梅毒 (Syphilis)
PART 26
性傳染病 (Sexually Transmitted Diseases)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 一種由螺旋體 Treponema pallidum subspecies pallidum（蒼白密螺旋體蒼白亞種）引起的疾病，幾乎完全經由性接觸傳播。
■ 在美國，梅毒不成比例地影響與男性發生性行為的男性 (men who have sex with men, MSM) 以及非裔美籍異性戀社群。
■ 最常見且最易辨識的表現通常是皮膚表現。
■ 梅毒會經歷 4 個不同的臨床期：
■ 第一期 (primary stage)，特徵為硬性下疳 (chancre)。
■ 第二期 (secondary stage)，典型特徵為皮膚疹（可有或無淋巴結腫大及器官疾病）。
■ 一段持續時間不定的潛伏期 (latent period)，特徵為沒有疾病的徵象或症狀，僅以血清學試驗呈反應性作為感染的證據。
■ 第三期 (tertiary stage)，具有皮膚、神經或心血管的表現。
■ 神經性梅毒 (neurosyphilis) 與眼性梅毒 (ophthalmic syphilis) 可發生於任何分期。
■ 對大多數類型梅毒的建議治療為苄星青黴素 G (benzathine penicillin G)，其劑量與給藥時程依疾病分期決定。
■ 任何被診斷為梅毒的病人都應接受其他性傳染病（包括 HIV）的檢驗。
定義 (DEFINITIONS)
梅毒 (syphilis) 是一種由 Treponema pallidum subspecies pallidum 引起的性傳染病。其許多表現是皮膚表現，使其對皮膚科醫師具有重要意義，尤其是在已開發國家梅毒的疾病負擔上升、而開發中國家持續存在之際。
歷史觀點 (HISTORICAL PERSPECTIVE)
梅毒究竟起源於新世界、舊世界、抑或兩者皆有，仍是一個具爭議的議題。¹⁻³
梅毒大流行始於舊世界——在哥倫布自新世界返航後 1 年，於義大利那不勒斯爆發。²,⁴,⁵ 梅毒贏得了「大痘 (great pox)」⁵ 的別名，以與另一種具皮膚表現的烈性疾病——天花 (smallpox)——區別。此疾病之名源自一首詩，名為《Syphilis, Sive Morbus Gallicus》（梅毒，或法國病），由維羅納的醫師暨詩人 Giralomo Fracastoro 於 1530 年所作。詩的一部分敘述了一位名為 Syphilus 的牧羊人的故事，他因觸怒了阿波羅，作為懲罰而罹患了如今被稱為梅毒的疾病。⁴ 除 Morbus Gallicus（法國病）與 Great Pox（大痘）外，此疾病還曾被稱為 lues、the Great Mimic（大模仿者）、the Great Masquerader（大偽裝者）、the Great Imitator（大冒充者）以及 Neapolitan disease（那不勒斯病）。⁴ 梅毒的病因——細菌 T. pallidum——於 1905 年由 Schaudinn 與 Hoffman 發現。⁶ 暗視野顯微鏡 (darkfield microscopy) 於 1906 年由 Landsteiner 首創，而梅毒的血清學檢驗於 1910 年由 Wasserman 首創。⁵
由於其皮膚表現，梅毒在歷史上一直為皮膚科醫師所高度關注，他們是歐洲與美國梅毒研究與治療的領導者，尤其是在前青黴素時代 (prepenicillin era)。⁷⁻¹² 美國其中一份領先的皮膚科期刊——目前名為《Archives of Dermatology》——在 1955 年前曾名為《Archives of Dermatology and Syphilology》。一篇解釋為何將「Syphilology（梅毒學）」自該期刊名稱中捨棄的社論寫道：
梅毒病人的診斷與治療已不再是皮膚科臨床工作的重要部分。如今投稿至《Archives》的梅毒論文寥寥無幾。如今鮮少皮膚科醫師有梅毒病人;事實上，梅毒病人明顯減少，因此在本刊物上沿用「Syphilology」這個舊標籤似乎已不再有正當理由。
然而在世界其他地方，皮膚科與梅毒學（以及其他性傳染病）之間的連結仍較為緊密。¹³,¹⁴
前青黴素時代的梅毒治療包括以熱鐵燒灼瘡口、在病灶上塗抹含汞軟膏（甘汞 calomel）、口服汞劑，以及以砷劑 (arsenicals) 治療，包括砷凡納明（salvarsan，又稱「606」或 arsphenamine）——這是第一種全身性治療，由 Ehrlich 與 Hata 於 1909 年發現。⁵ 砷劑及其他以重金屬為基礎的療法需要至少 1 年的多次注射，且毒性極高。對 T. pallidum 不耐熱的認識，促使維也納精神科醫師 Julius Wagner von Jauregg 於 1917 年發展出梅毒瘧疾療法 (malariotherapy)，¹⁵ 他並因此成就於 1927 年獲頒諾貝爾醫學獎。¹⁶ 該療法是將瘧疾接種給梅毒病人，讓他們最理想地經歷 10 至 12 次發熱發作，然後以奎寧 (quinine) 治療。¹⁰,¹⁶⁻¹⁸ 據報導，此療法使相當比例病人的神經性梅毒（全身癱瘓性麻痺 general paresis）完全或部分緩解，儘管它造成接受該療法者中估計 10% 的死亡。¹⁷
有兩項研究對梅毒的自然病程提供了最深入的洞見。第一項是針對奧斯陸 (Oslo) 約 2000 名梅毒病人的回溯性研究，當地並未使用在其他地方屬標準療法的汞治療。¹⁸ 第二項是惡名昭彰的塔斯基吉 (Tuskegee) 梅毒研究，其中 399 名來自阿拉巴馬州、罹患晚期梅毒的黑人男性，自 1932 年至 1972 年被前瞻性追蹤。¹⁹ 即使在發現青黴素對此疾病有效後，這些男性仍被拒絕給予梅毒治療。該研究中還有多項其他嚴重的倫理失當。該研究的後續影響促成了美國臨床研究倫理要求的重大變革。²⁰
具歷史意義的是，據稱曾罹患梅毒的人物包括恐怖伊凡 (Ivan the Terrible)、亨利八世 (Henry VIII)、Henri de Toulouse-Lautrec 與 Al Capone，⁵ 以及許多其他人。²¹ Osler 深知梅毒的高盛行率與多變表現，曾被引述說道：「知曉梅毒者，便知曉醫學 (He who knows syphilis knows medicine)。」⁵ 到 1930 年代初期，估計約有 10% 的美國人患有梅毒，每年有 500,000 例新感染與 60,000 例先天性梅毒 (congenital syphilis)。²² 1937 年，對梅毒極為關注的衛生署長 (Surgeon General) Thomas Parran 出版了一本書，名為《Shadow on the Land》，²³ 聚焦於當時盛行此疾病所造成的重大公共衛生危害。²² Parran 發展並實施了一項全國性的梅毒預防與控制計畫，強調篩檢、治療、社區參與與教育。²²,²⁴
