地方性（非性病性）密螺旋體病 (Endemic [Nonvenereal] Treponematoses)
PART 26
性傳播疾病 (Sexually Transmitted Diseases)
前言 (INTRODUCTION)
地方性密螺旋體病 (endemic treponematoses) 是由與梅毒致病原——蒼白密螺旋體 (Treponema pallidum)——關係密切的微生物所引起的感染性疾病。此類疾病包括：(1) 品他病 (pinta)，由卡拉特密螺旋體 (Treponema carateum) 引起；(2) 雅司病 (yaws)，由 T. pallidum ssp. pertenue 引起；(3) 貝吉爾病 (bejel)，由 T. pallidum ssp. endemicum 引起。雖然這些疾病皆由密螺旋體屬 (Treponema) 細菌所致，但地方性密螺旋體病與梅毒之間有若干重要差異，包括非性接觸的傳播方式、僅在極特定地理區域呈地方性流行、傾向侵犯兒童而非性活躍成人，以及較不易發生先天性傳播。與梅毒相同的是，每一種地方性密螺旋體病都會經歷一個早期階段（含原發期與次發期）、一段潛伏期，以及一個晚期階段。疾病進展會伴隨顯著的病態，主要侵犯皮膚、骨骼與軟骨，導致明顯的毀容、疼痛、殘疾與社會孤立，使原已處於貧困弱勢的族群承受更多苦難。從流行病學的角度來看，世界衛生組織 (World Health Organization, WHO) 於 1952 年至 1964 年間主導的全球性努力，使超過 5,000 萬人接受了地方性密螺旋體病的治療，並特別著重於雅司病。地方性密螺旋體病的全球發生率因此顯著降低達 95%，從全球 5,000 萬例下降到僅 250 萬例。¹ 然而，在這場運動投入大量努力之後，控制計畫的永續維持工作被轉交給地方性流行地區的基層醫療系統。由於這類監測計畫的重視程度逐漸減弱且投入不足，地方性密螺旋體病的發生率出現了反彈。近期一項研究估計至少有 8,900 萬人居住在雅司病地方性流行區。² WHO 現已將所有地方性密螺旋體病列為被忽視的熱帶疾病 (neglected tropical diseases)。³ WHO 目前的目標是在 2020 年前消除雅司病；要達成此目標，必須有更嚴格、更敏感的監測計畫。表 171-1 列出三種疾病的簡要比較。
品他病 (PINTA)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 品他病 (pinta) 是一種慢性感染性與傳染性疾病，被世界衛生組織列為被忽視的熱帶疾病。
■ 它是地方性密螺旋體病中最良性的一型，臨床表現僅限於皮膚，包括類白斑 (vitiligo-like) 的無色素病灶以及色素過度沉著病灶。
■ 它侵犯各年齡層的人。
■ 它既非性傳播，亦非先天性獲得。
■ 治療包括單次或分次劑量的長效苄星青黴素 (benzathine penicillin)（成人 1.2 MU；兒童 0.6 MU）。
定義 (DEFINITIONS)
品他病，又稱 azula（藍色）、carate 及 mal de pinto（pinto 病），是地方性密螺旋體病中最良性者，因為它只侵犯皮膚。pinta 一詞源自西班牙文，意為「被塗繪的」、「斑點」或「印記」。⁴
品他病的病原體卡拉特密螺旋體 (Treponema carateum)，在形態學或血清學上無法與目前仍無法培養的、引起性病性梅毒、雅司病與貝吉爾病的 T. pallidum 亞種相區別。¹,²
歷史觀點 (HISTORICAL PERSPECTIVE)
品他病被認為是人類最早出現的密螺旋體病。早在 16 世紀初期即在阿茲特克 (Aztec) 及加勒比海地區的美洲印第安人 (Caribbean Amerindians) 中被描述。⁵,⁶
最初，人們認為品他病是由一種致病性真菌引起的。然而，兩項觀察結果指出並非如此。第一，對品他病病人血清的實驗室研究顯示，華氏反應 (Wassermann test)——一種早期的梅毒血清學檢測 (STS)——在多數病例中呈陽性。第二，對梅毒有效的治療（即汞劑與砷劑）對品他病同樣有效。⁷ 1938 年，古巴的 Armenteros 與 Triana⁶ 確認卡拉特密螺旋體 (Treponema carateum) 為品他病的致病原。墨西哥的 Leon Blanco 於 1942 年藉由將滲出液接種於自己與人類志願者身上而重現了此病。同一位學者也證明，晚期品他病病人無法再被感染，但早期品他病已治癒的病人則可再被感染。⁸,⁹
Padilha-Gonçalves 確立了品他病是一種與梅毒或雅司病不同的密螺旋體病。¹⁰,¹¹
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
多數病人在兒童期獲得感染。兩性間無差異。原住民族群是受影響最深者。³
在 1950 年代，品他病存在於墨西哥、中美洲，以及南美洲北部國家。當時 WHO 認為此病在 15 個拉丁美洲國家呈地方性流行，包括巴西、哥倫比亞、厄瓜多、秘魯與委內瑞拉。在玻利維亞、多明尼加共和國、薩爾瓦多、瓜地馬拉、海地、宏都拉斯與尼加拉瓜則可見較少病例。此病偶見於古巴、瓜德羅普、巴拿馬、波多黎各與維京群島。¹²
哥倫比亞最後一次的病例通報是在 1977 年。¹²
雖然古巴於 1975 年通報了最後一例，但在 1998 年，一名曾在古巴居住 7 年的病人在奧地利被診斷出品他病。¹³ 在 1982 與 1983 年，巴拿馬一個偏遠村莊受檢居民中有 20% 被發現有品他病的臨床證據。¹⁴
