptoms) | 26 | 0.4 | 67 |
| 局部淋巴結腫大 | 23 | 7 | N/A |
| 發燒 (Fever) | 16 | 4 | 83 |
肌肉骨骼表現 (Musculoskeletal Manifestations)
B. burgdorferi 感染的早期肌肉骨骼表現通常是非特異性的。發炎性關節炎 (inflammatory arthritis) 是美國晚期播散性萊姆病最常見的臨床徵象，發生於約 60% 未經治療或治療不完全感染的病人。⁶²ˏ⁷⁹ 它通常在萊姆病發作後 1 個月或更久出現，表現為大關節的非對稱性單關節炎或寡關節炎，最常見於膝關節。遊走性關節痛 (migratory arthralgia) 亦相對常見，尤其在播散性萊姆病期間。關節炎發作起初一般頻繁而短暫，隨時間變得較長且較不頻繁，每次發作從數天到 1 年不等。⁷⁹
萊姆病的其他表現 (Other Manifestations of Lyme Disease)
以結膜炎、角膜炎、虹膜睫狀體炎 (iridocyclitis)、視網膜血管炎、脈絡膜炎 (chorioiditis) 與視神經病變等形式呈現的眼科併發症，是萊姆病罕見的表現。一般認為它們是 B. burgdorferi 造成組織發炎的直接結果，且通常與疾病的其他徵象和症狀相關。眼睛也可能受到萊姆病眼外表現的影響，例如顱神經麻痺與眼眶肌炎 (orbital myositis)。其他器官系統（腸胃道、淋巴、呼吸、泌尿與生殖）的發現亦曾有報告，但與疏螺旋體感染的關聯較為鬆散。
圍產期萊姆病 (Perinatal Lyme Disease)
人類與動物模型的研究均指出，B. burgdorferi 可在初次螺旋體血症 (spirochetemia) 期間穿過胎盤，但胎兒免疫反應或不良新生兒結局的證據尚未確切建立。數項研究發現母體萊姆感染與後續先天缺陷之間並無關聯。⁸⁰⁻⁸⁴
兒童萊姆病 (Lyme Disease in Children)
除了 EM 病灶的分布部位有差異（較典型地位於頭頸部）外，兒童萊姆病與成人相似。然而值得注意的是，視神經侵犯可能導致兒童失明。⁸⁵
併發症 (Complications)
萊姆病的所有表現都會隨時間消退，即使在沒有抗生素治療的情況下亦然。抗生素治療可加速某些表現（EM、關節炎）的消退，但無法加速所有表現（顏面神經麻痺、神經根炎），而抗生素治療顯然能阻止晚期表現的發生。同時感染 B. burgdorferi 與 Babesia microti 或 Anaplasma phagocytophilum 之一（或兩者）的情形，依地理位置不同而以不同頻率發生，並可能改變某些病人的萊姆病臨床表現。某些研究提示共同感染的病人疾病較嚴重，但此點仍不確定。⁸⁶⁻⁸⁹
少數病人儘管接受了適當的抗生素治療，症狀仍持續多年。在以適當抗生素治療的萊姆關節炎病人中，高達 10% 可能有持續多年的關節炎。⁹⁰ˏ⁹¹ 這些病人的關節炎通常確實對免疫抑制劑（methotrexate、抗腫瘤壞死因子療法）有反應，這導致有人提出這些病人可能患有一種自體免疫症候群。有人提出疏螺旋體抗原與宿主蛋白的分子擬態 (molecular mimicry) 作為一種可能機制，但此點仍未被證實。⁹²ˏ⁹³
有許多報告指出，病人在萊姆病標準 2 至 4 週療程之外仍持續有症狀，包括深度疲倦、憂鬱、肌肉痛、無關節炎的多關節痛與感覺異常 (paresthesias)，以及涉及記憶、專注（尤其是聽覺）與心智彈性下降（即言語流暢度受損）的神經認知困難——這些發生於 B. burgdorferi 感染之後。⁹² 此症候群常被稱為治療後萊姆病症候群 (posttreatment Lyme disease syndrome)。這些症狀與 B. burgdorferi 感染的連結仍具爭議，數項大型流行病學研究顯示，曾罹患萊姆病的病人並不比一般族群更容易罹患這些症狀。⁹⁴⁻⁹⁶ 有眾多研究證實，給予萊姆病超過標準療程更長的抗生素並不會改善長期症狀。⁹⁷⁻⁹⁹ 然而，給予萊姆病延長療程的抗生素確實有嚴重的不良反應。¹⁰⁰ˏ¹⁰¹ 目前不建議使用超過標準療程的抗生素。
病因與發病機轉 (Etiology and Pathogenesis)
危險因子 (Risk Factors)
罹患萊姆病的風險幾乎完全取決於在萊姆病流行地區暴露於蜱媒介。這些地區詳見「流行病學」一節。避開蜱可能出沒的環境是預防疾病的有效策略。降低罹患萊姆病及共同感染微生物風險的其他方法見「預防」一節。