青黴素於 1943 年首次用於治療梅毒，並在戰後時代廣泛普及。⁵ 由於有效治療的結果，梅毒發生率隨後在 1950 年代急遽下降，接著在 1980 年代中期前出現小幅回升。在 1980 年代後期與 1990 年代初期，梅毒在美國的南方與大城市再度出現，不成比例地影響黑人美國人，並與快克古柯鹼 (crack cocaine) 及商業性工作者相關。²,²⁵ 隨著快克流行的消退，以及由美國疾病管制與預防中心 (CDC) 於 1999 年發布的《National Plan to Eliminate Syphilis from the United States》（消除美國梅毒全國計畫），使得異性戀者的發生率下降。²⁶ 然而，自 1990 年代後期以來，美國與其他已開發國家中與男性發生性行為的男性，其發生率出現劇烈上升。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
在 2000 與 2001 年，美國通報的第一期與第二期梅毒發生率為自 1941 年開始通報以來的最低水準，為每 100,000 人口 2.1 例。不幸的是，美國梅毒發生率自 2001 年以來持續穩定上升;第一期與第二期梅毒（代表新發感染）的發生率在 2014 年為每 100,000 人口 6.3 例，是自 1994 年以來通報的最高發生率。²⁷ 美國當前的梅毒流行主要是由男同性戀、雙性戀及其他與男性發生性行為的男性 (MSM) 中病例的增加所驅動。在 2014 年通報的 19,999 例第一期與第二期梅毒中，12,226 例（61.1%）發生於 MSM，3,407 例（17.0%）發生於缺乏性伴侶性別資訊的男性。在有性伴侶性別資訊的男性病例中，82.9% 發生於 MSM。²⁷ MSM 中梅毒與其他性傳染病的發生率曾在愛滋病 (AIDS) 流行期間下降，而隨後 MSM 中發生率的上升被歸因於若干因素，包括因 HIV 治療成功而導致安全性行為的減少、利用網路結識性伴侶、血清分選（serosorting，即試圖選擇與自己 HIV 狀態相同的性伴侶），以及娛樂性藥物使用的增加，包括甲基安非他命 (methamphetamine) 與勃起功能障礙藥物。²,²⁸,²⁹ 那些促成 2012 年核准口服抗反轉錄病毒藥物用於暴露前預防 (pre-exposure prophylaxis) 以防止高風險個體感染 HIV 的研究，整體而言並未報告性風險行為或性傳染病感染的增加。³⁰
然而，暴露前預防的廣泛推行可能如何影響梅毒發生率，尤其是在 MSM 中，仍有待觀察。³¹ 美國 MSM 族群中 HIV 與梅毒的流行已密切相連。不僅有高比例的病人共同感染（2014 年，MSM 中通報的第一期與第二期梅毒病例有 51.2% 同時為 HIV 陽性），²⁷ 而且新發梅毒感染也與顯著增加的 HIV 感染風險相關。³²⁻³⁴ 所有被診斷為梅毒的病人都應接受其他性傳染病（包括 HIV）的檢驗。反之，所有被診斷為 HIV 的病人也應接受其他性傳染病（包括梅毒）的檢驗。³⁵
雖然美國梅毒發生率的上升主要可歸因於 MSM 中的病例，但一般男性與女性族群也受到影響。在 2013-2014 年間，第一期與第二期梅毒發生率在男性中上升了 14.4%，在女性中上升了 22.7%。²⁷ 女性中的增加尤其令人擔憂，因為伴隨有先天性梅毒通報病例的上升。2015 年，CDC 發布報告，警告 2012 至 2014 年間通報的先天性梅毒病例增加了 38%。雖然所有族裔群體的發生率皆上升，但 2014 年黑人先天性梅毒的發生率仍約為白人的 10 倍。³⁶
全國第一期與第二期梅毒發生率以 20 至 29 歲者最高。存在重大的健康不平等;黑人不成比例地受第一期與第二期梅毒影響，2014 年的發生率整體上比非西班牙裔白人高出 5 倍以上。²⁷
近期，眼性梅毒 (ocular syphilis) 的通報病例有所增加。在 2014 年 12 月至 2015 年 3 月間，加州舊金山與華盛頓州西雅圖通報了 12 例眼性梅毒。其中數名病人遭受嚴重後遺症，包括永久性失明。後續的病例搜尋顯示，過去 2 年間來自 20 個州通報了超過 200 例。因此，在 2015 年 10 月，CDC 發布了一份臨床警示，呼籲對任何具梅毒風險的病人提高警覺並仔細篩檢視覺方面的不適。³⁷,³⁸
在國際上，梅毒造成的疾病負擔仍然龐大。據估計，每年發生約 1,200 萬例新梅毒病例，並有 100 萬例妊娠因梅毒而出現併發症。²
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
在考慮對病人進行鑑別診斷而納入梅毒時，臨床醫師應考量此疾病的流行病學與傳播途徑。這需要採集完整的性史。應詢問病人有關性伴侶（包括近期性伴侶的性別與人數）、性行為方式（包括解剖學暴露部位與保險套使用），以及過往性傳染病史。以尊重與不帶評判態度為特徵的有效訪談技巧，對於獲得行為風險的準確評估至關重要。³⁵
未治療的梅毒以多個不同的疾病分期為特徵，每一期都與不同的臨床（包括皮膚）表現相關。Table 170-1 概述了梅毒的自然病程。
以下為梅毒臨床分期之流程概要：
- 接觸 (Contact)（三分之一受感染）→（10-90 天）→
- 第一期 (Primary)（硬性下疳 chancre）→（3-12 週）→
- 此時可發生神經性梅毒（包括眼性梅毒）
- 第二期 (Secondary)（黏膜皮膚病灶、器官侵犯）→（4-12 週）→
- 早期潛伏 (Early latent) → 復發 (Relapsing)（四分之一）（自接觸起 1 年）→
- 晚期潛伏 (Late latent)（超過 1 年）→ 持續晚期潛伏（三分之二）或進展至第三期 (Tertiary)（三分之一）
- ■晚期良性 (Late benign)（16%）
- ■心血管 (Cardiovascular)（10%）
- ■神經性梅毒 (Neurosyphilis)（5% 至 10%）
暴露與潛伏期梅毒 (EXPOSURE AND INCUBATING SYPHILIS)
成人梅毒幾乎完全經由性行為獲得，當一個人接觸到另一個人身上具感染性的梅毒病灶時發生。值得注意的是，這些病灶僅在第一期或第二期梅毒時出現，因此感染被認為僅在這些分期具性傳染性。重要的是，早期潛伏梅毒（感染後第 1 年內）的病人可能復發為第二期梅毒並再度具傳染性。¹⁶ 成人具感染性的梅毒病灶——包括硬性下疳、扁平濕疣 (condyloma lata) 與黏膜斑 (mucous patches)——可出現於身體任何部位，但通常位於生殖器、肛門或口腔區域之內或周圍。在口交、陰道交或肛交期間，或在其他性活動期間，與感染性病灶直接接觸可導致接種與感染。位於角化皮膚上的病灶（例如第二期梅毒的掌蹠病灶與軀幹上的斑丘疹）通常不含足夠的密螺旋體而不具感染性，對暴露於此類非感染性病灶者進行預防性治療既無必要也無適應症。先天性梅毒具感染性的病灶包括鼻炎（「鼻塞 snuffles」）的分泌物與皮膚上的大疱性病灶。非經性行為獲得的梅毒罕見發生，³⁹ 當其發生時，通常經由輸血（未經篩檢的血液），⁴⁰ 職業場所中的意外接種（例如實驗室或醫療照護人員），⁴¹ 或非職業場所（例如刺青），⁴² 或經由子宮內暴露。⁴³ 對胎兒的傳播可發生於母體感染的任何分期，儘管在疾病早期階段傳播的可能性遠高得多。¹⁶,⁴⁴
