腹股溝肉芽腫 (Granuloma Inguinale)
PART 26
性傳染病 (Sexually Transmitted Diseases)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 腹股溝肉芽腫（granuloma inguinale, GI）是一種罕見、慢性、進行性的潰瘍性疾病，主要侵犯生殖器與生殖器周圍皮膚。
■ GI 主要透過性接觸傳染。
■ GI 是由革蘭氏陰性細菌肉芽腫克雷伯氏菌 (Klebsiella granulomatis) 感染所致。
■ 本病主要影響居住於熱帶或亞熱帶地區、社會經濟地位較低的人群。
■ 診斷需藉由組織學上呈現細胞內的杜諾凡小體 (Donovan bodies) 加以確認。
前言 (INTRODUCTION)
腹股溝肉芽腫（granuloma inguinale, GI），又稱杜諾凡病 (donovanosis)，是一種罕見的慢性潰瘍性疾病，主要侵犯生殖器與生殖器周圍皮膚。此微生物最早於 1905 年由 Donovan 所辨識，他注意到巨噬細胞內具有特徵性的杜諾凡小體 (Donovan bodies)。1955 年，有人提議使用「donovanosis（杜諾凡病）」這個名稱。¹ GI 的盛行率近來已顯著下降，目前可被視為一種散發性疾病。儘管罕見，GI 的臨床病程可能具有侵襲性，因此及時辨識與治療是必要的。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
GI 通常見於溫暖、中度潮濕的熱帶與亞熱帶氣候地區。GI 過去特徵性地被報告於特定的流行地區，包括巴布亞紐幾內亞 (Papua New Guinea)、南非、印度部分地區與巴西，以及澳洲的原住民社群。²
散發病例也曾於南部非洲、西印度群島與南美洲其他地區被報告。³
本病在歐洲與北美洲極為罕見。自 1989 年以來，美國每年報告的病例少於 10 例。⁴ 近期的流行病學資料有限，但整體而言，GI 的發生率正在下降，尤其是在過去的流行地區如巴布亞紐幾內亞與澳洲。³,⁵ 本病在澳洲幾乎已被根除，2004 年僅報告 5 例。⁵ GI 最常見於社會經濟地位較低者，以及年齡介於 20 至 40 歲、性生活活躍的成人。尚未確認有真正的種族或性別好發傾向。
傳播方式 (MODE OF TRANSMISSION)
雖然一般認為其傳播方式為性接觸，但這仍有爭議。自 20 世紀中葉以來，杜諾凡病經由性接觸傳染的共識一直占主導地位。大多數 GI 病例發生於有性活動史的病人，且本病在性活動最頻繁的年齡層中發生率較高。GI 病人通常有與性工作者性接觸的病史，以及同時併存的性傳染感染 (sexually transmitted infections, STIs)。⁶ 病灶以生殖器為主、僅限於子宮頸的病灶，或進行接受性肛交男性的肛門病灶，皆支持其為性病起源。然而，GI 也曾發生於幼童與無性生活的成人，這對「所有病例皆經性傳染」的觀點構成挑戰。此外，與其他性傳染感染相比，GI 在性伴侶之間的傳播率較低。²
GI 在性工作者及其配偶伴侶之間的發生率也相對較低。在罕見情況下，GI 可能於分娩時經陰道傳播。⁷
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
潛伏期並不確定，估計範圍介於 1 至 360 天之間。⁸ 潛伏期最常被陳述為約 2 至 3 週，此乃根據人體實驗資料而來——在一組志願者中，病灶平均於暴露後 50 天出現。⁹ GI 通常最初表現為單一堅實的丘疹或皮下結節，之後潰瘍化並逐漸增大。已描述有四種臨床類型——潰瘍肉芽腫型 (ulcerogranulomatous)、增生型 (hypertrophic)、壞死型 (necrotic) 與硬化型 (sclerotic)。最常見的表現是潰瘍肉芽腫型，呈現為高度血管化、牛肉樣鮮紅 (beefy-red) 的潰瘍，不會壓痛但觸碰即出血（圖 174-1）。若未治療，潰瘍可能透過自體接種 (self-inoculation) 擴展至鄰近組織並形成多發性潰瘍。這些潰瘍常彼此互為鏡像，被描述為「接吻病灶 (kissing lesions)」（圖 174-2）。GI 的潰瘍可能有平滑的邊緣，或在增生型中有類似尖形濕疣 (condyloma acuminatum) 的增生性或疣狀邊緣（圖 174-3）。壞死型常發生於長期的杜諾凡病，表現為惡臭、深層的潰瘍，伴有大量灰色滲出物以及對周圍組織的廣泛破壞（圖 174-4）。在罕見的乾性硬化型中，病灶為不出血的潰瘍，會形成纖維帶狀的瘢痕。生殖器區域在 90% 的病例受累，腹股溝區域則占 10%。男性最常受累的部位為冠狀溝、包皮與龜頭，女性則為小陰唇、陰唇後聯合 (fourchette) 與會陰。¹⁰ GI 偶爾以陰道或子宮頸腫塊的形式表現，可能類似癌症。¹¹ 肛門與結腸也可能受累，尤其是在男同性戀者。GI 可能擴散至覆蓋於區域淋巴結之上的組織，表現為膿瘍或稱為假性橫痃 (pseudobubo) 的皮下肉芽腫，之後潰瘍化。¹⁰ 除非有覆蓋其上的細菌重複感染，否則淋巴結本身很少受累。在罕見情況下，由於瘢痕化與淋巴管阻塞，可能發生生殖器的假性象皮病 (pseudoelephantiasis)。¹²