在巴西，此病原被認為已絕跡，直到 1975 年，在 Baniwas、Canamari、Paumari 與 Tikuna 等族群的印第安人中診斷出 265 例新發品他病。⁴,⁵,¹⁵ 這些印第安人居住於亞馬遜河沿岸的小型社區，包括 Içana、Juruá、Purus 及上 Negro 河，以及西亞馬遜河的一些支流。自 1979 年以來，巴西先前的地方性流行區再無進一步的品他病病例通報給 WHO。⁵,¹⁵
由於缺乏監測資料，品他病目前的盛行率不明；一般相信此病仍存在於墨西哥與南美洲偏遠鄉村地區極為孤立的社區，尤其是在巴西亞馬遜雨林少數零散的區域。R. Hernandez-Perez（FB，個人通訊）曾通報未發表的病例，影響委內瑞拉接近巴西邊界的 Yaruro 社區。並無此病可自發性痊癒的證據；由於細胞媒介免疫 (cell-mediated immunity) 並不完全有效，感染會無限期持續存在。病人可能帶有亞臨床疾病並長期具傳染性。曾有人說品他病是人類最好的朋友：它會跟隨人直到墳墓。¹²
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)
此病分為兩個不同的臨床階段：原發期與晚期。原發期以兩個時相為特徵，即早期或初始期，以及次發時相或皮膚播散期。根據 Padilha-Gonçalves 所述，¹⁰,¹¹ 初始期在密螺旋體接種後 7 至 20 天出現。原發病灶由一至數個紅斑性脫屑丘疹組成（圖 171-1），最常侵犯顏面、上下肢或其他暴露部位。這些病灶傾向向外擴張，形成紅斑脫屑性或紅斑性、色素過度沉著的斑塊，大小與形狀各異（弧形 arciform、環形 circinate、多環形 polycyclic 與蛇行狀 serpiginous）（圖 171-2）。一般而言病灶無症狀，但病人最終可能抱怨搔癢（圖 171-3）。局部淋巴結病變很常見。在早期感染期間，梅毒血清學檢測 (STS) 對非密螺旋體（心磷脂 cardiolipin）與密螺旋體抗原的抗體結果可能為陰性。在首批病灶出現後 6 個月至 2 至 3 年內，會出現色素減退、紅斑或紅斑色素減退性斑片，啟動皮膚播散期（次發時相）。這些病灶呈現程度不一的角化過度 (hyperkeratosis)。⁵,¹² 病灶體積小，型態上偶呈錢幣狀 (nummular)。它們逐漸擴大並融合，影響身體大片區域；病灶中央看起來像正常皮膚。這些病灶被稱為品他疹 (pintides)，初為紅色至紫紅色，之後變為石板藍、棕、灰或黑色。單一病人身上可能同時存在不同時期的病灶，呈現多形性的臨床表現。¹,³,⁴
晚期或第三期在首批病灶出現後 2 至 5 年出現，以無色素斑片的出現為特徵，尤其見於身體骨突處，如手背、手腕、肘部、脛骨前側、踝部，以及足背與足底區域。在此期間，色素減退的大片區域常出現於上肢、軀幹與大腿。可觀察到皮膚萎縮、無色素點狀病灶，以及多發性色素過度沉著病灶，形成斑駁的型態。邊緣不規則的色素減退斑片與色素減退斑疹相當常見於臀部（圖 171-4）。耐人尋味的是，鼠蹊部、生殖器區域，以及大腿內側與上部往往不受侵犯。品他病晚期另一個極重要的面向是色素過度沉著與角化過度斑片的出現，最常見於上下肢的暴露部位。在手掌表面，通常可觀察到伴隨角化過度的色素過度沉著與無色素斑片（圖 171-5）。足底角化過度相當常見。在某些病人中，即使病史已久，皮膚病灶仍可能局限於身體某一有限區域。⁵,¹²
非皮膚表現 (NONCUTANEOUS FINDINGS)
即使在病程演變多年後，亦無侵犯其他器官的證據。²,⁵,⁸
併發症 (COMPLICATIONS)
雖然早期品他病灶在特定治療後數個月內即可癒合，但此療法無法逆轉晚期品他病的皮膚變化，這些變化可能使受感染者留下烙印般的污名。⁸ 與其他密螺旋體病不同，品他病病人不會出現破壞性的皮膚與骨骼病灶，也不會有心血管與神經學表現。³
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
此病由 T. carateum 引起，這是一種在形態學與抗原性上與梅毒及雅司病致病原相同的微生物。³,¹²,¹⁵ 然而，T. carateum 尚未能在實驗性感染的動物中繁殖，也尚未在基因上被定性。¹⁶
此病見於溫暖潮濕的環境，通常在兒童早期獲得。一般認為品他病主要透過與受感染者的直接接觸傳播，不過據說也可能透過汙染物 (fomites) 傳播。密螺旋體經由小切口、抓痕或其他皮膚損傷進入皮膚。已知唯一的宿主是人類。³,¹²,¹⁵
診斷 (DIAGNOSIS)
實驗室檢測 (LABORATORY TESTING)
暗視野顯微鏡 (dark-field microscopy) 可用於從病灶拭子中辨識具活性的螺旋體；然而，在多數品他病仍流行的環境中，此技術並非常規可得。因此，血清學仍是診斷的基石。蒼白密螺旋體顆粒凝集試驗 (T. pallidum particle agglutination, TPPA) 與血球凝集試驗 (hemagglutination, TPHA) 用於偵測密螺旋體特異性抗體；當結果呈陽性時，通常終生維持陽性。性病研究實驗室試驗 (venereal disease research laboratory, VDRL) 與快速血漿反應素試驗 (rapid plasma reagin, RPR) 為非特異性檢測。雖然這些檢測特異性較低，但相較於 TPPA 或 TPHA，它們能更準確地反映疾病活性，且效價在成功治療後會迅速下降。³ 然而，血清學技術無法區分品他病與梅毒或任何其他非性病性密螺旋體病。