發病機轉 (Pathogenesis)
B. burgdorferi sensu lato，即萊姆疏螺旋體病的病原體，屬於真細菌的螺旋體目 (Spirochaetales)，為一種運動活躍、開瓶器狀 (corkscrew-shaped) 的細菌。近期有人提議將 B. burgdorferi sensu lato 更名為 Borreliella burgdorferi，以與回歸熱型疏螺旋體區別。本文將繼續沿用 Borrelia 命名。疏螺旋體的基因體由一條線狀染色體與超過 20 個環狀及線狀質體 (plasmids) 組成，是已知任何細菌中最多的數量。¹⁰²ˏ¹⁰³ 某些質體可被視為迷你染色體 (minichromosomes)，因為它們是該微生物存活所必需的。該微生物有趣的特性之一是其基因體所編碼的脂蛋白 (lipoproteins) 數量龐大（超過 150 種）。疏螺旋體缺乏合成許多必需營養素（如胺基酸、脂肪酸）的生化機制，顯示 B. burgdorferi 高度依賴其宿主來取得關鍵營養素。¹⁰²ˏ¹⁰³
Ixodes 蜱具有 2 年、3 階段（幼蟲、若蟲與成蟲）的生命週期。幼蟲蜱藉由從受感染動物身上吸血而獲得 B. burgdorferi 微生物，並在隨後蛻變為若蟲與成蟲階段期間維持感染。B. burgdorferi 在兩次吸血之間於蜱的中腸內處於休眠狀態。¹⁰⁴ 每個蜱生命階段吸食 1 次血：幼蟲蜱在夏末吸血，若蟲蜱在隨後的春季與初夏吸血，成蟲蜱則在秋季與初冬吸血。¹⁰⁴ B. burgdorferi 的主要儲存宿主是被幼蟲與若蟲蜱叮咬的小型囓齒動物與鳥類。成蟲蜱以較大型哺乳動物（如鹿）為食，這些動物雖非 B. burgdorferi 的重要儲存宿主，卻是成蟲蜱重要的食物來源。鹿群數量的減少可導致蜱族群顯著下降。¹⁰⁵
人類是偶發宿主，在野外維持 B. burgdorferi 方面並不重要。多數人類疾病病例發生於晚春與夏季月份，此時若蟲最為活躍且人類戶外活動最多。具臨床意義的是，某些 Ixodes 蜱除了萊姆病外也是其他蜱媒疾病的媒介：美國的 I. scapularis 蜱與歐洲的 I. ricinus 蜱可能傳播 B. microti（一種紅血球寄生蟲）、A. phagocytophilum（先前稱為人類顆粒球性艾利希體病 human granulocytic ehrlichiosis 的病原體）與 Borrelia miyamotoi（一種回歸熱型疏螺旋體）。⁸⁶ˏ¹⁰²ˏ¹⁰³ 歐洲的 I. ricinus 與亞洲的 I. persulcatus 也是蜱媒腦炎病毒 (tick-borne encephalitis virus) 的媒介，而 I. scapularis 則傳播相關的 Powassan 家族病毒（鹿蜱病毒 deer tick virus）。¹⁰⁶ˏ¹⁰⁷ 被 Ixodes 蜱叮咬的病人可能同時感染多種微生物。B. burgdorferi 藉由改變蛋白質表現迅速適應不同的宿主環境。¹⁰⁴ 基因表現有多個層次的調控，但疏螺旋體基因表現的兩個主要調節因子是組胺酸激酶-1 (histidine kinase-1, HK1)／反應調節因子-1 (response regulator-1, Rrp1) 路徑，以及反應調節因子-2 (Rrp2)／RNA 聚合酶 sigma S (RpoS)／RNA 聚合酶 sigma N (RpoN) 路徑。HK1/Rrp1 路徑在細菌離開哺乳動物宿主並進入蜱宿主時被活化。Rrp2/RpoS/RpoN 系統在細菌準備進入哺乳動物宿主時被活化。其他調節因子，例如 BosR（一種類 Fur 轉錄因子）與 RpoD（一種 sigma 因子），也有助於在蜱吸血及轉換至哺乳動物宿主時控制基因表現。受 Rrp2/RpoS/RpoN 上調的基因包括可能協助免疫逃避與細胞黏附者，以及被確認為建立初始感染所必需、但功能未知的基因。
在蜱叮咬部位，螺旋體與蜱唾液一同被注入皮膚。蜱唾液蛋白 Salp15 存在於螺旋體表面，在早期感染期間有助於該微生物逃避哺乳動物免疫系統。¹⁰⁸
