軟性下疳 (Chancroid)
PART 26
性傳染病 (Sexually Transmitted Diseases)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 軟性下疳 (chancroid) 是一種性傳染的急性潰瘍性疾病，通常局限於肛門生殖器區域，並常合併腹股溝腺炎 (inguinal adenitis) 或腹股溝淋巴結膿腫 (bubo)。
■ 杜克雷嗜血桿菌 (Haemophilus ducreyi)——一種革蘭氏陰性、兼性厭氧的球桿菌 (coccobacillus)——是其病原體。
■ 軟性下疳即使在多數過去 H. ducreyi 曾流行的國家也正在消失，唯北印度 (North India) 與馬拉威 (Malawi) 例外。儘管如此，西歐近期仍有零星病例報告，且常一開始被誤診為生殖器疱疹 (genital herpes)。
■ 接種後 1 至 2 週發生疼痛、柔軟、邊緣參差且呈潛掘狀 (undermined) 的潰瘍（男性通常在包皮 prepuce 與繫帶 frenulum，女性則在外陰、子宮頸與肛周區域）。
■ H. ducreyi 會促進 HIV 的傳播。
■ 與由 H. ducreyi 所致生殖器潰瘍疾病比例持續下降形成對比的是，在南太平洋地區與非洲，此菌作為非生殖器皮膚潰瘍（尤其在兒童）的常見病因，正越來越常被發現。
■ H. ducreyi 的實驗室培養有其困難，但核酸擴增法 (nucleic acid amplification methods) 可望提供更高的敏感度，惟這些方法並非常規可用。
■ 推薦以阿奇黴素 (azithromycin) 與頭孢曲松 (ceftriaxone) 作為單劑治療，以提升順從性。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
直到 1990 年代為止，軟性下疳最常見於開發中國家，尤其是非洲與亞洲，當地有超過 50% 的生殖器潰瘍病人分離出此菌。¹⁻³ 一篇系統性回顧分析了 49 項關於軟性下疳的研究（35 項發表於 1980-1999 年，14 項發表於 2000-2014 年）。⁴ 在 1980-1999 年間，由杜克雷嗜血桿菌 (Haemophilus ducreyi) 引起的生殖器潰瘍比例，從泰國與中國的 0% 到南非的 69% 不等。在 2000-2014 年間，由 H. ducreyi 引起的生殖器潰瘍比例偏低（<10%），唯馬拉威的生殖器潰瘍疾病有 15%⁵、北印度有 24% 為例外。⁶ 古巴近期一份報告指出，在生殖器潰瘍疾病病人中並未發現 H. ducreyi 感染。⁷ 在美國，2015 年僅通報 11 例軟性下疳。⁸ 在歐洲，軟性下疳僅限於罕見的零星病例，且常被誤診為生殖器疱疹。⁹,¹⁰
盛行率的明顯下降，伴隨著世界衛生組織（World Health Organization, WHO）引入針對生殖器潰瘍疾病的症候群式處置 (syndromic management) 而出現。⁴ 儘管如此，由於確認微生物學診斷的困難，H. ducreyi 的全球流行病學紀錄並不完整。因此，此病況可能存在相當程度的診斷不足。⁸
在過去所有曾報告的本病疫情中，下層階級的性工作者似乎都是病原儲存宿主，且當地男性的發生率明顯高於女性。男性割禮 (circumcision) 與罹患軟性下疳的風險降低有關。¹¹ 非洲數項研究顯示，軟性下疳潰瘍是 HIV 異性間傳播的重要危險因子。¹²,¹³
在西非，已證明 2% 的女性性工作者無症狀帶菌。¹⁴ 在未經治療的情況下，女性的傳染期估計為 45 天。女性傳染給男性的傳播率尚不清楚，與此相對的是已報告的男性傳染給女性的傳播率為每次性行為 70%。¹⁵ 近期已有報告指出，亞太地區（主要為兒童）發生由非性接觸傳播所致的非生殖器皮膚潰瘍。¹⁶,¹⁷ 根據全基因組與特定遺傳位點的定序，皮膚型 H. ducreyi 菌株（第 II 類，Class II）似乎是相對近期才從第 I 類（class I）生殖器型菌株分化而來。¹⁸
臨床表現 (CLINICAL FINDINGS)