對於暴露於具感染性梅毒者後梅毒的獲得風險（「傳播效率 transmission efficiency」）之估計值各不相同，且係由 2 類來源所推導。⁴⁵ 第一類來源是 3 項預防性治療之前瞻性安慰劑對照試驗的資料，其中梅毒的性接觸者分別有 9%、⁴⁶ 28%、⁴⁷ 或 63%⁴⁸ 獲得梅毒。第二類來源是來自對被診斷為梅毒者進行接觸者追蹤訪談時所識別為性接觸者的研究，其中 18% 至 88% 的接觸者獲得梅毒。⁴⁵ 儘管如此，暴露後梅毒獲得相對較高的估計值凸顯了對性接觸者迅速治療與檢驗的重要性，此點於「疾病通報與梅毒暴露者之處置」一節討論。近期暴露於並感染梅毒、但尚未出現疾病徵象或症狀者，被稱為患有潛伏期梅毒 (incubating syphilis)。
第一期梅毒 (PRIMARY SYPHILIS)
第一期梅毒是梅毒的第一個分期，特徵為出現 1 個或多個硬性下疳 (chancre)。在多達 30% 的第一期與第二期梅毒病例中，可在腦脊髓液 (cerebrospinal fluid, CSF) 中顯示出密螺旋體。⁴⁹ 第二期梅毒甚至神經性梅毒的表現可能與第一期梅毒重疊。
皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)
在接種部位，硬性下疳於 10 至 90 天（平均：3 週）的潛伏期後形成。硬性下疳起初為暗紅色斑疹，演變為丘疹，然後成為圓形至卵圓形的潰瘍（Figs. 170-1 to 170-4）。典型的硬性下疳，又稱為 Hunterian chancre 或 ulcus durum（硬潰瘍），直徑從數毫米至 2 cm 不等，邊界清楚，具規則、隆起且硬結的邊緣，使病灶觸感如軟骨般。基底通常乾淨，且硬性下疳典型上是無痛的。也可能報告有疼痛，⁵⁰ 而在 32% 至 47% 的病例中曾報告有多發性硬性下疳。⁵¹ 然而，缺乏任何硬性下疳的典型特徵並不能排除梅毒。臨床表現的變異可源自接種的螺旋體數量、病人的免疫狀態、同時進行的抗生素治療，以及膿疱化 (impetiginization)。⁵²⁻⁵⁴
由於硬性下疳通常無痛，病人可能不會察覺，尤其是當其無痛且位於不易看見的部位時，例如未割包皮陰莖的腹側、肛門、陰道、子宮頸或口腔。⁵⁵,⁵⁶
男性硬性下疳常見的生殖器部位包括龜頭、冠狀溝與包皮。⁵⁷,⁵⁸ 當硬性下疳存在於包皮下側時，將包皮回縮會使包皮突然翻轉，此徵象稱為 dory flop，得名於 dory（一種小型木製漁船）翻覆時突然翻轉的動作。⁵⁷ dory flop 徵象有助於將硬性下疳與其他非硬結性的生殖器潰瘍病因區別，例如單純疱疹病毒 (herpes simplex virus) 感染與軟性下疳 (chancroid)，後二者出現時不具導致包皮突然翻轉的硬結。少見的表現包括巨大壞死性硬性下疳、蝕性硬性下疳（phagedenic chancre，一種深層、鮮紅、壞死的潰瘍，具軟基底與滲出物，源自與免疫抑制相關的續發性細菌感染）、因包皮上的硬性下疳沾黏至龜頭而導致的包莖 (phimosis)、導致腫脹或漿液血性分泌物的尿道內潰瘍，以及龜頭炎 (balanitis)。⁵⁶,⁵⁸
女性常見的生殖器部位包括子宮頸、大陰唇、小陰唇、陰唇繫帶 (fourchette)、尿道與會陰（見 Fig. 170-4）。⁵⁸,⁵⁹ 女性的硬性下疳，尤其是陰唇上的，可能較為水腫而非硬結。⁵⁸ 硬結性水腫 (edema indurativum) 是一種單側陰唇腫脹，呈橡膠樣質地且表面完整，提示有一個深處的硬性下疳。生殖器外硬性下疳發生於可能有暴露的部位，最常見於口咽腔。⁶⁰,⁶¹ 梅毒可經由接受性或主動性的口腔性暴露傳播，且見於異性戀者與 MSM。⁶²,⁶³ 口腔病灶通常較大，且可能缺乏在角化組織中較為典型的硬結邊緣（Fig. 170-5）。肛交可導致硬性下疳發生於肛周（Fig. 170-6）或肛門區域，這些在常規身體檢查中可能難以察覺。⁵⁰,⁶⁴ 以手指或其他方式接觸口腔、生殖器或肛門區域，或被咬傷（例如性行為中咬傷乳頭），⁶⁵,⁶⁶,⁶⁷ 也可能導致暴露部位的感染與硬性下疳。硬性下疳在未治療下於 3 至 6 週內癒合，治療下於 1 至 2 週內癒合。通常不會留下疤痕，儘管可能出現薄的萎縮性疤痕。⁵⁵
在罕見病例中，可能同時合併感染單純疱疹病毒或杜克雷嗜血桿菌 (Haemophilus ducreyi，軟性下疳的致病菌)。⁶⁸⁻⁷⁰ 第一期梅毒的復發，稱為單發復發性梅毒 (monorecidive syphilis) 或復發性下疳 (chancre redux)，發生於未治療或治療不足的梅毒情況下，且屬罕見。⁷¹
非皮膚表現 (NONCUTANEOUS FINDINGS)
在 60% 至 70% 的第一期梅毒病例中，無痛的局部淋巴結腫大於硬性下疳出現後 7 至 10 天發生，尤其是當硬性下疳位於生殖器時。單側淋巴結腫大在疾病病程早期較為常見，而雙側侵犯則在病程後期出現。⁷¹
第二期梅毒 (SECONDARY SYPHILIS)
第二期梅毒本質上是一種感染性血管炎 (infectious vasculitis)，特徵為局部或瀰漫性的黏膜皮膚病灶，常伴隨全身性淋巴結腫大，並有來自組織或血清、與梅毒一致的實驗室證據。⁷² 皮膚與黏膜部位最為常見。⁷³
硬性下疳之鑑別診斷（見 Table 170-2）：
感染性 (Infectious)
- 阿弗他潰瘍 (Aphthous ulcer)
- 軟性下疳 (Chancroid)
- 糜爛性念珠菌性外陰炎或龜頭炎 (Erosive candidal vulvitis or balanitis)
- 腹股溝肉芽腫 (Granuloma inguinale)
- 單純疱疹 (Herpes simplex)
- 性病淋巴肉芽腫 (Lymphogranuloma venereum)
- 牛痘 (Vaccinia)
非感染性 (Noninfectious)
- 基底細胞癌 (Basal cell carcinoma)
- 貝賽特氏症 (Behçet disease)
- 固定型藥物疹 (Fixed-drug eruption)
- 鱗狀細胞癌 (Squamous cell carcinoma)
- 創傷性糜爛或潰瘍 (Traumatic erosion or ulcer)
皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)