經過 3 天至 1 個月的潛伏期後，該微生物經由皮膚擴散。對細菌的免疫反應造成特徵性的 EM 皮疹。細菌進入血液循環並經血流播散。這通常發生於感染後數天到數週內。此播散由宿主與病原體兩方面的因素所造成。例如，已發現在北美洲，某些菌株（如 OspC A 型 (RST 1)）的 B. burgdorferi 感染特別可能導致該微生物經血流擴散。¹⁰⁹ 宿主蛋白酶，例如纖溶酶 (plasmin) 與基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases)，可能在細菌穿越組織時協助它。憑藉其在哺乳動物宿主中建立長期感染的能力，已辨識出數個逃避免疫防禦的重要因素。運動性 (motility) 是 B. burgdorferi 存活的關鍵要素。¹¹⁰ B. burgdorferi 在組織內移動非常迅速，曾測得速度高達 4 µM/s，比嗜中性球或巨噬細胞所能移動的速度更快。另一個重要要素是抗原變異 (antigenic variation)。B. burgdorferi 有能力藉由從沉默匣 (silent cassettes) 重組進入該基因的一部分，改變哺乳動物感染期間所表現的一個優勢蛋白 VlsE 的抗原組成。¹⁰⁶ˏ¹⁰⁷ 最後，已證實 B. burgdorferi 會表現可結合宿主補體抑制蛋白——因子 H (factor H) 的蛋白質。特定 B. burgdorferi 結合因子 H 的能力在體外已被證實有助於其逃避補體媒介的殺滅。¹¹¹⁻¹¹³ 然而，個別因子 H 結合蛋白在體內的重要性尚不清楚，可能是這些蛋白之間具有冗餘性 (redundancy) 的結果。
診斷 (Diagnosis)
理學發現、潛在暴露史、已知的蜱叮咬，或與萊姆病典型多系統表現一致的症狀，都有助於做出診斷。在出現典型 EM 或 Bannwarth 症候群的情況下，萊姆病的診斷可單憑臨床做出。診斷上的難題出現於：在沒有 EM 或蜱暴露病史的情況下，出現其他相符的皮膚、心臟、神經學或肌肉骨骼症狀的表現。在這些情況下，實驗室檢驗可協助做出診斷。
Borrelia burgdorferi 的直接偵測 (Direct Detection of Borrelia burgdorferi)
多數傳染病診斷的黃金標準是培養。然而，由於需要特殊培養基且該微生物生長緩慢，在多數臨床情境下並不實際。B. burgdorferi 可輕易自 EM 與 ACA 的切片培養出來，²¹ 但在萊姆關節炎病人的關節液或腦膜炎病人的腦脊髓液檢體中很少能生長出來。⁷ˏ¹¹⁴ 研究也已證實，在多達 50% 未經治療、有多發性 EM 的成人病人血液中可回收到該微生物。¹¹⁵ 然而，在有萊姆疏螺旋體病皮膚外表現的病人中，培養通常不敏感，尤其在較晚期疾病。PCR 檢測在偵測 EM 與萊姆關節炎病人皮膚切片及關節液檢體中的 B. burgdorferi DNA 方面分別非常敏感。¹¹⁶ 針對 B. burgdorferi DNA 的 PCR 檢測尚未獲美國食品藥物管理局 (FDA) 核准，其主要用途是在懷疑萊姆關節炎時偵測關節液中的 B. burgdorferi。在此情境下其敏感度介於 70% 與 85% 之間，¹¹⁶⁻¹¹⁸ 但陽性結果不一定表示有活的微生物存在。
萊姆病的血清學診斷 (Serologic Diagnosis of Lyme Disease)
免疫學診斷是用來支持萊姆病臨床診斷的主要實驗室方式。在美國，FDA 已核准超過 70 種不同的萊姆病免疫分析法——主要為酵素結合免疫吸附 (ELISA) 與西方墨點免疫分析 (Western immunoblot) 法。¹¹⁹ ELISA 檢測使用 B. burgdorferi sensu lato 的全細胞裂解物 (whole-cell lysates) 或純化的 B. burgdorferi 抗原，以捕捉特定檢體中存在的抗 B. burgdorferi 免疫球蛋白 (Ig) G 及／或 IgM 抗體。雖然相對敏感，但 ELISA 檢測有偽陽性結果率高的問題。¹²⁰ˏ¹²¹ 罹患自體免疫疾病（紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎）、Epstein-Barr 病毒、細菌性心內膜炎與其他蜱媒疾病的病人，似乎 IgM 血清學檢測偽陽性的風險增加；梅毒、幽門螺旋桿菌 (Helicobacter pylori)、全身性紅斑性狼瘡、艾利希體病 (ehrlichiosis) 與巴貝斯蟲病 (babesiosis) 則會導致 IgG 血清學檢測偽陽性。¹²⁰ˏ¹²¹ 一種較新的 ELISA 檢測僅使用 B. burgdorferi VlsE 蛋白恆定區的一小段胜肽，其特異性似乎優於傳統的全細胞 ELISA 檢測。