潛伏期介於 3 至 7 天，極少超過 10 天。目前並無已知的前驅症狀。下疳起初為一柔軟的丘疹，周圍環繞紅斑。經 24 至 48 小時後，它變為膿疱性，接著糜爛並潰瘍化（圖 172-1）；不會見到水疱 (vesicles)。潰瘍邊緣常呈參差不齊與潛掘狀 (undermined)（圖 172-2）。潰瘍通常被一層壞死、黃灰色的滲出物所覆蓋（圖 172-3），其底部由肉芽組織 (granulation tissue) 構成，經操作易出血。與梅毒 (syphilis) 不同，軟性下疳潰瘍通常具觸痛及／或疼痛，且不硬結（soft chancre，軟性下疳）。直徑從 1 mm 到 2 cm 不等。半數男性表現為單一潰瘍，多數病灶位於包皮的外表面或內表面、繫帶 (frenulum) 或龜頭 (glans)（圖 172-4）。病灶可能藉由蔓延與自體接種 (autoinoculation) 擴散，形成「吻合性潰瘍 (kissing ulcers)」（圖 172-5）或侵犯腹股溝或大腿的大片匍行性 (serpiginous) 潰瘍。尿道口 (meatus)、陰莖體 (shaft) 及肛門（圖 172-6）受侵犯則較少見。
常可見包皮水腫。罕見情況下，若下疳局限於尿道，H. ducreyi 會引起化膿性尿道炎 (purulent urethritis)。¹⁹
在女性，病灶多局限於外陰 (vulva)（圖 172-7），尤其是陰唇繫帶 (fourchette)、小陰唇 (labia minora) 與前庭 (vestibule)。也曾描述陰道、子宮頸與肛周潰瘍。軟性下疳的生殖器外病灶曾報告於乳房、手指、大腿與口腔內。創傷與擦傷對於此類生殖器外表現可能很重要。疼痛性腹股溝腺炎（bubo，腹股溝淋巴結膿腫）發生於高達 50% 的病人，在原發病灶發作後數天至 2 週內（平均：1 週）出現（圖 172-8）。在多數病人，此腺炎為單側性，且覆蓋其上的皮膚出現紅斑為其典型表現。腹股溝淋巴結膿腫可變為波動性 (fluctuant) 並可能自發破裂。腹股溝淋巴結膿腫的膿液通常濃稠且呈乳脂狀。腹股溝淋巴結膿腫在女性病人較不常見。除上述常見的軟性下疳類型外，也已報告數種臨床變異型（表 172-1）。輕微的全身症狀偶可伴隨軟性下疳出現，但從未觀察到由 H. ducreyi 引起的全身性感染。近期在 HIV 病人的食道病灶中偵測到 H. ducreyi 遺傳物質²⁰，其意義尚不清楚。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
生殖器潰瘍的 3 種典型病原體為 (a) H. ducreyi、(b) 梅毒螺旋體 (Treponema pallidum) 與 (c) 單純疱疹 (herpes simplex)。由這 3 種病原體所致疾病的臨床外觀，在男性與女性都可能極為多變，使得僅有少數病人能以合理確定性對生殖器潰瘍疾病做出臨床診斷。²¹ 生殖器潰瘍的病因（表 172-2）²²亦因地理區域而有相當大的差異。在工業化國家，孤立、疼痛的下疳最可能由單純疱疹病毒 (herpes simplex virus) 所致。²³ 在高比例的生殖器潰瘍中無法分離出病原體，但與梅毒（Ulcus mixtum，混合性下疳）或單純疱疹的共同感染並不少見。²⁴,²⁵
診斷 (DIAGNOSIS)
H. ducreyi 呈現為小型革蘭氏陰性桿菌。可對潰瘍拭子進行顯微鏡檢查，但由於敏感度與特異度低，不建議將顯微鏡檢查作為常規診斷之用。軟性下疳的確定診斷需在培養基上鑑定出 H. ducreyi；然而，更敏感的 DNA 擴增技術問世後已證明，H. ducreyi 培養的敏感度至多僅達 75%。當需要進行抗菌藥物敏感性試驗時（例如治療失敗的病例），培養尤為重要。H. ducreyi 在拭子上僅能存活數小時，因此可於床邊將檢體接種至培養盤（2 種不同的選擇性、增菌培養基）並立即孵育，以減少運送過程中存活細菌的流失。²⁶
採集供培養的檢體也可用於核酸擴增技術。這些技術在臨床檢體中展示 H. ducreyi 的效果絕佳，其偵測率高於培養。已描述多種不同的自製聚合酶連鎖反應 (in-house polymerase chain reaction) 方法，其中部分方法的優點是能同時檢測其他相關病原體，特別是 T. pallidum 與單純疱疹病毒。²⁶
併發症 (COMPLICATIONS)
約半數未經治療的病人，其病程為無併發症的自發消退。由於治療延遲，可能發生各種併發症（表 172-3）。
預後與臨床病程 (PROGNOSIS AND CLINICAL COURSE)