第二期梅毒的病灶，傳統上稱為梅毒疹 (syphilids)，或當侵犯皮膚時稱為梅毒皮疹 (syphiloderms)，⁵⁸ 通常在硬性下疳出現後 3 至 12 週發疹（暴露後最長達 6 個月）。在某些病例中，第二期梅毒的病灶在硬性下疳仍存在時就發展出來，⁵¹,⁵³ 此種重疊在 HIV 感染者中較為常見。⁵³ 幾乎所有第二期梅毒病例都出現皮疹，儘管皮疹的特定類型各不相同。⁵¹,⁵²,⁷⁴ 紅斑性斑疹（梅毒性玫瑰疹 roseola syphilitica）或斑丘疹在 40% 至 70% 的病例中常對稱地出現於軀幹與四肢（Fig. 170-7），而丘疹性、丘疹鱗屑性或苔癬樣的表現則較不常見。⁵¹,⁷⁴ 丘疹鱗屑性病灶表面上的白色鱗狀環，稱為 Biett 領圈 (Biett collarette；Fig. 170-8)，是梅毒的特徵性表現，但並非梅毒所獨有。在這些全身性梅毒疹中，臉部通常不受侵犯，儘管沿髮際線的脂漏性皮膚炎樣病灶——稱為維納斯之冠 (Crown of Venus) 或 corona veneris——可形成王冠樣的型態。⁵⁵ 病灶通常不會搔癢，⁵⁸ 儘管在一項研究中多達 40% 的病人報告有搔癢。⁵⁸ 皮疹整體的表現可能輕微或顯著，或可隨時間從輕微的斑疹發展為較顯著的丘疹。⁷⁵ 紅斑性至銅色、邊界清楚、有時帶有環狀鱗屑的圓形丘疹或斑疹，在近 75% 的病例中出現於手掌與足底（Figs. 170-9 to 170-12），且典型地跨越掌紋。⁵¹ 足底病灶可能被誤認為各種胼胝（clavi syphilitici，梅毒性雞眼）。足底病灶也可延伸至足部的側面與後面（Fig. 170-13）。其他皮膚科表現包括斑片狀非疤痕性脫髮，描述為蟲蝕狀 (moth-eaten；見 Fig. 170-11)，或較少見的頭皮瀰漫性脫髮。可發生眉毛外側三分之一的脫落。環狀丘疹與斑塊可出現於口鼻周圍，此種表現俗稱為「nickels and dimes（五分與十分硬幣）」（Fig. 170-14）。⁵⁸ 丘疹與斑塊（有時呈環狀，偶爾呈丘疹鱗屑性）也可出現於陰莖與陰囊（Fig. 170-15）。黏膜斑 (mucous patches) 是舌頭上白色至黃色的糜爛，使舌乳頭消失（Fig. 170-16）。⁵⁸
舌頭上黏膜斑的融合被稱為 plaques fauchée en prairie。黏膜斑可出現於口腔的其他部位（Fig. 170-17）、其他黏膜（例如生殖器上），或口角處，在那裡它們表現為「裂隙丘疹 (split papules)」，有一道糜爛橫貫中央（Fig. 170-18）。黏膜斑充滿了螺旋體，因此具高度感染性。同樣具高度感染性的是扁平濕疣 (condyloma lata)，它們表現為潮濕、扁平、邊界清楚的丘疹或斑塊，表面浸軟或糜爛，位於間擦部位，常見於女性的陰唇皺褶或所有病人的肛周區域（Figs. 170-19 to 170-21）。⁵⁸
然而，身體任何潮濕的間擦區域都可能藏有扁平濕疣，包括腋窩、趾間蹼、乳房下皺褶、臍部（Fig. 170-22）或腹部贅皮下。在第二期梅毒病人中，黏膜斑與扁平濕疣分別在 8% 與 17% 的病人中被報告。⁵¹ 惡性梅毒 (malignant lues) 是一種罕見的表現，呈現為結痂或鱗狀的丘疹與斑塊，可潰瘍或壞死，具牡蠣殼樣的表面（Fig. 170-23）。這些病灶，描述為硬痂樣 (rupioid)，常與高的非密螺旋體效價及全身性症狀相關。⁷⁶ 曾報告有甲變化，包括裂縫、甲剝離 (onycholysis)、Beau 線與甲脫落 (onychomadesis)。⁵⁵
第二期梅毒較不常見的表現包括過度角化性、苔癬樣、結節性、毛囊性、膿疱性、雅司樣 (frambesiform) 與簇集性 (corymbose) 的疹子，以及掌蹠角皮症 (palmoplantar keratodermas)（Figs. 170-24 to 170-26）。⁵⁶,⁷⁷⁻⁸⁰ 除黏膜斑與扁平濕疣外，第二期梅毒的皮膚表現不含大量密螺旋體，因此通常不具感染性。第二期梅毒的斑丘疹可類似於幾乎任何全身性或局部性斑丘疹（Table 170-3）;黏膜病灶類似於其他皮膚病的黏膜表現，而梅毒性脫髮必須與其他脫髮病因區別。
未經治療，第二期通常在出現後 4 至 12 週消退。通常不會留下疤痕，儘管色素變化（梅毒性頸部白斑 leukoderma colli syphiliticum，若位於頸部則稱為「維納斯項鍊 necklace of Venus」）可因黑色素生成 (melanogenesis) 受抑制而產生。⁵⁵ 可能發生真皮萎縮，可能與彈性蛋白降解有關。也曾報告含硃砂的紅色刺青中缺乏梅毒疹，可能源自硃砂中汞的抗密螺旋體作用。⁸¹
非皮膚表現 (NONCUTANEOUS FINDINGS)
除了神經性梅毒（包括眼性梅毒）⁸²——於「神經性梅毒」一節討論——之外，第二期梅毒病人可能出現全身性症狀，包括喉嚨痛、倦怠、頭痛、體重減輕、發燒、肌肉骨骼疼痛、搔癢與聲音嘶啞。⁷⁴ 第二期梅毒曾報告有咽炎與扁桃腺炎、⁸³ 喉炎、⁸⁴ 胃炎、⁸⁵ 肝炎、⁸⁵ 腎臟疾病（膜性腎小球病變 membranous glomerulopathy）、⁸⁶ 與骨膜炎 (periostitis)，⁸⁷ 以及血液學異常，包括淋巴球減少、貧血與紅血球沉降速率升高。⁸⁸ 淋巴結腫大常見，且分布上常為雙側且對稱。⁵⁸
潛伏梅毒 (LATENT SYPHILIS)
第二期之後接續的是一個無症狀的階段，沒有臨床發現，依定義僅以血清反應性作為感染的唯一證據。所謂的潛伏梅毒 (latent syphilis) 是一種排除性診斷，需在排除第一期、第二期與第三期梅毒（包括神經性梅毒）後才能確立。在過去 1 年內獲得梅毒的無症狀病人被歸類為患有「早期潛伏 (early latent)」感染。³⁵
區分早期潛伏與超過 1 年前獲得的無症狀梅毒（常稱為晚期潛伏梅毒 late latent syphilis）有 2 個重要原因。第一，多達 25% 的早期潛伏梅毒病人可能復發為第二期梅毒，導致可能的性傳播。¹⁶ 第二，早期潛伏梅毒病人的臨床處置與晚期潛伏梅毒病人的處置不同。¹⁶,³⁵ 早期潛伏梅毒的治療與第一期及第二期（合稱早期梅毒 early syphilis）相同，而晚期梅毒則需要延長的治療療程。³⁵
第二期梅毒斑丘疹之鑑別診斷（見 Table 170-3）：
最可能 (Most Likely)
- 藥物疹 (Drug eruption)
- 玫瑰糠疹 (Pityriasis rosea)
- 乾癬 (Psoriasis)
- 病毒疹 (Viral eruption)
- 扁平濕疣的鑑別：尖型濕疣 (Condyloma acuminata)
須考慮 (Consider)
- 龜頭炎 (Balanitis)
- 皮膚 T 細胞淋巴瘤 (Cutaneous T-cell lymphoma)
- 皮癬菌病 (Dermatophytosis)
- 濕疹 (Eczema)
- 多形性紅斑 (Erythema multiforme)
- 環狀肉芽腫 (Granuloma annulare)
- 扁平苔癬 (Lichen planus)
- 紅斑性狼瘡 (Lupus erythematosus)
- 類肉瘤 (Sarcoid)
- 血管炎 (Vasculitis)
- 外陰炎 (Vulvitis)
在過去 1 年期間獲得梅毒者可被診斷為早期潛伏梅毒。若在發現反應性血清學試驗之前的 1 年內，病人具有下列其中之一，則可被歸類為早期潛伏梅毒：
- 有記錄的血清轉化 (seroconversion)，或非密螺旋體試驗效價持續（超過 2 週）增加 4 倍或以上;
- 明確的第一期或第二期梅毒症狀;
- 有記錄患有第一期、第二期或早期潛伏梅毒的性伴侶;或
- 若病人唯一可能的暴露發生在前 12 個月內，則非密螺旋體與密螺旋體試驗皆呈反應性。³⁵
要根據上述第 1 或第 3 項標準做出早期潛伏梅毒的診斷，臨床醫師往往需要、也應尋求當地衛生部門的協助。由於梅毒診斷與梅毒反應性血清學試驗結果在美國的每一州與屬地都是須通報的，地方或州衛生部門會彙整（或試圖彙整）轄區內所有居民的梅毒診斷與反應性血清效價記錄。臨床醫師可聯絡其地方或州衛生轄區的「reactor desk（反應者登記處）」，那裡維護有梅毒診斷與效價病史，以查詢病人的效價病史及先前的診斷與治療，從而能依據上述第 1 項標準將病人分期為早期潛伏梅毒。公共衛生工作者也可在其資料庫中搜尋由血清反應性病人所識別的性伴侶姓名的診斷與效價病史，以便依據上述第 3 項標準將病人分期為早期潛伏梅毒。對於無法依據上述參照標準確立感染持續時間的病人，應假定其患有晚期潛伏梅毒並據此處置。潛伏梅毒可能無限期維持，或進展至第三期。