此檢測又稱 C6 胜肽檢測 (C6 peptide test)，僅測量 IgG 抗體，但針對 C6 胜肽的 IgG 抗體在疾病病程早期即發展出來，且此分析法在早期疾病病人中的敏感度與 IgM 全細胞 ELISA 檢測所見相當。¹²¹ˏ¹²² 西方墨點免疫分析法較具特異性，因為它們能偵測針對 B. burgdorferi 個別組成成分的抗體。目前在歐洲或亞洲，對於萊姆病的血清學診斷尚無廣為接受的標準檢測或準則，部分原因是存在多種僅具部分抗原交叉反應性的 B. burgdorferi 菌株。由於其侷限性，尤其是在一般族群中偽陽性結果高，血清學檢測的啟用應依據疾病的檢測前機率 (pretest probability)，且僅作為支持臨床診斷之用。⁷ 它在萊姆病檢測前機率中等的病人中最有幫助——即那些居住於流行地區、且出現與萊姆病一致但不具診斷性的徵象與症狀（如顏面神經麻痺、關節炎，或在沒有 EM 病灶的情況下出現房室結傳導異常）的病人。居住於高度流行地區且有明確 EM 病灶的病人，應單憑臨床診斷，無需實驗室檢測。應避免對疾病疑似度低的病人（不住在流行地區的病人、有非特異性全身症狀者，或蜱叮咬後者）進行檢測，因為在此情境下偽陽性檢測的比率遠超過真陽性檢測。圖 179-13 展示了一種用於檢查表現出疑似 EM 疹之病人的演算法。一旦決定進行血清學檢測，目前的建議是採行兩階段檢測 (2-stage testing)，先以高度敏感的 ELISA 檢測為第一步。¹²³ 若 ELISA 為陰性，萊姆病的可能性低，一般不建議進一步檢測。然而，若檢測為陽性或不確定，則應使用高特異性的西方墨點免疫分析法來確認結果。此兩步驟法在晚期萊姆病中的特異性據信為 99% 至 100%。¹¹⁹ 若在疾病病程早期檢測為陰性，可於 3 至 4 週後重複檢測（若很早給予抗生素治療，可能會阻止抗體發展）。重要的是要注意，在未治療超過 1 個月的病人中，不應進行 IgM 檢測。在此情境下，IgM 西方墨點陽性而 IgG 西方墨點陰性，由於 IgM 檢測的高偽陽性率，被視為陰性結果。IgM 檢測的誤用或誤判是萊姆病過度診斷的主要因素。在疑似晚期萊姆病的病人中血清陰性，實際上可排除此診斷。¹²⁴ 最後，由於 IgG 與 IgM 抗體效價儘管接受抗生素治療仍可能持續多年，因此持續血清陽性本身並非治療失敗的指標，也不是近期感染或再感染的證據。目前並無任何檢測能在治療後確認該微生物已成功被清除。一些近期研究提示，對萊姆病使用兩步驟檢測可能導致萊姆病的診斷不足。傳統 ELISA 檢測對 B. burgdorferi 非同基因型 (nonisogenic genotypes) 的效能降低，導致在疾病病程早期感染這些菌株的病人中敏感度較低。¹¹⁹ C6 抗體檢測似乎在 B. burgdorferi sensu stricto 的各基因型以及歐洲菌株 B. garinii 與 B. afzelii 之間表現較佳。較新的策略——將 C6 ELISA 用作第二步（雙重酵素免疫分析 dual enzyme immunoassay），取代西方墨點檢測，¹²⁵ 或在第二步西方墨點 IgG 檢測中使用 C6 條帶¹²⁶——顯示出有希望的結果，但在能被推薦之前仍需進一步確認。
下圖展示一種用於慢性遊走性紅斑病人的處置演算法。
圖 179-13：慢性遊走性紅斑 (EM) 病人的處置流程：
- 實心或環狀紅斑 → 評估是否與 EM 一致
- 與 EM 一致（且位於流行地區或近期曾前往流行地區旅遊）→ 治療
- 可能與 EM 一致：
- 流行地區或近期曾前往流行地區旅遊：
- 無其他症狀或非特異性症狀 >2 週ᵃ → 檢測（第一步檢測 ELISA、C6 →（陽性）西方墨點 →（陽性）治療；（陰性）觀察、考慮替代診斷、考慮 2-4 週後重複檢測）
- 有其他疑似萊姆病的症狀ᵇ → 治療
- 非流行地區且無前往流行地區旅遊 → 觀察、考慮替代診斷
- 流行地區或近期曾前往流行地區旅遊：
（ᵃ發燒、寒顫、疲倦。ᵇ貝爾氏麻痺 Bell palsy、神經根神經炎、腦膜炎、關節炎。dx＝診斷；ELISA＝酵素結合免疫吸附分析；LD＝萊姆病；sx＝症狀。）
鑑別診斷 (Differential Diagnosis)