本病通常為自限性。偶有報告指出，在未經治療的情況下，生殖器潰瘍與腹股溝膿腫可持續數年。局部疼痛是最常見的主訴。若開始治療後 1 週仍無明顯臨床改善，則必須考慮診斷錯誤、與另一種性傳染病共同感染、合併 HIV 感染、順從性不佳，或 H. ducreyi 抗藥性菌株等可能。感染並不賦予免疫力，再感染是有可能的。為避免再感染，必須指導病人正確使用保險套。
治療 (TREATMENT)
自 1970 年代起，隨著產生 β-內醯胺酶（β-lactamase）的 H. ducreyi 菌株出現，治療失敗變得常見。也曾報告由質體介導（plasmid-mediated）對四環素 (tetracycline)、磺胺類 (sulfonamides)、氯黴素 (chloramphenicol) 與胺基糖苷類 (aminoglycosides) 的抗藥性。³⁰,³¹ 關於 H. ducreyi 染色體介導的抗藥性所知甚少，但在缺乏可辨識的抗藥性質體的情況下，對各種抗生素的敏感度降低，顯示存在此類機轉。³⁰ 根據體外敏感性，對 H. ducreyi 最具活性的藥物為阿奇黴素 (azithromycin)、頭孢曲松 (ceftriaxone)、環丙沙星 (ciprofloxacin) 與紅黴素 (erythromycin)。在全球範圍內，已報告數株對環丙沙星或紅黴素具中等抗藥性的分離株。³¹ 雖然已有 20 年未發表 H. ducreyi 的抗菌藥物敏感性資料，但仍假設此感染會對推薦的頭孢菌素類、巨環內酯類或氟喹諾酮類為基礎的治療方案產生成功反應。³² 表 172-4 列出由美國疾病管制與預防中心 (Centers for Disease Control and Prevention)、WHO 與歐洲 STI 指引（2017）所推薦的治療方案。²⁶,³³,³⁴ 抗生素組合（例如頭孢曲松與鏈黴素 streptomycin）在動物模型中顯示出協同作用，可望改善單劑治療，但仍需臨床評估。³⁵ 局部治療包括抗菌敷料（例如優碘 povidone-iodine）。化膿的淋巴結不應切開；必要時可穿刺以預防自發破裂與竇道 (sinus tract) 形成。應使用大型注射器，並從正常皮膚側方進入波動性的腹股溝淋巴結膿腫。對於有包莖 (phimosis) 的病人，待所有活動性病灶癒合後可能需要進行割禮。在懷孕期間，頭孢曲松為首選藥物，但阿奇黴素也可使用。³⁶
即使經過正確治療，約 5% 的病人仍會復發，建議以原方案再次治療。通常懷疑復發的原因是由未經治療的性伴侶造成再感染。HIV 感染與未割禮似乎與 H. ducreyi 感染及治療失敗的可能性增加有關。¹¹ 在世界上資源匱乏的地區，可推薦使用症候群式處置，但必須考量當地的流行病學。¹⁸,³⁴ 已發展出不需實驗室鑑定病原體的生殖器潰瘍處置流程圖。³⁷
若病人主訴有一個或多個小水疱，或有近期水疱病史的潰瘍，則應遵循疱疹的處置方式。若出現孤立的小潰瘍與疼痛、相互沾黏的腺體，則應治療性病性淋巴肉芽腫 (lymphogranuloma venereum)、軟性下疳與梅毒；若僅出現潰瘍，則應治療梅毒與軟性下疳。³⁷
HIV 感染與軟性下疳之關係 (RELATION BETWEEN HIV INFECTION AND CHANCROID)
在 1990 年代，對軟性下疳重新燃起的興趣帶來了證據，顯示生殖器潰瘍會促進 HIV 的異性間傳播與獲得。³⁸⁻⁴² 在此期間，也證明了有效治療生殖器潰瘍可降低 HIV 的發生率。⁴³
此外，已證明合併 HIV 感染對軟性下疳疾病的病程具有臨床上顯著的影響，且男性軟性下疳的單劑¹²或短療程⁴⁰治療失敗，與 HIV-1 血清陽性相關。在 HIV 感染病人身上，已觀察到軟性下疳臨床表現的廣泛變異。⁴⁰ 如同每一位罹患性傳染病的病人，軟性下疳病人也應接受 HIV 抗體檢測，且 HIV 血清陽性的軟性下疳病人應受到密切監測，並以多日療程方案治療。
預防 (PREVENTION)
H. ducreyi 對 HIV 疫情的助長（尤其在非洲）使得軟性下疳的控制成為迫切的優先要務。由於針對生殖器潰瘍的廣泛症候群式治療，結合社區內因應全球 HIV 疫情而產生的行為改變，軟性下疳在許多過去屬地方流行的國家已近乎被消除。在如今罕見的軟性下疳診斷病例中⁴,⁹,¹⁰，應建議病人在所有臨床病灶清除前禁絕性活動。病人的性接觸者（在症狀出現的 10 天內）無論是否出現本病症狀，皆應接受檢查與治療，因為 H. ducreyi 的無症狀帶菌是有可能的。¹⁴ 抗生素可能提供部分對再感染的保護；單劑阿奇黴素的效果在治療後可持續長達 2 個月。⁴⁴ 軟性下疳在許多男性與少數女性發生性行為的族群中得以存續。由於軟性下疳的發生率已劇烈下降，且僅有少數例外⁴，根除似乎是一個可行的公共衛生目標。⁴⁵