第三期梅毒 (TERTIARY SYPHILIS)
梅毒的晚期表現現已罕見。然而，歷史上，根據奧斯陸與塔斯基吉研究的資訊，約三分之一未治療的潛伏梅毒病人會進展至第三期梅毒，通常在 15 至 40 年後，而另外三分之二則維持於潛伏狀態。¹⁶ 第三期梅毒的表現可能包括梅毒腫（gummas，肉芽腫性、糜爛性、結節性病灶，最常侵犯皮膚與骨骼），以及心血管梅毒。³⁵ 雖然神經性梅毒可發生於疾病的任何分期（見後文「神經性梅毒」），但神經性梅毒的晚期表現也被視為第三期梅毒的一種表現。
皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)
第二期梅毒之後發生、不侵犯心血管或神經系統的梅毒徵象與症狀，歷史上被稱為晚期良性梅毒 (late benign syphilis)。晚期良性梅毒的病灶是由對受侵犯組織或器官中少量存在的密螺旋體所產生的遲發型過敏反應 (delayed-type hypersensitivity) 所引起。⁵⁴ 晚期良性梅毒的標誌是梅毒腫 (gumma)，一種具不等程度中央壞死的肉芽腫性結節病灶，最常侵犯皮膚或黏膜（佔梅毒腫的 80%）。⁵⁴ 梅毒腫是無壓痛的粉紅至暗紅色結節或斑塊，大小從數毫米至數公分直徑不等。它們偏好先前創傷的部位，可發生於身體任何部位，但較常見於頭皮、前額（Fig. 170-27）、臀部，以及胸骨前、鎖骨上或脛前區域。結節起初堅實，但因壞死組織的堆積而發展出膠狀 (gummy) 的質地。梅毒腫可水平與垂直生長，且許多呈幾何形態。病灶內可能存在小潰瘍與膿瘍。隨著中央的梅毒腫癒合，新病灶可能在周邊發展，形成扇形邊緣。與結節潰瘍性病灶相比，梅毒腫更深且更具破壞性（Fig. 170-28）。組織壞死最終形成圓柱狀、穿鑿狀的潰瘍，具乾淨的肉芽腫性基底，覆有附著的黃白色腐肉（Fig. 170-29）。即使梅毒腫擴大，潰瘍可能擴大、維持不變或自發癒合。表淺的梅毒腫以萎縮性疤痕癒合，而較深的病灶則留下增厚、凹陷、隆起的疤痕。假性復發性下疳 (Pseudochancre redux) 指陰莖上的單發梅毒腫。侵犯黏膜的梅毒腫通常侵犯顎、鼻黏膜、舌頭、扁桃腺與咽部。病灶會潰瘍，並可能造成毀容，例如因鼻軟骨與骨骼的破壞而造成鞍鼻畸形 (saddle-nose deformity)，或鼻或顎的穿孔（Fig. 170-30）。⁵⁴ 梅毒腫若無適當的抗生素治療不會癒合，但在適當治療下會迅速反應，留下疤痕。¹⁶ 慢性間質性舌炎 (chronic interstitial glossitis) 即使在青黴素治療後也可能發展，並可能發生惡性變化（Fig. 170-31）。其他侵犯皮膚的晚期良性梅毒表現包括肉芽腫性結節與結節潰瘍性病灶，以及乾癬樣斑塊。⁵⁵
結節與結節潰瘍性病灶是表淺、堅實、無痛、暗紅、有光澤、扁平的結節，大小從數毫米至 2 cm 不等。它們以成群的型態出現，可融合成大斑塊或潰瘍，並可類似環狀肉芽腫。⁸⁹,⁹⁰ 乾癬樣斑塊最常見於手臂、背部與臉部。
非皮膚表現 (NONCUTANEOUS FINDINGS)
除皮膚與黏膜外，梅毒腫幾乎可侵犯任何器官，但尤以骨骼為甚，以及肝臟、心臟、腦、胃與上呼吸道。¹⁶ 當它們侵犯如腦等重要器官時，梅毒腫可造成嚴重的併發症。⁹¹
歷史上，第三期梅毒的心血管表現影響 10% 至 40% 的感染者，並被認為是梅毒所致大多數死亡的原因。¹⁶ 梅毒典型上造成梅毒性主動脈炎 (syphilitic aortitis)，導致未治療疾病者中 10% 出現主動脈逆流，⁹² 且也可造成冠狀動脈開口狹窄與囊狀動脈瘤。⁹³ 已在一個主動脈瘤中偵測到 T. pallidum DNA，證明主動脈的感染導致對組織的直接損傷。⁹⁴
第三期梅毒皮膚表現之鑑別診斷（見 Table 170-4），須考慮 (Consider)：
- 深部黴菌感染 (Deep fungal infections)
- 肉芽腫性多血管炎（韋格納多血管炎 Wegener polyangiitis）
- 利什曼病 (Leishmaniasis)
- 尋常狼瘡 (Lupus vulgaris)
- 淋巴瘤 (Lymphomas)
- 轉移性癌 (Metastatic carcinoma)
- 乾癬 (Psoriasis)
- 類肉瘤 (Sarcoid)
- 肉瘤 (Sarcomas)
- 血管炎 (Vasculitis)
神經性梅毒 (NEUROSYPHILIS)
T. pallidum 對中樞神經系統 (CNS) 的感染可發生於感染的任何分期。「神經侵犯 (neuroinvasion)」——即 T. pallidum 播散至 CSF 與腦膜——在梅毒中很早就發生。⁹⁵ 神經侵犯可能是短暫的，身體會清除感染，或較為持續，在後者情況下稱為無症狀神經性梅毒 (asymptomatic neurosyphilis)，由 CSF 異常所定義。無症狀神經性梅毒若被發現，通常會接受治療以預防進展至有症狀的神經性梅毒，儘管治療無症狀神經性梅毒的益處並無充分記錄。早期有症狀的神經性梅毒典型上表現為腦膜炎，導致腦膜刺激徵 (meningismus)、發燒或腦神經異常（尤其是第 II、III、IV、VI、VII 與 VIII 對腦神經），或表現為腦膜血管炎 (meningovasculitis)，導致腦膜炎合併中風，通常侵犯由中大腦動脈供應的腦部區域。⁹⁵ 葡萄膜炎 (uveitis) 是早期神經性梅毒最常見的眼科表現（見下文「眼性梅毒」），表現為眼痛、發紅與畏光，而感覺神經性聽力喪失是耳性梅毒最常見的表現。早期神經性梅毒的眼科與耳科表現的處置方式與神經學表現相同。³⁵,⁹⁵
早期有症狀的神經性梅毒並不少見。一項針對 2002 至 2004 年間美國 4 個大城市 HIV 感染男性梅毒病例的回顧顯示，幾乎 2%（包括處於感染各分期者）有有症狀的早期神經性梅毒。眼部異常在受影響者中最為常見，其次為其他腦神經侵犯、急性腦膜炎、其他症候群（頭痛、精神狀態改變或兩者皆有）與腦血管意外。在有症狀的早期神經性梅毒者中，近三分之一在接受適當治療後 6 個月仍有持續性的神經學缺損。⁹⁶
通常與晚期神經性梅毒相關的 2 種症候群是麻痺性癡呆（general paresis of the insane，又稱 dementia paralytica，麻痺性失智）與脊髓癆 (tabes dorsalis)。⁹⁵ 麻痺性癡呆表現為快速進展的失智，伴隨人格改變。脊髓癆表現為感覺性運動失調 (sensory ataxia) 與大小便功能障礙，源自脊髓後柱的損傷。脊髓癆可伴隨阿蓋爾-羅伯遜瞳孔（Argyll Robertson pupil，能調節但對光無反應）與視神經萎縮。這些症候群在已開發世界現已非常罕見。診斷梅毒的臨床醫師應進行神經學系統回顧並執行神經學檢查。根據 CDC 建議，梅毒病人進行 CSF 檢查的適應症包括神經學、眼科或耳科的徵象或症狀;活動性第三期梅毒的證據;或治療失敗。HIV 感染本身並非 CSF 檢查的適應症。³⁵