病理 (PATHOLOGY)
組織病理學檢查對品他病的診斷很重要。原發病灶以輕度棘層增厚 (acanthosis) 與海綿樣變性 (spongiosis) 為特徵，伴有淋巴球遷移與基底細胞層的空泡變性，但在真皮中，變化包括輕微的淋巴組織球與漿細胞浸潤以及輕度血管反應。⁵,¹⁵ 次發時相的色素減退病灶呈現中度角化過度、棘層增厚與海綿樣變性，加上增厚血管周圍的淺層浸潤。在紅斑與脫屑病灶中，表皮可見棘層增厚、角化過度與海綿樣變性，加上真皮的淋巴組織球浸潤，並在乳頭層真皮有水腫與血管增生。在無色素病灶中，可見角化過度、表皮萎縮、基底層完全缺乏黑色素，但仍有一些血管周圍發炎浸潤。可藉由 Warthin-Starry 等特殊染色法在所有病灶（已呈無色素者除外）的表皮中證明密螺旋體的存在。⁴,⁶,¹²
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
參見表 171-2。
原發期 (Primary Stage)
| 鑑別診斷 |
|---|
| 體癬 (Tinea) |
| 乾癬 (Psoriasis) |
| 持久性色素異常性紅斑 (Erythema dyschromicum perstans) |
| 變色糠疹 (Tinea versicolor) |
| 濕疹 (Eczema) |
| 痲瘋 (Leprosy) |
| 皮膚結核 (Cutaneous tuberculosis) |
晚期 (Late Stage)
| 鑑別診斷 |
|---|
| 白斑 (Vitiligo) |
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
品他病的原發與次發病灶可能自發性消退。然而，即使經過治療，病人仍可能終生帶有晚期病灶。³,¹²,¹⁵
治療 (MANAGEMENT)
藥物 (MEDICATIONS)
品他病的建議治療，無論疾病處於哪一階段，皆為單次或分次劑量的長效苄星青黴素 (benzathine penicillin)（成人 1.2 MU；兒童 0.6 MU），可使病灶在不到 24 小時內失去傳染性。在數日內，色素減退與紅斑脫屑病灶即消失。之後，色素過度沉著與近期的無色素病灶亦消失。陳舊的無色素斑片通常對治療無反應，並終生持續存在，在某些病人中呈現類白斑 (vitiligo-like) 的臨床外觀。⁵,¹²,¹⁷
預防與篩檢 (PREVENTION AND SCREENING)
目前，WHO 尚未針對品他病的控制或根除制定特定策略。然而，它已展開一項在 2020 年前根除雅司病的運動。該策略奠基於以口服劑量的阿奇黴素 (azithromycin)——一種對雅司病已證實有效的巨環內酯類 (macrolide) 抗生素——對地方性流行社區進行大規模治療。¹,²,⁷,¹⁸ 若 T. carateum 對阿奇黴素敏感，則在拉丁美洲雅司病與品他病可能共同流行的地區，此治療策略可能對品他病產生連帶效果。⁷
雅司病 (YAWS)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 雅司病 (yaws) 是地方性密螺旋體病中最盛行者。
■ 它最常見於兒童。
■ 病例數最多的國家為巴布亞紐幾內亞、索羅門群島與迦納。
■ 原發病灶為下肢的乳突瘤狀 (papillomatous) 或潰瘍病灶。
■ 次發病灶為多發性、雙側且對稱。它們或為濕潤的乳突瘤狀（覆盆子樣 raspberry-like），或為乾燥的丘疹鱗屑狀 (papulosquamous)。
■ 伴隨皸裂的糜爛性或角化過度性掌蹠病灶會誘發一種蟹行步態（蟹形雅司 crab yaws）。
■ 骨膜炎 (periostitis) 與指（趾）炎 (dactylitis) 很常見。
■ 青黴素 (penicillin) 與阿奇黴素 (azithromycin) 對雅司病病人皆有效。
定義 (DEFINITION)
雅司病是由 T. pallidum ssp. pertenue 引起的感染性疾病。yaws 一詞可能源自加勒比 (Carib) 語的 yaya（瘡）或非洲語的 yaw（漿果）。典型雅司病灶外觀類似覆盆子，這也解釋了此病的另一個名稱 framboesia tropica（framboesia 是法文的覆盆子）。用來指稱此病的其他名稱包括 pian、buba、bouba、parangui 與 paru。
歷史觀點 (HISTORICAL PERSPECTIVE)
yaws 是 17 世紀荷蘭醫師 Willen Piso 在撰寫南美洲此病最早臨床描述之一時所使用的名詞。1679 年，Thomas Sydenham 描述了非洲奴隸的典型雅司病，並認為它與梅毒是同一種疾病。1905 年，Castellani 在錫蘭 (Ceylon) 雅司病病人的潰瘍中發現了螺旋體。¹⁸
某些親緣關係分析將雅司病鑑定為最古老的密螺旋體病，並提示梅毒與貝吉爾病是後續演化而來。Hudson 提出的單一論假說 (Unitarian hypothesis) 主張，作為性病的梅毒，是源自奴隸貿易帶入歐洲的雅司病。然而，Gray 與 Mulligan¹⁹ 近期的基因研究支持以下觀點：負責引起雅司病、梅毒與貝吉爾病的三個 T. pallidum 亞種是平行演化的。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