萊姆病的鑑別診斷取決於特定的表現。早期、非特異性的全身症狀（發燒、肌肉痛、頭痛、淋巴結腫大）常被描述為「類病毒樣」，且無法與許多造成此類症狀的感染性與非感染性原因區分。EM 是感染最具特色的臨床表現。EM 的鑑別診斷包括蜂窩性組織炎或丹毒、癬 (tinea)、蟲咬、固定型藥疹與多形性紅斑。EM 通常可藉由其大小、發作、持續時間、局部症狀（如搔癢、局部疼痛）或全身症狀的存在與其他病況區分。鑑別診斷中較新加入的是另一種蜱相關疾病，稱為南方蜱相關皮疹病 (southern tick-associated rash illness, STARI)。STARI 與另一種蜱——Amblyomma americanum——的叮咬有關，但其致病病原體尚未被辨識。多數 STARI 病例發生於萊姆病不常見的美國南部。然而，隨著 A. americanum 向北擴散且萊姆病向南擴展，現在 STARI 與萊姆病發生的地理區域已出現重疊。STARI 通常是一種自限性疾病，不需要治療。
下表列出有助於將其他單發性與多發性病灶與 EM 區分的鑑別診斷。
表 179-4：與慢性遊走性紅斑 (EM) 鑑別的診斷實體
| 診斷實體 | 描述 | 與 EM 區別的特徵 |
|---|---|---|
| 單發性病灶 | ||
| 蜂窩性組織炎、丹毒 | 紅斑性、疼痛、擴散性皮疹，常伴隨水腫，最常見於下肢 | 一般有疼痛，很少呈圓形或卵圓形 |
| 蜱叮咬過敏反應 | 叮咬部位的紅色丘疹，周圍有搔癢性紅斑、水腫、蕁麻疹 | 通常搔癢，很少超過 5 cm |
| 體癬 (Tinea corporis) | 紅斑性、環狀病灶 | 有鱗屑，邊緣常有細小水疱 |
| 接觸性皮膚炎 | 急性紅斑性皮疹，可能形成丘疹、水疱、鱗屑；慢性情況下可能出現苔癬化、龜裂與糜爛 | 一般位於暴露於珠寶、衣物的部位，常有不尋常的型態；通常搔癢 |
| 南方蜱相關皮疹病 (STARI) | 臨床上與慢性遊走性紅斑皮疹無法區分 | 一般發生於美國南部與西南部，但地理範圍正擴展至與萊姆病重疊 |
| 多發性病灶 | ||
| 蕁麻疹 (Urticaria) | 多發性、小型、局部的皮膚水腫，伴蒼白性紅斑，通常搔癢 | 通常表現為搔癢性、紅斑性風疹塊；病灶一般持續數分鐘至數小時 |
| 體癬 (Tinea corporis) | 紅斑性、環狀病灶 | 有鱗屑，邊緣常有細小水疱 |
| 玫瑰糠疹 (Pityriasis rosea) | 多發性、小型 2 至 4 cm 卵圓形病灶，常先有一個較大的「先驅斑 (Herald patch)」 | 有鱗屑，常以典型的「聖誕樹」型態出現，一般位於軀幹 |
| 離心性環狀紅斑 (Erythema annulare centrifugum) | 擴大的紅斑性、環狀、遊走性病灶 | 一般為慢性，病程時消時長 |
| 多形性紅斑 (Erythema multiforme) | 圓形、紅斑性斑塊，一般不超過 3 cm，有時帶有中央顏色較深的風疹塊；病灶常融合 | 肢端分布，可能侵犯黏膜；有時繼發於單純疱疹病毒或肺炎黴漿菌 (Mycoplasma pneumoniae) 感染 |
處置 (Management)
抗生素治療對萊姆病的所有階段都有指徵，即使大多數表現會隨時間自行消退而無需治療。病人在完成抗生素療程時可能尚未無症狀，但這並非延長療程的指徵；症狀通常會隨時間持續穩定改善。值得注意的是，有時在抗生素初次劑量後會報告 Jarisch-Herxheimer 反應（發燒、寒顫、關節痛與肌肉痛加劇）；此反應被認為是由宿主對垂死微生物的反應所引起。美國感染症學會 (Infectious Disease Society of America) 已發表萊姆病所有表現的治療指引，¹²⁷ 不過許多建議是基於專家意見而非嚴格對照的臨床試驗。不同國家的治療模式有所差異，但沒有資料顯示北美與歐洲病人在特定抗生素的療效或最佳治療期間方面有差異。萊姆病所有皮膚表現的治療一開始應使用口服抗生素。Doxycycline 一般被視為第一線療法，因為它對中樞神經系統的滲透性極佳，且對 A. phagocytophilum（人類顆粒球性艾利希體病的病原體）也有效。Doxycycline 應使用於兒童與孕婦。¹²⁸
Cefuroxime 是另一種第一線藥物。已發現這 3 種藥物的療效相當。¹²⁹⁻¹³¹
巨環內酯類 (Macrolides) 是第二線藥物，僅應用於無法耐受其他藥物者。若使用巨環內酯類治療萊姆病，應進行密切監測與追蹤。¹²⁷ EM 的治療期間一般建議為 10 至 14 天；一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示，以 10 天或 20 天口服 doxycycline 療程治療的 EM 病人結局相似。¹³¹⁻¹³³