雖然罕見，生殖器外病灶約占病例的 6%。受累部位包括嘴唇、牙齦、臉頰、顎、咽、頸、鼻、喉與胸部。⁶,⁸,¹³ 更為罕見的是擴散性杜諾凡病，可擴散至骨骼（導致骨髓炎）或肝臟。¹⁴,¹⁵
GI 在妊娠期間會呈現侵襲性病程，對於居住在高風險地區、有非典型病灶的婦女應加以考慮。¹⁶ 雖然尚無先天性感染的報告，但有經陰道分娩時將感染傳給嬰兒的病例。受暴露嬰兒的表現各異，從中耳炎與淋巴結炎到乳突炎與腦膜炎。⁷,¹⁷
與其他性傳染感染相同，GI 病人可能與 HIV 共同感染。HIV／AIDS 相關的免疫改變可能改變 GI 的臨床表現。¹⁸ 其自然病程通常較為快速，生殖器外擴散可能更頻繁發生，且潰瘍可能持續較長時間，導致更多的組織破壞。患有 GI 的 HIV 感染者對第一線治療的失敗率也較高。¹⁹
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
GI 是由肉芽腫克雷伯氏菌 (Klebsiella granulomatis) 此微生物所致，其先前稱為肉芽腫莢膜桿菌 (Calymmatobacterium granulomatis)。在對 phoE 與 16S 核糖體 RNA 基因進行定序，並證明其與肺炎克雷伯氏菌 (Klebsiella pneumoniae) 及鼻硬結克雷伯氏菌 (Klebsiella rhinoscleromatis) 具有高度同源性後，此名稱被更改。²⁰ K. granulomatis 是一種兼性 (facultative)、革蘭氏陰性、無運動性、多形性 (pleomorphic) 的細菌，居存於大型單核細胞的細胞質內。雖然成熟型有莢膜，但它也可以是無莢膜的，並在其不成熟型中呈現閉合的安全別針 (closed safety pin) 外觀。² 感染導致肉芽腫性發炎反應，造成局部組織破壞與皮膚潰瘍。
診斷 (DIAGNOSIS)
GI 的臨床懷疑可藉由在大型單核細胞內證實稱為杜諾凡小體 (Donovan bodies) 的特徵性包涵體 (inclusion bodies) 加以確認，無論是直接取自組織的抹片或切片檢體（圖 174-5）。這些細胞的直徑為 25 至 90 µm，而杜諾凡小體則為 0.5 至 0.7 µm 乘以 1 至 1.5 µm，可能有或沒有莢膜。³ 在罕見情況下，杜諾凡小體存在於細胞外或嗜中性球內。²¹ 組織抹片與切片皆可用吉姆薩 (Giemsa)、萊特 (Wright)、銀染或革蘭氏染色加以染色以呈現杜諾凡小體。相較於切片，以正確方式製作的抹片更容易觀察到這些小體。若懷疑 GI 並要從潰瘍採取多份拭子以偵測其他微生物，應先採取用於 GI 的拭子，以便取得足量的細胞物質。也建議不要以局部抗微生物製劑或生理食鹽水清潔潰瘍，因為這可能導致抹片呈陰性。¹⁸ 採取抹片前，潰瘍只應以棉拭子輕輕擦拭。組織抹片應藉由將拭子在病灶上穩固地滾動，然後將此拭子均勻地滾過玻片以沉積物質來製備。接著可使用快速吉姆薩法（如 Rapi-Diff）對組織抹片染色以進行快速診斷。切片用的組織應取自潰瘍的進展邊緣。組織學上，表皮可能呈現假上皮瘤性增生 (pseudoepitheliomatous hyperplasia) 或潰瘍（或兩者皆有），視切片部位而定。真皮常含有緻密的混合性發炎浸潤，由組織球 (histiocytes)、漿細胞 (plasma cells) 與少量淋巴球組成。GI 的增生型與瘢痕型可能呈現纖維化。杜諾凡小體的聚集物以安全別針狀結構出現於大型單核細胞的空泡化細胞質內。培養與血清學在診斷中皆不扮演主要角色。K. granulomatis 難以培養與保存；然而，已有兩個實驗室使用人類周邊血液單核細胞與 HEp-2 細胞成功完成培養。²²,²³ 已開發出使用比色偵測系統的聚合酶連鎖反應（polymerase chain reaction, PCR）檢測，但目前僅用於研究用途。²⁴ 目前尚無針對 GI 的商業化 PCR 檢測。血清學檢測已被開發，但並不可靠。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
GI 的臨床鑑別診斷包括數種其他會造成生殖器潰瘍的疾病。GI 潰瘍的鑑別特徵包括無疼痛、牛肉樣鮮紅外觀，以及「接吻病灶」的存在。表 174-1 回顧了最常見的鑑別診斷（依生殖器潰瘍、壞死性病灶或生殖器外侵犯的臨床表現加以整理）。