自 1950 年代起，隨著 WHO 與 UNICEF 所推動的、極為成功的根除計畫，雅司病的地理分布發生了劇烈變化。那些計畫旨在辨識活動性疾病與潛伏性疾病，並以長效青黴素治療之。此外，這些計畫也意圖建立警示系統，以早期偵測任何新病例。1950 年，雅司病仍存在於全球熱帶與亞熱帶地區，包括中南美洲、中非大部分地區、印度、東南亞與西太平洋區域。自那時起，分布圖已劇烈改變；此病在美洲幾乎已消失。厄瓜多是最後一個通報消除此病的國家；蓋亞那於 2003 年通報殘餘病例。印度也在 2003 年通報消除此病。受影響的非洲國家數目已減少，此病現局限於東中非的少數國家。相反地，雅司病在西太平洋國家（如巴布亞紐幾內亞、索羅門群島與萬那杜）仍明顯存在。2015 年發表的一項系統性回顧，辨識出在 2010 至 2013 年期間，13 個地方性流行國家向 WHO 通報的 256,343 例病例。²,³ 在這類地方性流行區，活動性疾病的盛行率介於 0.31% 至 14% 之間，潛伏性疾病的盛行率介於 2.4% 至 31% 之間。約 84% 的通報病例來自三個國家：巴布亞紐幾內亞、索羅門群島與迦納。
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)
雅司病經由與感染性病灶的直接皮膚接觸傳播，並因皮膚的擦傷或糜爛而促進傳播。兒童最常受到侵犯，年齡可達 15 歲，發生率高峰介於 6 至 10 歲之間。此病侵犯生活於熱帶地區、衛生條件不良鄉村社區的人，這些地區平均溫度超過 27°C (80°F) 且降雨豐沛。雅司病的原發病灶通常是一個在初次接觸後 21 天（範圍 9 至 90 天）發展出的丘疹。該丘疹演變為一個直徑 2 至 5 cm 的增生性、滲出性、乳突瘤狀病灶，或演變為一個結痂、無壓痛的潰瘍，最常位於腿部。生殖器部位極為罕見。此原發病灶有不同的名稱，包括「母雅司 (mother yaws)」、「maman pian」或「buba madre」（圖 171-6A）。即使未經治療，此病灶亦會在 3 至 6 個月期間自發性消退，留下色素性疤痕。病人可能同時有原發與次發病灶。²⁰
次發病灶在 1 至 2 個月後（可達 24 個月）出現。它們代表向皮膚與骨骼的血行性與淋巴性播散。在皮膚中，病灶可為滲出性、增生性與乳突瘤狀（圖 171-6B）（法文 pianomes），或為乾燥的丘疹鱗屑狀（法文 pianides）。滲出性丘疹 (pianomes 或 frambresiomas) 通常為廣泛性、雙側且對稱，直徑從數毫米到 2 cm，柔軟、濕潤、呈紅黃色，表面或為濕潤、或為結痂。由於形似覆盆子，它們是雅司病最具代表性的病灶。它們可侵犯頭皮與皺褶部位；在後者位置，可能類似梅毒的扁平濕疣 (condyloma lata)。黏膜病灶傾向位於自然開口周圍，呈現雙側滲出性的口角炎 (angular cheilitis)（圖 171-6C）。乾燥的丘疹鱗屑狀丘疹 (pianides) 為多發性與廣泛性，可呈環狀或盤狀型態，帶有鱗屑領圈（體癬樣雅司 tinea yaws），呈傘房狀 (corymbose) 群聚排列。在顏面，病灶可能類似乾癬或脂漏性皮膚炎。多發、盛開的病灶與濕季相關；在乾燥氣候下它們變得稀少並局限於間擦部位。在手掌與足底，病灶亦可為滲出性丘疹或丘疹鱗屑狀斑塊，呈角皮化，有形成皸裂的傾向（圖 171-7）。由於肢端病灶有壓痛或疼痛，病人會發展出一種特殊的步態，稱為蟹形雅司 (crab yaws)。品他甲溝炎 (pianic onychia) 是一種源自甲褶角化過度病灶的甲溝炎。²¹
所有次發雅司病灶皆會消退，可自發性或經治療後，癒合時或留疤或不留疤。若未經治療，病人將進入潛伏期，並終其餘生維持此狀態。復發性雅司病傾向局限於口周、肛周與腋窩區域。復發可在初次感染後長達 5 年內發生。約 10% 未經治療的病人會進展至第三期狀態。晚期病灶為皮下樹膠腫結節 (gummatous nodules)，伴有大量組織破壞與壞死，有時導致大片蛇行狀潰瘍，繼而造成使人衰弱的畸形與攣縮。此狀態最常見的相關表現，是皮膚與骨骼結構同時受侵犯的結果。鼻軟骨完全破壞與鼻錐塌陷會導致一種稱為 gangosa（毀鼻症）的畸形（圖 171-8）。品他樣色素異常 (pintoid dyschromia) 與掌蹠角化過度亦曾於此晚期被描述（圖 171-9）。
在因氣候條件或經大規模治療後傳播減少的地區，可見一種較輕微的疾病型態，伴隨少量病灶（減弱型雅司 attenuated yaws）。
非皮膚表現 (NONCUTANEOUS FINDINGS)
關節痛、廣泛性淋巴結病變、頭痛與倦怠很常見，無症狀性的腦脊髓液變化也是如此。最重要的非皮膚表現是骨關節結構的受侵犯。在次發雅司病中，手指的早期骨骨膜炎（指炎 dactylitis）或長骨（前臂、腓骨與脛骨）的早期骨骨膜炎，可能導致夜間骨痛腫脹。早期骨變化可在 X 光攝影上觀察到，增厚的骨膜可在臨床上觸及；影響兩節近端指骨的手指梭形腫脹，是此指炎的常見表現（食屍鬼手 ghoul hand）。受侵犯骨骼的平均數目為三根，常侵犯手與足。一種位於鼻旁區域、稱為 goundou 的特殊肥厚性骨外生骨疣 (exostosis)，如今已很少見。在晚期雅司病中，除了稱為閉塞性鼻咽炎 (rhinopharyngitis obliterans) 或 gangosa 的破壞性中央顏面受侵犯外，病人也可能發展出鞍鼻畸形、脛骨彎曲或軍刀脛 (sabre shins)。另一個表現包括近關節結節 (juxtaarticular nodes) 的存在。與第三期梅毒相反，晚期雅司病不伴隨心血管或神經學疾病。然而，第三期曾有視神經萎縮的報告。²¹ T. pallidum ssp. pertenue 不伴隨先天性傳播。