儘管如此，在太平洋地區與非洲，對於成人（尤其是兒童）的慢性肢體潰瘍，仍應將 H. ducreyi 列為病因之一考慮。¹⁶⁻¹⁸ H. ducreyi 皮膚感染的儲存宿主仍有待釐清。
圖表 (Figures and Tables)
圖 172-1：冠狀溝 (coronal sulcus) 處邊界清晰的早期潰瘍。
圖 172-2：軟性潰瘍參差不齊的邊緣。
圖 172-3：伴有壞死、黃灰色滲出物的軟性下疳。
圖 172-4：龜頭 (glans) 上孤立的小型軟性下疳。
圖 172-5：杜克雷嗜血桿菌 (Haemophilus ducreyi) 經自體接種由繫帶 (frenulum) 擴散至龜頭（「吻合性潰瘍 kissing ulcer」）。
圖 172-6：肛門軟性下疳。
圖 172-7：邊緣呈潛掘狀 (undermined) 的外陰軟性下疳。
圖 172-8：包皮內表面的小型軟性潰瘍，伴隨疼痛、波動性的腹股溝腺炎（bubo，腹股溝淋巴結膿腫）。
表 172-1：軟性下疳的臨床變異型 (Clinical Variants of Chancroid)
| 變異型 | 描述 |
|---|---|
| 巨大型軟性下疳 (Giant chancroid) | 單一病灶向周邊擴展，呈現廣泛潰瘍。 |
| 大片匍行性潰瘍 (Large serpiginous ulcer) | 病灶變得融合，藉由蔓延與自體接種 (autoinoculation) 擴散。可能侵犯腹股溝或大腿（Ulcus molle serpiginosum，匍行性軟性下疳）。 |
| 蝕瘡性軟性下疳 (Phagedenic chancroid) | 由梭狀螺旋體 (fusospirochetes) 重複感染所引起的變異型。可發生快速而深層的組織破壞（Ulcus molle gangrenosum，壞疽性軟性下疳）。 |
| 一過性軟性下疳 (Transient chancroid) | 小潰瘍在數天內自發消退，可能在 2 至 3 週後接著出現急性局部淋巴結炎（法文：chancre mou volant，飛逝性軟性下疳）。 |
| 毛囊性軟性下疳 (Follicular chancroid) | 呈毛囊分布的多發性小潰瘍。 |
| 丘疹性軟性下疳 (Papular chancroid) | 肉芽腫性潰瘍丘疹，可能類似杜諾凡病 (donovanosis) 或扁平濕疣 (condylomata lata)（Ulcus molle elevatum，隆起性軟性下疳）。 |
表 172-2：軟性下疳的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Chancroid)
| 疾病 | 病原體 |
|---|---|
| 最可能 (Most Likely) | |
| 生殖器疱疹 (Genital herpes) | 單純疱疹病毒第 1 型與第 2 型 (Herpes simplex virus Type 1 and Type 2) |
| 梅毒 (Syphilis) | 梅毒螺旋體 (Treponema pallidum) |
| 性病性淋巴肉芽腫 (Lymphogranuloma venereum) | 砂眼披衣菌血清型 L1 至 L3 (Chlamydia trachomatis serovars L1 to L3) |
| 需考慮 (Consider) | |
| 其他細菌性性傳染感染： | |
| 杜諾凡病（donovanosis，舊稱腹股溝肉芽腫 granuloma inguinale） | 肉芽腫克雷伯氏菌（Klebsiella granulomatis，舊稱肉芽腫莢膜桿菌 Calymmatobacterium granulomatis） |
| 其他細菌感染 | 鏈球菌屬 (Streptococcus species)、葡萄球菌與梭狀螺旋體感染、結核分枝桿菌 (Mycobacterium tuberculosis)、白喉棒狀桿菌（Corynebacterium diphtheriae，極罕見） |
| 病毒感染： | |
| 急性 HIV 感染 | HIV 陽性病人的慢性肛門生殖器潰瘍 |
| HIV | 巨細胞病毒 (Cytomegalovirus) |