眼性梅毒 (OCULAR SYPHILIS)
雖然這些症候群不一定總是重疊，但眼性梅毒一般被認為是神經性梅毒的一個亞群，且依據 CDC 建議應如此進行臨床處置。³⁵ 鑑於近期通報病例的增加，臨床醫師在評估任何疑似梅毒的病人時，應謹慎地詢問眼部症狀。眼性梅毒可發生於感染的任何分期，且可能侵犯眼睛幾乎任何部位。已被描述的臨床症候群包括結膜的硬性下疳或梅毒腫、結膜炎與鞏膜結膜炎;梅毒性間質性角膜炎;前、後與全葡萄膜炎;多種視網膜併發症，包括視網膜剝離、白內障與青光眼;以及視神經侵犯（包括視乳頭炎 papillitis、球後視神經炎、視神經萎縮、視神經梅毒腫，與各種中風症候群）。此外，梅毒的多種表現可在眼睛被觀察到，例如瞳孔異常（包括阿蓋爾-羅伯遜瞳孔）、第三、第四與第六腦神經的麻痺（通常源自梅毒性基底腦膜炎），以及沿神經的局灶性梅毒腫、腦幹梗塞，或可能侵犯視神經與動眼神經的梅毒性動脈瘤壓迫或出血。梅毒性基底腦膜炎或梅毒腫可造成伴有雙顳側偏盲 (bitemporal hemianopia) 的視交叉症候群。最後，也曾描述眼瞼的硬性下疳或眼瞼的扁平濕疣，儘管這些並不直接侵犯眼睛。³⁷,⁹⁷⁻⁹⁹
先天性梅毒 (CONGENITAL SYPHILIS)
先天性梅毒源自子宮內感染 T. pallidum。經胎盤的胎兒感染可發生於妊娠任何時期及母體感染的任何分期。¹⁰⁰ 感染傳播的機率取決於未治療母親的感染分期，第一期梅毒為 70% 至 100%、早期潛伏梅毒為 40%、晚期潛伏梅毒為 10%。¹⁰¹ 由於感染經由血行播散，胎兒或嬰兒身上不會出現硬性下疳。¹⁰⁰ 在 30% 至 40% 的病例中，先天性梅毒導致死產。⁴³ 在存活的嬰兒中，三分之二在出生時無症狀，僅在後來才發展出症狀。¹⁰⁰
有症狀嬰兒的臨床發現類似於由巨細胞病毒、弓蟲症、單純疱疹病毒、德國麻疹及其他感染所致的先天性感染。⁴³ 早期先天性梅毒（定義為年齡小於 2 歲兒童的梅毒）最顯著的表現包括發燒、皮疹、肝脾腫大與持續性鼻炎（「鼻塞 snuffles」）。¹⁰⁰ 也可能出現胎兒水腫 (hydrops fetalis，水腫)、淋巴結腫大、神經性梅毒、白血球增多、血小板減少、骨膜炎與骨軟骨炎 (osteochondritis)，而與骨軟骨病灶相關的疼痛會使嬰兒拒絕移動受影響的解剖部位（「Parrot 假性麻痺 pseudoparalysis of Parrot」）。⁴³,¹⁰⁰ 若皮疹在出生時即存在，通常為大疱性（「梅毒性天疱瘡 syphilitic pemphigus」;Fig. 170-32）且具高度感染性。¹⁰⁰ 然而，出生後 2 週或更久才出現的皮疹，通常為斑丘疹性，具類似第二期梅毒病灶的小型銅紅色病灶，最常侵犯手與足。⁴³ 隨後可發生脫屑與結痂。¹⁰² 其他可能存在的皮膚病灶包括扁平濕疣（Fig. 170-33）、黏膜斑、唇、鼻孔或肛門周圍的裂縫，以及因血小板減少所致的瘀點。⁴³ 梅毒新生兒的皮膚常乾燥且皺縮，而在膚色較淺的新生兒中，可能呈現咖啡牛奶色的色調（Fig. 170-34）。晚期先天性梅毒定義為發生於至少 2 歲兒童的疾病，通常在生命前 2 個十年內顯現。⁴³ 晚期先天性梅毒的許多表現源自早期感染期間造成的損傷，且無法以治療逆轉。這些表現包括因皮膚裂縫所致的疤痕（皸裂瘢痕 rhagades;Fig. 170-35）;因鼻軟骨破壞所致的鞍鼻畸形;額部隆凸（奧林匹克額 Olympian brow）、鎖骨胸鎖部分的增厚（Higoumenakia 徵象）、中段脛骨的前彎（軍刀脛 saber shins）與舟狀肩胛骨，以上皆源自慢性骨膜炎;以及因發育中牙胚的梅毒血管炎所致的釘狀缺刻中央門齒（Hutchinson 齒;Fig. 170-36）與桑椹臼齒 (mulberry molars)。其他表現包括第八對腦神經失聰，以及眼部異常，包括間質性角膜炎、青光眼或角膜瘢痕。Hutchinson 三聯徵 (Hutchinson triad) 指 Hutchinson 齒、間質性角膜炎與第八對腦神經失聰。⁴³
值得注意的是，與任何性傳染病一樣，在新生兒期之後的兒童中診斷出梅毒，應引發對兒童虐待的疑問。³⁵
梅毒與 HIV 感染 (SYPHILIS AND HIV INFECTION)
第 168 章討論 HIV 的皮膚表現。梅毒與 HIV 感染的交互作用十分複雜。²⁹ 梅毒的臨床表現在 HIV 感染者與未感染 HIV 者之間有些微差異。²⁹ HIV 感染者在第一期梅毒中較可能出現多於 1 個硬性下疳，以及較大且較深的硬性下疳，⁵³,¹⁰³ 並較可能在至少 1 個硬性下疳仍存在時就顯現第二期梅毒的徵象。⁵³,¹⁰⁴ HIV 感染者中梅毒的非典型與侵襲性表現可能也較常見，儘管這些表現被認為並非 HIV 共同感染所獨有。²⁹,¹⁰³
某些研究顯示，梅毒在感染期間會短暫增加 HIV 病毒量並降低 CD4+ T 細胞計數，並在治療後消退。¹⁰⁵⁻¹¹¹ 這些變化可能促進共同感染梅毒的 HIV 感染病人傳播 HIV。²⁹,¹⁰⁹ 並未發現梅毒對進展為 AIDS 或死亡率有影響。¹¹² 梅毒也與 HIV 的獲得相關，¹¹³ 所有出現梅毒、且未知是否感染 HIV 的人都應接受 HIV 檢驗。³⁵ 梅毒潰瘍所造成的表皮或黏膜屏障破壞，以及作為 HIV 標靶的發炎細胞遷移至這些病灶，是可能解釋這 2 種感染之間協同作用的 2 種生物學機轉。共同的行為因素（例如未使用保險套）可能也促成共同感染的風險。所有進入 HIV 照護的 HIV 感染者都應接受梅毒血清學試驗，且此後對所有有性活動者應每年重複，若有適應症（依風險行為而定）則更頻繁（每 3 至 6 個月）。¹¹⁴ HIV 感染也與梅毒的重複感染相關。¹¹⁵
由於其對免疫系統的影響，HIV 感染被認為會增加神經性梅毒的風險。²⁹,⁹⁵ 此係基於將異常 CSF 發現與晚期 HIV 疾病相關聯的研究，¹¹⁶ 以及在 HIV 感染存在下 CSF–VDRL（性病研究實驗室 Venereal Disease Research Laboratory）試驗結果無法正常化（尤其在 CD4 細胞計數較低時）的研究。¹¹⁷ 此外，HIV 感染的梅毒病人可能經歷「神經復發 (neurorelapse)」，意即在針對第一期、第二期或早期潛伏梅毒接受適當治療、且非密螺旋體效價下降符合治癒之後，發展出神經性梅毒。⁹⁵
HIV 感染有時可使梅毒的血清學診斷及後續追蹤變得複雜，因為已在 HIV 感染的梅毒病人中觀察到不尋常的血清學反應。³⁵ 曾報告在前帶現象 (prozone phenomenon) 情況下的偽陰性血清學試驗結果¹¹⁸ 與血清陰性梅毒 (seronegative syphilis)。¹¹⁹ 此外，也可能發生血清固定反應（serofast reactions，即即使在適當治療後非密螺旋體試驗結果仍持續呈反應性）。¹²⁰ 當臨床上懷疑梅毒而血清學呈非反應性時，皮膚切片可有診斷上的用處，暗視野顯微鏡³⁵,¹²¹ 或基於聚合酶連鎖反應 (PCR) 的 T. pallidum 檢測⁶⁸（若有的話）亦然。CDC 對梅毒的治療建議不取決於 HIV 感染狀態，並有有限的資料支持顯示，更密集或延長的治療並不會改善結果。²⁹,³⁵,¹²² 在適當治療的 HIV 感染者中，效價的下降可能較慢，²⁹,³⁵,¹²³ 尤其是在初次診斷時效價較低者。¹²⁴ 與未感染 HIV 者相比，患有第一期或第二期梅毒的 HIV 感染者應有較頻繁的追蹤（Table 170-5）。³⁵