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
T. pallidum ssp. pertenue 是一種螺旋形、革蘭氏陰性的細菌，屬於螺旋體科 (Spirochaetaceae)，與 T. pallidum 的其他亞種關係密切，在形態學與血清學上與之相同。T. pallidum ssp. pertenue 長 10 至 15 µm，直徑為 0.2 µm；在一般顯微鏡下看不到，但可在暗視野顯微鏡下見到。細菌由一層細胞質膜包圍，外面再鬆散地包覆一層外膜。此外膜的某些蛋白質能誘發調理素活性 (opsonic activity)。¹⁸ 密螺旋體具有特徵性的螺旋鑽運動性，能在凝膠樣介質或環境（如結締組織）中有效率地游動，此為促成其毒力的一個因素。此微生物繁殖極為緩慢，每 30 至 33 小時分裂一次。它不在培養基上生長，但可在實驗動物（如兔與金黃地鼠）中分離與繁殖。基於密螺旋體蛋白質合成的體外試驗已證明，T. pallidum ssp. pertenue 對青黴素、四環素 (tetracycline) 與紅黴素 (erythromycin) 敏感。T. pallidum ssp. pertenue 的基因組序列與 T. pallidum ssp. pallidum 有 99.8% 相同。已確立的兩種微生物間差異包括：tpp15 基因的一個鹼基對差異、gpd 基因的一個核苷酸差異、tpr 基因的一個鹼基對缺失、arp 基因的序列變異，以及基因間隔區 IGR19 的序列變異。¹⁸
此微生物經由小擦傷進入皮膚。穿透表皮後，它抵達細胞外基質並附著於覆有纖維連接蛋白 (fibronectin) 的表面。數分鐘後，螺旋體抵達淋巴結，並在數小時內廣泛播散。淋巴結腫大並在數週內充滿密螺旋體。在皮膚中，最初的反應主要為嗜中性球性，之後則主要由漿細胞構成。免疫組織化學染色顯示，T. pallidum ssp. pertenue 在表皮上部呈細胞外群集分布。對此微生物的免疫反應兼具體液性與細胞性。由於其代謝率低，此生物能以少量具活性的細胞維持感染，在潛伏狀態下避免刺激免疫系統。成人很少發展出新的皮膚病灶，提示未經治療的個體能發展出對再感染的免疫力。
診斷 (DIAGNOSIS)
在地方性流行區診斷很容易，不過減弱型雅司病可能較具挑戰性。不熟悉此病的醫護人員可能需要實驗室方法來確認診斷。
實驗室檢測 (LABORATORY TESTING)
可使用暗視野顯微鏡在濕製片中偵測密螺旋體。然而，此方法在鄉村環境中稀缺，使其不實用。最佳的診斷輔助是使用與梅毒相同技術的血清學檢測。非密螺旋體凝集試驗（如 RPR 與 VDRL）可用於診斷與治療後追蹤，一如它們在梅毒中的用途。在罹患其他熱帶疾病（如瘧疾與痲瘋）的病人，以及風濕性疾病病人中，可見偽陽性。密螺旋體檢測（如 TPHA、TPPA 與螢光密螺旋體抗體吸附試驗 fluorescent treponemal antibody absorption, FTA-ABS）的結果也呈陽性，但如同梅毒，它們會永遠維持陽性，對追蹤無用。新的快速診斷檢測，包括為梅毒所開發的免疫層析試紙條，在基層醫療環境中也非常有用且易於使用。與梅毒本身的鑑別診斷可能很棘手；在此類病例中，即時聚合酶連鎖反應 (real-time polymerase chain reaction) 仍是首選技術，儘管它昂貴且限於研究中心。在此類病例中，需仔細評估流行病學與臨床資料以確立正確診斷。
病理 (PATHOLOGY)
雅司病的組織學發現與梅毒相當類似，包括表皮增生、局部海綿樣變性與真皮浸潤。某些作者描述表皮中早期的嗜中性球聚積，¹⁸ 但其他人則指出從一開始就主要是漿細胞性的。¹ 漿細胞在所有演進的病灶中占主導。與梅毒的一個重要差異是，雅司病不誘發血管變化或內皮增生。用於梅毒的同一種免疫組織化學染色，在雅司病中也相當有用，可在表皮層大量展現螺旋體。
影像 (IMAGING)
X 光攝影研究在骨膜炎與骨骼受侵犯的病例中特別有價值；在平片上可見洋蔥分層樣 (onion layering) 的骨膜反應與皮質清晰度喪失（圖 171-10）。脛骨彎曲、顏面骨的破壞性骨炎（如 gangosa 所見），以及 goundou 所見的肥厚性骨膜炎與外生骨疣，在放射學研究上相當明顯。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
參見表 171-3。
原發病灶 (Primary Lesion)
| 鑑別診斷 |
|---|
| 利什曼病 (Leishmaniasis) |
| 熱帶蝕瘡性潰瘍 (Tropical phagedenic ulcer) |
| 臁瘡 (Ecthyma) |
| 結核 (Tuberculosis) |
| 布如里潰瘍 (Buruli ulcer) |
| 鐮刀型紅血球貧血 (Sickle cell anemia) |
次發病灶 (Secondary Lesions)
| 鑑別診斷 |
|---|
| 濕疹 (Eczema) |
| 乾癬 (Psoriasis) |
| 梅毒 (Syphilis) |
| 播散性利什曼病 (Disseminated leishmaniasis) |
| 淺層黴菌病 (Superficial mycosis) |
| HTLV-1 感染性皮膚炎 (Infective dermatitis of HTLV-1) |
| 痲瘋 (Leprosy) |
| 膿痂疹 (Impetigo) |
| 增殖性膿皮病 (Pyoderma vegetans) |