對於皮膚表現合併神經學疾病（腦膜炎、腦病變）或高度心臟阻滯的病人，可能會建議使用靜脈注射 (IV) 抗生素（ceftriaxone、cefotaxime 或 penicillin G）。然而，近期多項研究提示，以口服 doxycycline 或 IV ceftriaxone 治療神經學疾病的結局相似。IV 抗生素有時也用於難治性 ACA 或關節炎的病人。
預防 (Prevention)
在個人層面預防萊姆病可採取多種方式，包括避開可攜帶 B. burgdorferi 之蜱可能棲息的環境。然而，在美國某些萊姆病高盛行率的地區，避開可能無法做到，因為在人類住所內及周邊就能發現蜱。
驅蟲劑與殺蜱劑 (Repellants and Acaricides)
在預期會暴露於蜱的活動後進行蜱檢查與沐浴，其支持證據不一。¹³⁵ˏ¹³⁶ 然而，這些是簡單而合理的措施，移除爬行甚至已附著的蜱可預防疾病，因為一般認為在附著與吸血達 36 小時前螺旋體的傳播極少。¹²⁷ 在某些條件下（見表 179-5 的註腳），若發現一隻已附著的蜱，可能會建議使用單一劑量口服 doxycycline 作為預防萊姆病發展的預防性投藥。¹³⁷
市面上有數種以驅蟲劑名義行銷的產品，在預防蜱叮咬方面具有活性。一般認為其活性成分 DEET（N,N-二乙基間甲苯醯胺 N,N-diethyl-meta-toluamide）、IR3535、對薄荷烷-3,8-二醇（PMD，從檸檬尤加利油 oil of lemon eucalyptus 精煉而來）與派卡瑞丁 (picaridin) 具有最佳的效力。然而，由於這些藥劑驅蜱的效力持續時間皆不到 2 小時，它們需要頻繁重新塗抹。DEET 已使用 70 年並有良好的安全記錄。DEET 處理過的衣物，當應用於軍用衣物時，已證實能提供高達 92% 的防蜱叮咬保護。¹³⁸
殺蜱劑 (Acaricides) 具有強效的殺蜱與殺蟲特性。在環境中施用除蟲菊精類 (pyrethrins)（如噴灑住宅草坪）對於實際降低人類萊姆病及其他蜱媒疾病感染的效果一直不明確。然而，近期在美國東北部 3 個州進行了一項為期 2 年的大型、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。該試驗顯示，在環境中施用除蟲菊精使發現的蜱數量減少 63%，但根據自我報告與病歷審查，蜱媒感染並無差異。¹³⁹ 某些除蟲菊精，例如百滅寧 (permethrin)，可施用於衣物，作為對抗某些攜帶萊姆病之蜱種的有效殺蜱劑。¹⁴⁰
疫苗接種 (Vaccination)
一種針對外膜蛋白 A 抗原 (outer-surface protein A antigen) 研發的有效人類萊姆病疫苗於 1998 年在美國問世。研究顯示它使接種者的感染風險降低約 76%。¹⁴¹ 然而，一系列因素導致它於 2002 年因需求低而自市場自願撤回。¹⁴²ˏ¹⁴³ 目前並無可用的人類萊姆病疫苗。狗用疫苗目前則可取得。
下表概述萊姆病主要皮膚與非皮膚表現的抗生素選擇與治療期間。對於 B. burgdorferi 感染後出現的非特異性類纖維肌痛症 (fibromyalgia-like) 疾病，其治療仍具爭議。有多項對照試驗顯示，以目前建議的口服或 IV 抗生素延長療程並無益處。¹²⁷ˏ¹³⁴
表 179-5：萊姆病的抗生素治療
| 臨床發現 | 抗生素 | 期間 | 替代方案 | 參考文獻 |
|---|---|---|---|---|
| 預防性投藥ᵃ | Doxycycline 200 mg × 1 劑 | 觀察等待 (Watchful waiting) | 127, 137 | |
| 皮膚表現 | ||||
| 慢性遊走性紅斑 (Erythema migrans) | Doxycycline 100 mg 口服每日 2 次 / Amoxicillin 500 mg 口服每日 3 次 / Cefuroxime axetil 500 mg 口服每日 2 次 | 10 天 / 14 天 / 14 天 | Azithromycin 500 mg 口服每日 1 次，連用 7-10 天 | 131-133 |
| 慢性萎縮性肢端皮膚炎 (Acrodermatitis chronica atrophicans) | 見慢性遊走性紅斑的治療方案 | 21 天 | 127 | |
| 疏螺旋體淋巴細胞瘤 (Borrelial lymphocytoma) | 見慢性遊走性紅斑的治療方案 | 14-21 天 | Azithromycin 500 mg 口服每日 1 次，連用 7 至 10 天 | 127 |