病因學與發病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
T. pallidum subspecies pallidum 是一種能運動、螺旋形的細菌，人類是其唯一的自然宿主。¹⁶ T. pallidum 的長度大小範圍為 5 至 16 µm，直徑為 0.2 至 0.3 µm。¹²¹ 此細菌被一層細胞質膜包圍，而此膜本身又被一層鬆散相連的外膜所包覆。在這些膜之間有一薄層的肽聚糖 (peptidoglycan)，提供結構穩定性，並容納內鞭毛 (endoflagella)——一種負責 T. pallidum 特徵性螺旋鑽 (corkscrew) 運動的胞器。在顯微鏡下，此細菌與其他造成非性病疾病的致病性密螺旋體無法區別，包括 T. pallidum subspecies endemicum（地方性梅毒 bejel）、T. pallidum subspecies pertenue（雅司病 yaws）與 T. pallidum subspecies carateum（品他病 pinta）。T. pallidum 的基因組於 1998 年定序，¹²⁵ 長度為 1.14 Mb，對細菌而言相對較小。¹⁶
此細菌的代謝能力非常有限，使其在許多代謝需求上依賴宿主的路徑。¹⁶,⁷³ T. pallidum 在宿主體外存活不超過數小時至數天，且無法輕易在體外持續培養，這使得理解此生物體的努力變得複雜。¹⁶,⁷³ 取而代之，它必須在哺乳動物中繁殖，以兔子為首選物種，因為在睪丸接種後，兔子（不同於小鼠）會經歷疾病表現。¹⁶,⁷³ T. pallidum 分裂緩慢，在體外需時 30 至 50 小時。該緩慢的繁殖速率對治療具有重要意涵，治療必須在體內存在很長一段時間，以確保對此細菌的有效性。¹⁶
接種後，T. pallidum 附著於宿主細胞，包括上皮細胞、纖維母細胞樣細胞與內皮細胞，可能是經由結合纖維連接蛋白 (fibronectin)、層黏連蛋白 (laminin) 或宿主血清、細胞膜與細胞外基質的其他成分。¹⁶ 它可迅速侵入血流——根據兔模型，在接種後數分鐘內——並可穿越體內的許多屏障，例如血腦屏障與胎盤屏障，以感染許多組織與器官。該播散最終導致梅毒的表現出現在感染者與發育中胎兒距離初始硬性下疳部位遙遠之處。¹⁶
T. pallidum 缺乏許多其他細菌常見的毒力因子，包括脂多醣內毒素 (lipopolysaccharide endotoxin)。¹⁶ 然而，它確實產生由膜脂蛋白 (membrane lipoproteins) 所介導的快速免疫反應，¹²⁶ 此反應在感染後不久即開始。所有分期的感染都會導致淋巴球、巨噬細胞與漿細胞的浸潤。⁷³ CD4+ T 細胞在硬性下疳中佔優勢，而 CD8+ T 細胞在第二期梅毒的病灶中佔優勢。⁷³ 感染也導致 T 輔助型 (Th)-1 細胞激素的產生，包括介白素-2 (interleukin-2) 與干擾素-γ，儘管在第二期梅毒期間 Th1 反應的下調（與抗體效價的高峰一致）⁷³ 可能促成此生物體逃避宿主免疫反應的能力。⁵⁴,¹²⁷ T. pallidum 的亞型研究已將此生物體的某些菌株與神經性梅毒相連結。¹²⁸
體液免疫反應始於暴露後約 2 週免疫球蛋白 (Ig) M 抗體的產生，隨後 2 週後產生 IgG 抗體。¹²⁶ 在感染期間，除 IgG 外，IgM 也持續產生，並可導致免疫複合體的形成。¹²⁶ 抗體效價在第二期梅毒的細菌播散期間達到高峰。⁷³
某些抗體與其他密螺旋體物種交叉反應，而某些則對 T. pallidum subspecies pallidum 具特異性。免疫反應對此生物體有某種程度的活性，有助於阻斷此生物體對宿主細胞的附著、在兔模型中賦予被動免疫，並在體外增強吞噬作用。⁷³
免疫反應足以防止未治療梅毒者的梅毒再感染。換言之，在所謂的 Colles 定律 (law of Colles) 或下疳免疫 (chancre immunity) 中，未治療梅毒者只要維持未治療，就不會再經歷另一次第一期梅毒。⁷³ 然而，此免疫反應不足以從宿主清除 T. pallidum。除了抑制 Th1 反應外，此生物體被認為還藉由藏身於免疫豁免組織（例如 CNS、眼與胎盤）、在數量上不足（例如於潛伏感染期間）以觸發宿主反應、在感染期間經由基因轉換 (gene conversion) 改變其表面蛋白，以及克服宿主阻止細菌取得鐵（細菌生長所必需）的企圖，來逃避這些宿主防禦。¹⁶,⁷³ 免疫反應也不足以在一個人治癒梅毒後防止再感染，儘管它可能改變再感染的病程。例如，與首次罹患梅毒者相比，再感染者可能較可能無症狀。¹²⁹
免疫反應也可能是造成梅毒中組織損傷的原因。¹⁶ 對硬性下疳部位附近軸突的損傷，或許可解釋為何該病灶雖然是潰瘍性的，卻典型上無痛。¹³⁰
對梅毒疫苗的興趣持續存在，焦點在於使用外膜蛋白抗原來引發免疫保護性反應。¹³¹ 然而，疫苗開發存在若干障礙。這些障礙包括外膜蛋白抗原的變異性、T. pallidum 上免疫保護性抗體可結合的抗原數量有限、T. pallidum 周圍宿主蛋白外被的形成可能阻止抗體結合的可能性，以及生產疫苗可能缺乏商業誘因。¹³¹
診斷 (DIAGNOSIS)
梅毒的診斷取決於臨床懷疑，結合實驗室檢驗以直接或間接偵測 T. pallidum 感染。值得注意的是，在臨床上對梅毒高度懷疑的病例中，臨床醫師不應在給予適當治療之前等待實驗室檢驗的結果。臨床醫師也應記住，在多達 30% 的第一期梅毒病人中血清學可能為陰性。¹³²
T. pallidum 的直接偵測 (DIRECT DETECTION OF T. PALLIDUM)
T. pallidum 的直接偵測提供了感染的明確證據，且在第一期梅毒中特別重要，因為血清學可能為陰性。然而，這些檢驗——包括數十年來一直是診斷主流的暗視野顯微鏡——在專科診療場所之外鮮少能取得。¹³³
暗視野顯微鏡 (DARKFIELD MICROSCOPY)
當可取得時，暗視野顯微鏡檢查是針對硬性下疳、第二期梅毒的潮濕病灶（扁平濕疣與黏膜斑）以及先天性梅毒鼻炎分泌物的首選診斷檢驗。暗視野檢查（Fig. 170-37）常在血清學試驗變為反應性之前即呈陽性。¹³⁴ 重要的是，由於非致病性密螺旋體通常存在於口腔中，且可能被誤認為 T. pallidum，暗視野顯微鏡不能用於檢驗口腔病灶。¹³⁵ 第二期梅毒病灶（除黏膜斑與扁平濕疣外）中的 T. pallidum 生物體數量通常不足以進行暗視野診斷。在採集與處理暗視野檢體時必須採用全面防護措施 (universal precautions)，因為適合暗視野檢查的梅毒病灶具高度感染性。暗視野檢體的製備方式為：移除病灶表面的痂皮，以無菌生理食鹽水浸濕的紗布清潔病灶表面，以 2 隻戴手套的手指擠壓病灶基底以誘出表面的漿液性滲出物，並以玻片、蓋玻片或細菌學接種環採集滲出物。只有當滲出物量不足以防止玻片在顯微鏡檢查前乾掉時，才應在以蓋玻片覆蓋玻片前滴加一滴非抑菌性的生理食鹽水。玻片由受過訓練的顯微鏡技術員在 5 至 20 分鐘內，使用暗視野顯微鏡檢查，以查看是否存在具 T. pallidum 特徵性型態與運動性的生物體。¹²¹ 敏感度約為 74% 至 79%，但隨著時間（分鐘）流逝而下降，因為死亡的密螺旋體無法展現診斷所需的運動性。¹²¹ 值得注意的是，先前對病灶塗抹局部抗生素可能產生偽陰性的暗視野檢體。