顏面病灶 (Facial Lesions)
| 鑑別診斷 |
|---|
| 利什曼病 (Leishmaniasis) |
| 尋常性狼瘡 (Lupus vulgaris) |
| 痲瘋 (Leprosy) |
| 副球黴菌病 (Paracoccidioidomycosis) |
| 鼻硬結病 (Rhinoscleroma) |
| 鼻孢子菌病 (Rhinosporidiosis) |
| 鼻蟲黴病 (Rhinoentomophthoromycosis) |
| T-NK 淋巴瘤 (T-NK lymphomas) |
品他樣病灶 (Pintoid Lesions)
| 鑑別診斷 |
|---|
| 白斑 (Vitiligo) |
| 品他病 (Pinta) |
註：HTLV，人類 T 淋巴球性病毒 (human T-lymphotropic virus)；T-NK，一種由自然殺手細胞或 T 淋巴球增生所致的結外淋巴瘤 (extranodal lymphoma)。
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
原發與次發病灶可能自發性消退。在潛伏期的病人中，最多達 10% 可能在未經治療感染 5 年後，演變為最具毀容性、致殘性的晚期。
治療 (MANAGEMENT)
藥物 (MEDICATIONS)
單次劑量的長效青黴素一直是雅司病的首選治療，也是成功根除計畫的基礎。對 10 歲以上的病人給予 1.2 million units 的劑量，對未滿 10 歲者給予 0.6 million units 的劑量，仍是建議的療程。早期活動性雅司病的治癒率高於 95%。
一次口服劑量的阿奇黴素 (azithromycin)（30 mg/kg，最大劑量 2 g）被認為與青黴素同等有效。自 2012 年起，WHO 認為單次劑量的阿奇黴素等同於標準的青黴素療程。口服四環素類、多西環素 (doxycycline) 與紅黴素 (erythromycin) 被視為對青黴素過敏成人的替代藥物；紅黴素是未滿 12 歲兒童的選擇。以阿奇黴素進行口服治療相較於肌肉注射青黴素治療有許多優點。當用於大規模控制計畫時，它可由技術較不純熟的醫護人員施予，且過敏性休克 (anaphylaxis) 的風險較低。然而，使用巨環內酯類時確實存在較高的產生抗藥性潛在風險。在此類情況下，建議進行追蹤，以便在需要時及早以青黴素再治療。療效可由若干事實體現。雅司病灶在治療後 24 小時內失去傳染性。關節痛在 24 至 48 小時內消失。所有臨床病灶在治療後 2 至 4 週內消退。然而，治療無法消解第三期所見的破壞與畸形，這正說明了早期介入的重要性。RPR 與 VDRL 檢測效價在 6 至 12 個月內降至最低，並在接下來的 2 年內轉為陰性或維持低效價。
預防與篩檢 (PREVENTION AND SCREENING)
1950 年代 WHO 根除工作的成功，隨後因該計畫缺乏延續性而受挫。維持計畫的責任迅速被轉交給基層醫療系統，而這些系統在許多地方性流行區若非過於薄弱、便是根本不存在；這種缺乏延續性轉化為過去數十年雅司病的反彈。值得注意的是，此計畫在印度與厄瓜多的成功仍屬例外，因為兩國現均已被宣告無雅司病。1950 年代努力的結論之一，是亞臨床或潛伏病例作為再感染來源的重要性。最初的計畫旨在治療活動性疾病病例；對受治療社區的複查顯示，所有新病例都是未接受治療、處於潛伏期的個體。2012 年，WHO 認可了在 2020 年前根除雅司病的承諾。這一次，策略包含一些變化。調查旨在精確偵測受雅司病影響的村莊與社區。口服阿奇黴素取代肌肉注射青黴素成為首選治療。此計畫的目標是治療整個社區，若第一次嘗試未涵蓋 90% 的人口，則會重複進行。後續監測計畫將包括對新病例的被動與主動搜尋、追蹤與治療接觸者、密集的資訊與教育努力、每月病例通報（包括無新病例的通報），以及對未滿 5 歲兒童的年度血清學調查。確實，改善受影響社區的教育與衛生條件，是促成根除計畫成功的重要因素。¹⁸
貝吉爾病 (BEJEL)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 貝吉爾病 (bejel) 最常見於兒童。
■ 傳播途徑包括直接接觸以及經由共用器皿的汙染物 (fomites)。
■ 病例數最多的國家與地區為非洲薩赫爾 (Sahelian) 國家與沙烏地阿拉伯（乾燥、炎熱的氣候）。
■ 原發病灶不易辨識或見到。
■ 次發病灶表現為黏膜與口周區域的濕潤斑塊，模擬扁平濕疣 (condyloma lata) 或口角性口炎 (angular stomatitis)。
■ 樹膠腫 (gummas) 與 gangosa 代表第三期病灶。
■ 鼻咽與喉部的受侵犯很常見。
■ 可見骨膜炎 (periostitis) 與軍刀脛 (saber shins)。
■ 首選治療為青黴素。
定義 (DEFINITIONS)
bejel 之名源自阿拉伯文，是用來指稱非性病性（地方性）密螺旋體病的名詞。用來指稱此病的其他名稱包括辛巴威的 njovera、沙烏地阿拉伯的 belesch 或 bishel，以及波札那的 dichuchwa。其致病原為螺旋體 T. pallidum ssp. endemicum。貝吉爾病是乾燥與乾旱氣候國家的疾病，常見於衛生不良的孤立社區。此病主要侵犯 2 至 15 歲的兒童，但也可見於游牧族群的成人。此密螺旋體病可能不僅藉由非性接觸的直接黏膜或皮膚接觸傳播，也藉由共用器皿與飲水容器傳播。因此，貝吉爾病常被視為一種「家庭性」疾病。