| 疾病 | 考量重點 |
|---|---|
| 生殖器潰瘍 (Genital Ulcers) | |
| 初期梅毒 (Primary syphilis) | 硬性下疳 (Chancre)：無痛、穿鑿狀、粉紅色潰瘍，基底乾淨無膿性分泌物且邊緣硬化隆起；通常硬而堅實 |
| 第二期梅毒 (Secondary syphilis) | 扁平濕疣 (Condyloma lata)：表現為蒼白、白色、潮濕的疣狀斑塊，但偶爾可能潰瘍化 |
| 性病淋巴肉芽腫 (Lymphogranuloma venereum) | 最初表現為無症狀的生殖器丘疹或膿疱，或有症狀的潰瘍；之後形成腹股溝橫痃 (inguinal buboes) |
| 軟性下疳 (Chancroid) | 疼痛性潰瘍，常呈黃色，伴有周圍紅斑與疼痛性淋巴結病變 |
| 尖形濕疣 (Condyloma acuminatum) | 白色、灰色或膚色的疣狀丘疹，或可為巨大的花椰菜狀病灶 |
| 軟斑病 (Malacoplakia) | 單發或多發的軟性丘疹與結節，常見於泌尿道 |
| 長期壞死性病灶 (Long-Standing Necrotic Lesions) | |
| 鱗狀細胞癌 (Squamous cell carcinoma) | 在長期壞死性病灶中排除惡性腫瘤很重要，尤其是對傳統治療無反應者 |
| 生殖器阿米巴病 (Genital amebiasis) | 疼痛性生殖器潰瘍，伴有或不伴有泌尿生殖道分泌物 |
| 免疫抑制者的慢性單純疱疹 (Chronic herpes simplex in immunosuppressed) | 可能表現為慢性不癒的生殖器潰瘍，伴有過度增生的肉芽組織或更呈疣狀的增生 |
| 生殖器外侵犯 (Extragenital Involvement) | |
| 利什曼原蟲病 (Leishmaniasis) | 常以不癒的丘疹或結節開始，緩慢增大，並可能發展出中央潰瘍或隆起、硬化的邊緣 |
| 副球黴菌病 (Paracoccidiomycosis) | 口腔與鼻腔黏膜上的紅色疼痛性斑塊與結節 |
| 壞疽性膿皮症 (Pyoderma gangrenosum) | 疼痛性單發結節或膿疱，轉變為帶有暗紫色、潛行性邊緣的潰瘍 |
| 皮膚結核 (Cutaneous tuberculosis) | 結核性下疳：堅實的淺層潰瘍，基底呈顆粒狀；也可能擴散至肝臟或骨骼等器官 |
表 174-1：腹股溝肉芽腫的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Granuloma Inguinale)
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
治療已被證實能阻止病灶的進展，且癒合通常由潰瘍邊緣向內進行。GI 沒有自發性癒合的傾向。若放任不治療，GI 可能擴散至內臟器官，包括肝臟、卵巢與子宮，或擴散至骨骼。若未正確診斷，全身性擴散可能致命。²⁰ 若放任不治療，生殖器併發症包括可能進展為假性象皮病的生殖器腫脹、包莖 (phimosis)、嵌頓包莖 (paraphimosis)，以及可能導致整個陰莖或其他受累器官破壞的進行性組織破壞。²⁵ 未治療之 GI 的另一重大風險是，輕觸即易出血的無痛性潰瘍大幅增加 HIV 傳播的風險。癌症的發生是另一個嚴重但罕見的併發症，預估發生於 0.25% 的病例中。近期一份病例報告呈現了一名 HIV 感染者身上鱗狀細胞癌與 GI 並存的情形。²⁵ 對於長期且對治療無反應的潰瘍病例，應始終排除惡性腫瘤。儘管有這些併發症，若在疾病病程早期即開始適當治療，預後通常良好。
處置 (MANAGEMENT)
處置可能的 GI 病例的最佳方式，是盡早確立診斷，以便給予適當的抗生素與針對性的病人衛教。應教育病人關於未治療之 GI 的併發症，以及罹患其他性傳染感染（包括 HIV）的風險。數種抗微生物製劑療程已被證實有效，但僅有少數對照試驗已發表。通常需要延長療程，以讓潰瘍得以肉芽生長與再上皮化。應注意，用於其他性傳染感染（如軟性下疳）的標準治療療程，在劑量與療程兩方面對 GI 而言可能皆不足，這凸顯了適當診斷的重要性。表 174-2 概述了由美國疾病管制中心 (Centers for Disease Control) 與世界衛生組織 (World Health Organization) 提出的最新治療建議。²⁶,²⁷ 治療療程應持續至少 3 週，並直到完全癒合為止。若在治療最初數天內未見明顯改善，可考慮在這些療程中加入另一種抗生素，具體而言為胺基糖苷類 (aminoglycoside)（gentamicin 1 mg/kg IV every 8 hours）。在懷孕或 HIV 陽性的病人中，加入胺基糖苷類尤其重要，因為這些病人亞群的臨床病程具侵襲性。患有 GI 的兒童應接受短療程的 azithromycin 20 mg/kg。由患有 GI 的母親所生的兒童應接受預防性投藥，以 azithromycin 20 mg/kg 每日一次，持續 3 天的療程。²⁸