| 肌肉骨骼表現 | ||||
| 萊姆關節炎 (Lyme arthritis) | Doxycycline 100 mg 口服每日 2 次 | 28 天 | Amoxicillin 500 mg 口服每日 3 次 × 28 天 / Cefuroxime axetil 500 mg 口服每日 2 次 × 28 天 | 127 |
| 初始治療後失敗／復發 | Doxycycline 100 mg 口服每日 2 次 或 Ceftriaxone 2 g IV 每日 | 14-28 天 | 127 | |
| 心臟表現 | ||||
| 萊姆心臟炎 (Lyme carditis) 非住院 | Doxycycline 100 mg 口服每日 2 次 | 14-21 天 | Amoxicillin 500 mg 口服每日 3 次 / Cefuroxime axetil 500 mg 口服每日 2 次 | 127 |
| 萊姆心臟炎 住院ᵇ | Ceftriaxone 2 g IV 每日，直到穩定／出院，然後以上述非住院抗生素完成療程 | 14-21 天 | 127 | |
| 神經學表現 | ||||
| 顱神經病變／神經根病變 | Doxycycline 100 mg 口服每日 2 次 或 200 mg 口服每日 1 次 | 14 天 | Amoxicillin 500 mg 口服每日 3 次，連用 14 天 / Cefuroxime axetil 500 mg 口服每日 2 次，連用 14 天 | 127, 144-148 |
| 腦膜炎 (Meningitis) 非住院 | Doxycycline 100 mg 口服每日 2 次 | 14 天 | Penicillin G 1800 萬至 2400 萬單位 IV，分 6 次每日給予（每 4 小時） | 127, 144-149 |
| 腦膜炎 住院ᶜ | Ceftriaxone 2 g IV 每日ᵈ | 14 天 | Penicillin G 1800 萬至 2400 萬單位 IV，分 6 次每日給予（每 4 小時） | 127, 144-149 |
ᵃ預防性投藥僅應在符合以下所有條件時提供¹¹⁴：附著的蜱可被可靠地辨識為成蟲或若蟲期 Ixodes scapularis；估計該蜱附著時間 >36 小時；預防性投藥可在 72 小時內開始。
ᵇ生態資訊指出這些蜱被 Borrelia burgdorferi 感染的當地比率 >20%；且 doxycycline 治療無禁忌。
ᶜ建議住院的對象為：有症狀的病人、有 PR 間期超過 30 msec 的第一度房室阻滯、或有第二度或第三度房室阻滯者。
ᵈ許多歐洲研究顯示，口服 doxycycline 在治療萊姆腦膜炎方面與 IV β-內醯胺類療法同樣有效。某些美國專家也同樣使用口服 doxycycline 於此適應症，不過截至本文撰寫時尚無美國研究發表。考慮在出院時降階為口服 doxycycline 以完成療程。
誌謝 (Acknowledgments)
本章係根據先前由 Drs. Meera Mahalingam、Jag Bhawan、Daniel Eisen 與 Linden Hu 所撰寫的章節版本編寫而成。
圖 179-1：2014 年通報給疾病管制與預防中心 (Centers for Disease Control and Prevention) 的萊姆病病例。圖中顯示的病例代表受感染個體的居住郡 (county)，不必然代表感染發生的地點。
圖 179-2：慢性遊走性紅斑的組織病理學。取自慢性遊走性紅斑較晚期的切片，可見緻密的結節狀血管周圍淋巴樣細胞浸潤，伴有許多漿細胞與少量嗜伊紅性球。（Hematoxylin and eosin 染色，×40 放大。）
圖 179-3：具有典型「牛眼狀 (bull’s-eye)」外觀的慢性遊走性紅斑，有深色中心、周圍廓清區與較深、向外推進的邊緣。雖然這代表典型外觀，但僅出現於少數病例。
圖 179-4：慢性遊走性紅斑病灶。注意相對的中央廓清。此病灶缺乏典型「牛眼狀」病灶有時可見的深色點狀中心。（From Clark RP. Tickborne infections. In: McKean S, Ross J, Dressler D, et al, eds. Principles and Practice of Hospital Medicine. 2nd ed. New York NY: McGraw-Hill; 2017，已獲授權。）