歷史觀點 (HISTORICAL PERSPECTIVE)
地方性梅毒或貝吉爾病自 16 世紀以來即在許多歐洲國家被描述。最早的描述出現於 1575 年的捷克共和國布爾諾 (Brno)，當時被稱為 morbus Brunogallicus。它與公共澡堂的使用及放血有關。蘇格蘭西南部曾描述一種類似疾病，並獲得 sibbens 或 sivvens 之名。在 1800 年代的克羅埃西亞，一種名為 morbus Skrljevo、與非性病性梅毒有相似臨床特徵的疾病很常見，並明顯與貧困及衛生不良相關。波士尼亞與赫塞哥維納共和國數世紀以來一直是地方性梅毒的流行地。到了 20 世紀，俄羅斯與保加利亞也出現額外病例。歐洲基本上藉由改善衛生條件而得以消除此病，少數持續存在的地方性流行區則隨著 1950 年代青黴素的大規模使用而消失。²²
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
如同其他地方性密螺旋體病，貝吉爾病曾被描述在世界上許多地區呈地方性流行，如北歐、巴爾幹半島、俄羅斯、蒙古、近東、東地中海，以及非洲南部與北部，主要侵犯生活於貧困中的人。許多這些族群的社會與經濟地位改善，使感染的盛行率明顯降低，甚至早於 1950 年代 WHO 的大規模運動努力。然而，世界上仍有此病盛行的地區，主要在近東（沙烏地阿拉伯的鄉村地區）與非洲薩赫爾 (Sahel)，即撒哈拉沙漠南緣與蘇丹莽原之間的地理區域。在 1980 年代，貝吉爾病在布吉納法索與馬利被通報。在 1990 年代，尼日與茅利塔尼亞通報了病例。一個有趣的觀察是，貝吉爾病在乾燥氣候的國家占主導，但在氣候較潮濕的鄰近國家，雅司病則是主要疾病。¹
土耳其、莫三比克，以及最近的伊朗，亦通報了少數額外病例，但僅為孤立病例。²³
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)
受影響的主要族群是未滿 15 歲的兒童。過度擁擠、衛生條件不良與個人衛生不佳似乎會促進感染。貝吉爾病的特殊之處在於原發病灶很少被觀察到。當該病灶被注意到時，它被描述為口腔或鼻咽中無痛、淺表的黏膜潰瘍。曾有一則軼事性報告描述一名哺乳婦女乳頭的原發病灶，傾向模擬梅毒的生殖器原發下疳。次發病灶也與梅毒在口腔黏膜、扁桃體、舌、唇與鼻咽所見者相當類似。它們為卵圓形、幾乎無痛的斑片，帶有微微隆起的白色覆蓋層。口角性口炎 (angular stomatitis) 的病灶可為貝吉爾病的一部分，類似雅司病所見。病人也可能有廣泛性、不癢的皮膚疹、廣泛性淋巴結病變與喉炎。扁平濕疣樣 (condylomata lata-like) 病灶（圖 171-11）也可能出現於黏膜與間擦部位。在無毛皮膚上，可能出現環形丘疹（圖 171-12）。次發病灶需 6 至 9 個月癒合，之後疾病進入潛伏期。第三期可能比雅司病更早發展，最早可在 6 個月時出現，或需數年才顯現。病灶為樹膠腫 (gummas)，可進展為極具破壞性的潰瘍。它們可能自發性癒合，但留下顯著的疤痕，周圍環繞色素過度沉著。中央顏面、鼻軟骨與骨骼的受侵犯可能導致 gangosa 的表現，如雅司病中所述。
非皮膚表現 (NONCUTANEOUS FINDINGS)
貝吉爾病病人可能發展出與雅司病病人相同的長骨與手部骨炎與骨膜炎。此類病人會抱怨夜間疼痛。骨變化可能演變為軍刀脛 (saber tibias)，不過據說此類受侵犯較雅司病為輕。神經學與心血管的受侵犯，以及先天性傳播，據說在貝吉爾病中皆罕見，但有一則報告提及了葡萄膜炎 (uveitis)、視神經萎縮與脈絡膜萎縮性疤痕。沙烏地阿拉伯曾描述一種減弱型的貝吉爾病，主要表現為腿痛及骨膜炎的放射學證據。¹
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
此病由 T. pallidum ssp. endemicum 引起。此微生物在形態學上與密螺旋體屬的所有螺旋體相同。它與 T. pallidum ssp. pallidum 的基因組有 99.7 的基因組序列相同度²⁴；其基因組大小為 1137.7 kbp。如同其他地方性密螺旋體病，在兒童期獲得疾病，以及經由皮膚的直接傳播，似乎是典型的情境。然而，貝吉爾病是更應強調經由器皿與飲水容器所攜帶汙染物 (fomites) 傳播風險的疾病。
診斷 (DIAGNOSIS)
多數貝吉爾病病例是依據臨床發現診斷的。在所有非性病性密螺旋體病中，貝吉爾病是與性病性梅毒鑑別診斷可能最棘手的一種。
實驗室檢測 (LABORATORY TESTING)
非密螺旋體凝集試驗（如 RPR 與 VDRL），以及最具特異性的密螺旋體檢測（TPHA、TPPA 與 FTA-ABS），其結果皆呈陽性，一如雅司病。與性病性梅毒的清楚區分最為困難，且應奠基於對母親與手足的仔細病史詢問與評估，正如近期一則在加拿大所見的病例所示。²⁵ 在少數病例中，最終診斷可能需要分子研究，但遺憾的是這類研究僅限於研究中心。
病理 (PATHOLOGY)
皮膚病灶顯示淺層真皮的淋巴漿細胞浸潤。在早期病灶中，預期可見表皮變化，如增生與海綿樣變性。隨後可藉由免疫組織化學的輔助觀察到密螺旋體。可能見到的其他發現包括浸潤的苔癬樣型態，以及淺層微血管叢的內皮腫脹，一如性病性梅毒。偶爾會描述到結核樣肉芽腫 (tuberculoid granulomas)。²⁰
影像 (IMAGING)
骨膜炎以及骨骼受侵犯可在 X 光攝影上看到，與雅司病所見十分相似。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