| 急性外陰潰瘍 (Ulcus vulvae acutum) | EB 病毒 (Epstein-Barr virus)、巨細胞病毒、腺病毒 (adenovirus) 及其他 |
| 生殖器帶狀疱疹 (Genital herpes zoster) | 水痘帶狀疱疹病毒 (Varicella-zoster virus) |
| 寄生蟲感染： | |
| 阿米巴病 (Amebiasis) | 痢疾阿米巴 (Entamoeba histolytica) |
| 利什曼病 (Leishmaniasis) | 利什曼原蟲屬 (Leishmania species) |
| 疥瘡 (Scabies) | 疥蟎 (Sarcoptes scabiei) |
| 發炎性疾病： | |
| 貝賽特氏病 (Behçet disease) | |
| 口瘡 (Aphthosis) | |
| 克隆氏病 (Crohn disease) | |
| 壞疽性膿皮病 (Pyoderma gangraenosum) | |
| 藥物引起： | |
| 固定性藥物疹 (Fixed drug eruption) | 例如：複方新諾明 (Trimethoprim-sulfamethoxazole) |
| 毒性 (Toxic) | 例如：膦甲酸 (Foscarnet) |
| 創傷性與自我誘發的生殖器潰瘍及腫瘤 | |
| 務必排除 (Always Rule Out) | |
| 生殖器疱疹 (Genital herpes) | 單純疱疹病毒第 1 型與第 2 型 |
| 梅毒 (Syphilis) | 梅毒螺旋體 (T. pallidum) |
| HIV 感染 | HIV 感染 |
表 172-3：軟性下疳的併發症 (Complications of Chancroid)
| 併發症 |
|---|
| 疼痛性腹股溝腺炎（高達 50%）²⁷（見圖 172-8） |
| 腹股溝淋巴結膿腫自發破裂，伴隨大型膿瘍與瘻管 (fistula) 形成（罕見） |
| 杜克雷嗜血桿菌 (Haemophilus ducreyi) 擴散至遠端部位（「吻合性潰瘍」［見圖 172-5］及／或由自體接種所致的生殖器外病灶；Hd 經自體接種擴散的現象發生於 50% 的男性病人） |
| HIV 病人的食道病灶²⁰ |
| 急性結膜炎（極罕見）²⁸ |
| 細菌重複感染（包括厭氧菌）導致廣泛破壞（罕見） |
| 瘢痕形成導致包莖 (phimosis)（罕見） |
| 結節性紅斑 (Erythema nodosum)（極罕見）²⁹ |
| 增強 HIV 傳播（風險增加 3 倍至 10 倍） |
表 172-4：美國疾病管制與預防中心、世界衛生組織ᵃ與歐洲 STI 指引（2017）ᵇ所推薦的治療方案 (Regimens Recommended by the Centers for Disease Control and Prevention, the World Health Organization, and the European STI Guidelines)
| 抗生素 | 劑量 | 限制 |
|---|---|---|
| 阿奇黴素 (Azithromycin) | 1 g orally in a single dose（單次口服 1 g） | 費用高、可取得性有限 |
| 或 頭孢曲松 (Ceftriaxone)ᵃ | 250 mg IM in a single dose（單次肌肉注射 250 mg） | 須注射給藥；在 HIV 陽性病人可能效果較差 |
| 或 環丙沙星 (Ciprofloxacin) | 500 mg orally twice daily for 3 days（口服 500 mg，每日兩次，共 3 天） | 費用高、順從性、懷孕 |
| 或 紅黴素鹼 (Erythromycin base) | 500 mg orally q.i.d. for 7 days（口服 500 mg，每日四次，共 7 天） | 順從性、胃腸道不耐、QT 間期延長 |
ᵃWHO 僅推薦作為替代療法。
ᵇLautenschlager S, Kemp M, Christensen JJ, et al. 2017 European guideline for the management of chancroid. Int J STD AIDS. 2017;28(4):324-329。Q.i.d., quarter in die sumendus（即與 q.d.s. 相同）。