圖 179-5：慢性遊走性紅斑。注意缺乏中央廓清。這是美國最常見的 EM 皮疹型態，呈現為擴大、均質、圓形或橢圓形的紅斑性皮疹。
圖 179-6：播散性慢性遊走性紅斑。這些病灶常比蜱叮咬部位所見的原發性 EM 皮疹小。
圖 179-8：播散性慢性遊走性紅斑。左側病灶呈拉長、近乎線狀的外觀，而右側病灶則近乎橢圓形，具有「牛眼狀」型態。
圖 179-9：慢性萎縮性肢端皮膚炎。注意典型的「衛生紙樣 (tissue paper-like)」皮膚萎縮。（圖片經 Franc Strle, MD 授權使用。）
圖 179-10：慢性萎縮性肢端皮膚炎，伴有青紅色變色與皮膚萎縮，由右手手背的「衛生紙」外觀可見一斑。（圖片經 Franc Strle, MD 授權使用。）
圖 179-11：一名年輕成人的疏螺旋體淋巴細胞瘤，於耳垂出現紅斑性結節丘疹性病灶。（圖片經 Franc Strle, MD 授權使用。）
圖 179-12：侵犯左側乳頭的疏螺旋體淋巴細胞瘤。（照片經 Franc Strle, MD 授權使用。）
圖 179-13：慢性遊走性紅斑 (EM) 病人的處置流程。ᵃ發燒、寒顫、疲倦。ᵇ貝爾氏麻痺 (Bell palsy)、神經根神經炎、腦膜炎、關節炎。dx＝診斷 (Diagnosis)；ELISA＝酵素結合免疫吸附分析 (enzyme-linked immunosorbent assay)；LD＝萊姆病 (Lyme disease)；sx＝症狀 (symptoms)。
表 179-1：慢性遊走性紅斑的特徵 (Characteristics of Erythema Migrans)
| 特徵 | 頻率 (%) 萊姆病—美國 (N = 79) | 頻率 (%) 萊姆病—歐洲 (N = 231) |
|---|---|---|
| 病人：年齡中位數（歲）（範圍，歲） | 38 (16-76) | 46.7 (15-83) |
| 男性 / 女性 | 62% / 38% | 43% / 57% |
| 表現時的直徑中位數 | 13 cm | 26 cm |
| 多發性 EM 病灶 | 18% | 6% |
| 「牛眼狀」或中央廓清 | 37% | 71% |
資料來源：Nadelman RB, Nowakowski J, Forseter G, et al. The clinical spectrum of early Lyme borreliosis in patients with culture-confirmed erythema migrans. Am J Med. 1996;100(5):502-508；及 Strle F, Nelson JA, Ruzic-Sabljic E, et al. European Lyme borreliosis: 231 culture-confirmed cases involving patients with erythema migrans. Clin Infect Dis. 1996;23(1):61-65.
表 179-2：萊姆病的皮膚表現 (Cutaneous Manifestations of Lyme Disease)（內容詳見上文「非皮膚表現」前之表格）
表 179-3：早期萊姆病的臨床表現 (Clinical Manifestations of Early Lyme Disease)（內容詳見上文「心臟表現」前之表格）
表 179-4 列出萊姆病其他皮膚表現的鑑別診斷（內容詳見上文「處置」前之表格）。 對於疏螺旋體病的許多皮膚表現而言，臨床與組織學外觀不足以做出確切診斷。取得良好的臨床病史很重要。ACA 的病灶惡名昭彰地容易被忽略或誤判。在有相關臨床病史的病人中，其發作似乎與未經治療的 EM 病灶及／或神經學表現有關。在一項研究中，約 18% 的病人有數月至數年前同側 EM 的病史。⁴⁵ ACA 病人的血清學檢測通常為陽性，但在其他皮膚表現則較為多變。⁴⁷ 經常需要藉由免疫螢光、培養或 PCR 在受侵犯皮膚中直接辨識螺旋體，才能做出確切診斷。
表 179-5 概述萊姆病主要皮膚與非皮膚表現的抗生素選擇與治療期間（內容詳見上文「疫苗接種」後之表格）。 對於 B. burgdorferi 感染後出現非特異性類纖維肌痛症疾病的病人，其治療仍具爭議。有多項對照試驗顯示，以目前建議的口服或 IV 抗生素延長療程並無益處。¹²⁷ˏ¹³⁴