參見表 171-4。
原發與次發皮膚病灶 (Primary and Secondary Cutaneous Lesions)
| 鑑別診斷 |
|---|
| 梅毒 (Syphilis) |
| 尖圭濕疣 (Condyloma acuminatum) |
| 傳染性軟疣 (Molluscum contagiosum) |
| 脂漏性皮膚炎 (Seborrheic dermatitis) |
| 乾癬樣皮癬菌病 (Psoriasis dermatophytosis) |
第三期樹膠腫病灶 (Tertiary Gummatous Lesions)
| 鑑別診斷 |
|---|
| 梅毒 (Syphilis) |
| 結核的樹膠腫 (Gummas of tuberculosis) |
| 深部黴菌感染 (Deep fungal infections) |
| 鼻孢子菌病 (Rhinosporidiosis) |
| 鼻硬結病 (Rhinoscleroma) |
黏膜與口周病灶 (Mucosal and Perioral Lesions)
| 鑑別診斷 |
|---|
| 梅毒 (Syphilis) |
| 口角炎 (Angular cheilitis) |
| 單純疱疹 (Herpes simplex) |
| 鵝口瘡性疾病 (Aphthous disease) |
治療 (MANAGEMENT)
藥物 (MEDICATIONS)
青黴素仍是貝吉爾病的首選治療。如同雅司病，WHO 建議以 1.2 million units 的苄星青黴素治療成人各期；未滿 10 歲兒童則使用半量。根除策略與 WHO 在雅司病案例中所提出的相同。對弱勢族群的醫療可近性，是任何未來控制與消除貝吉爾病努力的重要環節。
致謝 (ACKNOWLEDGMENTS)
圖 171-6A 至 C 與圖 171-8 至 171-12，是其中一位作者 (KE) 在非政府組織 Centre René Labusquière 與 Réseau Dermatrop 工作期間，自馬利、塞內加爾與迦納的病人取得。
圖 171-1：品他病。一名 Tikuna 印第安人的早期時相，腹部呈現紅斑性脫屑斑塊。
圖 171-2：品他病。一名 Tikuna 印第安人的早期時相，呈現多發性紅斑脫屑性丘疹。
圖 171-3：早期品他病的苔癬化 (lichenification) 與色素異常變化。
圖 171-4：一名 Tikuna 孩童與其母親的播散期。孩童（圖中顯示由母親抱著的背部）呈現色素減退性脫屑斑片，母親則在肘部顯示無色素病灶（晚期品他病）。
圖 171-5：晚期品他病所見的類白斑 (vitiligoid) 與色素過度沉著變化。
圖 171-6：A，雅司病的原發病灶，又稱 maman pian。B，次發、滲出性病灶，稱為 pianome。C，雅司病的黏膜與口周病灶，與梅毒的黏膜濕疣相當類似。
圖 171-7：蟹形雅司 (Crab yaws)：伴有皸裂的足底角皮病 (plantar keratoderma)。
圖 171-8：雅司病所見的 gangosa（毀鼻症）。可見鼻軟骨的顯著破壞。
圖 171-9：晚期雅司病所見的品他樣色素異常 (pintoid dyschromia) 與角化過度。
圖 171-10：雅司病骨膜炎 (periosteitis) 的放射學證據。
圖 171-11：唇炎 (cheilitis) 與口角性口炎 (angular stomatitis)，代表貝吉爾病的次發病灶。
圖 171-12：貝吉爾病的乾燥與滲出性病灶。
表 171-1：地方性密螺旋體病的臨床面向 (Clinical Aspect of the Endemic Treponematosis)
| 特徵 (FEATURE) | 品他病 (PINTA) | 雅司病 (YAWS) | 貝吉爾病 (BEJEL) |
|---|---|---|---|
| 病因 (Etiology) | Treponema carateum | Treponema pallidum ssp. pertenue | Treponema pallidum ssp. endemicum |
| 全球分布、主要地區 | 可能局部存在於巴西與委內瑞拉的綠林 | 巴布亞紐幾內亞、索羅門群島與迦納 | 非洲薩赫爾 (Sahel) 與沙烏地阿拉伯 |
| 氣候條件 | 熱帶綠林 | 熱帶潮濕 | 炎熱乾燥氣候 |
| 受影響族群 | 兒童與成人 | 多為兒童 | 多為兒童 |
| 傳播 | 密切接觸 | 密切接觸 | 密切接觸與汙染物 (fomites) |
| 原發病灶 | 明顯，可為多發、多處部位 | 一至數個，下肢 | 很少明顯 |
| 主要病灶 | 類白斑與色素過度沉著病灶 | 滲出性、乳突瘤狀或丘疹鱗屑狀病灶 | 黏膜表面附近或間擦部位的濕潤病灶 |
| 非皮膚受侵犯 | 無 | 骨膜炎 (Periositis)、骨炎 (osteitis) | 骨膜炎 (Periositis)、骨炎 (osteitis) |
表 171-2：品他病的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Pinta)
表 171-3：雅司病的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Yaws)
表 171-4：貝吉爾病的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Bejel)