復發可能發生於明顯有效的治療後 6 至 18 個月，因此需要由醫師進行追蹤。長期病例可能因繼發性細菌感染，或因瘻管 (fistula) 與膿瘍形成而變得複雜，此時需要手術介入，並使得單獨的抗生素治療無效。²⁹ 患有 GI 的病人應篩檢其他性傳染感染，尤其是 HIV 與梅毒。雖然杜諾凡病在指標病例的伴侶中並不常見，但仍應檢查過去 6 個月內所有的性接觸者。除非性伴侶出現 GI 的徵象與症狀，否則不需治療。
誌謝 (ACKNOWLEDGMENTS)
作者感謝本章前任作者 Abdul-Ghani Kibbi、Ruba F. Bahhady 與 Myrna El-Shareef 的貢獻。
| CDC（2015） | WHO（2003） | |
|---|---|---|
| 建議用藥ᵃ | Azithromycin 1 g orally once weekly 或 500 mg/day | Azithromycin 1 g orally once；接著 500 mg/day 或 Doxycycline 100 mg orally twice daily |
| 替代用藥 | Doxycycline 100 mg orally twice daily 或 Ciprofloxacin 750 mg orally twice daily 或 Erythromycin base 500 mg orally four times daily 或 Trimethoprim-sulfamethoxazole 一錠雙倍劑量 (160 mg/800 mg) 錠劑 orally twice daily | Erythromycin 500 mg four times daily 或 Tetracycline 500 mg four times daily 或 Trimethoprim 80 mg/sulfamethoxazole 400 mg，2 錠，twice daily，至少 14 天 |
| 懷孕 | 巨環內酯類抗生素（azithromycin 或 erythromycin），劑量如上 | 巨環內酯類抗生素（azithromycin 或 erythromycin），劑量如上 |
ᵃ任何療程的治療療程皆應持續至少 3 週，並直到所有病灶完全上皮化為止。CDC，美國疾病管制與預防中心 (Centers for Disease Control and Prevention)；WHO，世界衛生組織 (World Health Organization)。
圖 174-1：腹股溝肉芽腫，潰瘍肉芽腫型 (ulcerogranulomatous type)。牛肉樣鮮紅、潰瘍化且易出血的斑塊。(Used with permission from A. Eichmann, MD.)
圖 174-2：腹股溝肉芽腫，接吻病灶 (kissing lesions)。兩個相鄰的潰瘍，基本上彼此互為鏡像。(Used with permission from Shukrallah Zaynoun, MD.)
圖 174-3：腹股溝肉芽腫。長期的增生性病灶，對周圍組織造成顯著破壞。(Reproduced with permission from the Graham Library of Wake Forest Department of Dermatology.)
圖 174-4：腹股溝肉芽腫。大型潰瘍性病灶，對周圍組織造成破壞。
圖 174-5：腹股溝肉芽腫。A，大型單核細胞，呈現多個杜諾凡小體 (Donovan bodies)。B，以吉姆薩染色 (Giemsa stain) 輕易染色的杜諾凡小體（箭頭所示）。(Image A, From O’Farrell N. Donovanosis. In: Longo, DL, Fauci AS, Kasper DL, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York: McGraw-Hill; 2012:1321; with permission.)
表 174-1：腹股溝肉芽腫的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Granuloma Inguinale)
表 174-2：腹股溝肉芽腫的治療 (Treatment of Granuloma Inguinale)