直接螢光抗體試驗 (DIRECT FLUORESCENCE ANTIBODY TEST)
將病灶滲出物塗抹於玻片上，並以螢光素標記的抗 T. pallidum 免疫球蛋白染色。與暗視野顯微鏡檢查相比，塗片可保留供日後評估，且因為只有 T. pallidum 被染色，故可檢查口腔或肛門病灶。此試驗的敏感度為 73% 至 100%。¹²¹
分子檢驗 (MOLECULAR TESTS)
在研究場所中，已使用基於 PCR 的方法從病灶偵測 T. pallidum DNA。⁶⁸
組織病理學檢查 (HISTOPATHOLOGIC EXAMINATION)
組織病理學檢查對於梅毒的診斷並非必要，許多情況下梅毒可根據臨床發現、血清學檢驗，以及對適當病灶（若有的話）的暗視野顯微鏡來診斷。然而，在不尋常或可疑的病例中，組織病理學檢查可有用處。
第一期梅毒 (PRIMARY SYPHILIS)
在硬性下疳的邊緣，表皮顯示出類似於第二期梅毒（後文討論）的變化。¹³⁶ 乳頭層真皮顯示水腫以及以淋巴球（主要為 CD4+ T 細胞）、組織細胞與漿細胞為特徵的血管周圍與間質浸潤，混雜有嗜中性球。可使用 Livaditis 或 Warthin-Starry 染色或藉由免疫螢光技術，沿真皮-表皮交界處及血管內外觀察到 T. pallidum 生物體。¹³⁶
第二期梅毒 (SECONDARY SYPHILIS)
儘管在臨床外觀上不同，第一期與第二期梅毒的病灶共有許多組織學特徵，這些變化在丘疹性病灶中較為明顯，而在斑疹性病灶中較不明顯。¹³⁶ 在表皮，這些變化包括乾癬樣增生、淋巴球的胞外滲出 (exocytosis)、海綿狀膿疱化 (spongiform pustulation) 與角化不全 (parakeratosis);在真皮，這些變化包括明顯的乳頭層真皮水腫，以及由淋巴球及/或組織細胞組成的血管周圍及/或附屬器周圍浸潤，有時為肉芽腫性，並以乳頭層真皮最為強烈。在四分之三的病例中存在漿細胞，而在三分之一的病例中可於適當染色的切片上見到 T. pallidum 生物體，通常在表皮，較少見於表淺真皮血管周圍。¹³⁶
第三期梅毒 (TERTIARY SYPHILIS)
組織病理學上，梅毒腫性病灶的特徵為具中央無細胞壞死帶的肉芽腫。也可能存在真皮血管的閉塞性動脈內膜炎 (endarteritis obliterans) 與血管中心性漿細胞浸潤。結節性病灶顯示真皮中的小肉芽腫，伴隨上皮樣細胞、多核巨細胞、淋巴球與漿細胞的島嶼。¹³⁶
血清學 (SEROLOGY)
梅毒的血清學試驗包括非密螺旋體試驗（偵測對受損宿主細胞、可能還有 T. pallidum 所釋放之類脂質物質的 IgG 與 IgM 抗體）與密螺旋體試驗（偵測對 T. pallidum 本身的抗體）。準確的梅毒血清學診斷需要兩類試驗。Table 170-6 概述了選定的梅毒血清學試驗的敏感度與特異度。¹²¹,¹²⁶,¹³⁷⁻¹³⁹
非密螺旋體血清學試驗 (NONTREPONEMAL SEROLOGIC TESTS)
2 種最廣泛使用的非密螺旋體試驗是 VDRL 與快速血漿反應素 (rapid plasma reagin, RPR) 試驗。這些試驗既用於診斷梅毒，也用於監測對治療的反應。VDRL 與 RPR 在感染後 4 至 5 週開始變為反應性，約在 12 週時達到 100% 敏感度，並在 25% 至 30% 的病例中於晚期潛伏梅毒期間恢復為非反應性（Fig. 170-38）。¹⁴⁰ 曾報告 HIV 感染者中血清陰性第二期梅毒的病例。¹¹⁹ 結果可為定性（反應性/非反應性）或定量。定量結果以效價 (titer) 報告，效價指血清以 2 為因子的連續稀釋（1:2、1:4、1:8 等）。所報告的效價代表給出反應性結果的最稀釋檢體。RPR 與 VDRL 的效價不能直接比較，且即使是同一種試驗，所報告的效價在不同檢驗人員與實驗室之間也可能略有差異。由於使用非密螺旋體效價來評估對治療反應的重要性，每位被診斷為梅毒的人都必須在治療當日取得效價。若無治療當日的效價，將很難解讀後續的效價以判定該人是否已適當地對治療反應。治療成功在血清學上定義為非密螺旋體試驗效價下降 4 倍（兩個稀釋度）（見「處置」一節），儘管在許多人中，適當治療後非密螺旋體效價會恢復為非反應性。在接受第一期梅毒治療的人中，60% 在 4 個月時、近乎所有病人在 12 個月時，非密螺旋體試驗變為非反應性。¹⁴¹ 在接受第二期梅毒治療的人中，這些試驗通常在治療後 12 至 24 個月變為非反應性。然而，在某些病例中（若於潛伏期投予治療則較頻繁），非密螺旋體試驗可能持續以低效價呈反應性長達 5 年或更久。在某些人中，非密螺旋體抗體可在低效價持續很長時間，有時持續一生。¹⁴² 無論是未能達成效價下降 4 倍的病人，或是有足夠血清學下降但其非密螺旋體試驗效價未變得無法偵測的病人，都被稱為血清固定 (serofast)。然而，目前的 CDC 指引建議只對未達成效價下降 4 倍的那組血清固定病人進行額外的追蹤與檢驗（見「處置」一節）。³⁵,¹³³
偽陰性結果發生於非常早期的感染，或潛伏與晚期梅毒。在一小部分第二期梅毒病例中，非常高的抗體效價會抑制試驗反應性，產生偽陰性結果，稱為前帶現象 (prozone phenomenon)。為排除前帶現象，必須以稀釋的血清重複試驗。許多實驗室不會例行檢查前帶現象，因此臨床醫師在適當情況下（例如一位有可疑皮疹但非密螺旋體試驗結果為陰性的病人）必須要求排除前帶現象。重要的是，非密螺旋體效價即使在沒有治療的情況下也可能隨時間下降，因此從未接受治療的晚期潛伏梅毒者可能有非反應性的非密螺旋體試驗結果（見下文「反向序列演算法」）。¹³³
生物性偽陽性結果約佔反應性非密螺旋體試驗的 1%，且通常具低效價（<1:8）。Table 170-7 概述了生物性偽陽性結果的原因。在傳統的梅毒診斷演算法中，先進行非密螺旋體試驗，若非密螺旋體試驗為陽性，則接著進行密螺旋體試驗以確認。
密螺旋體血清學試驗 (TREPONEMAL SEROLOGIC TESTS)
密螺旋體血清學試驗的例子包括 T. pallidum 顆粒凝集 (TPPA) 試驗、T. pallidum 微血球凝集試驗 (MHA-TP)、螢光密螺旋體抗體吸收試驗 (FTA-ABS)、T. pallidum 血球凝集試驗 (TPHA)，以及各種密螺旋體酵素免疫分析 (EIA) 與免疫化學發光分析。這些試驗以整個或片段的 T. pallidum 作為抗原，偵測對 T. pallidum 之抗體的存在。與非密螺旋體試驗相比，它們執行起來較為繁瑣——密螺旋體 EIA 除外——但在第一期與晚期具有較高的敏感度與略高的特異度。它們在歷史上一直被用於、且在許多場所中仍被用於確認梅毒，因為反應性的密螺旋體試驗結果基本上排除了非密螺旋體試驗發生生物性偽陽性反應的可能性。因此，反應性的非密螺旋體試驗結果之後接續反應性的密螺旋體試驗結果，即可確認梅毒的診斷。試驗結果必須結合臨床發現與先前的血清學試驗結果來解讀，以判定該梅毒病例是新的或舊的，若是舊的，則先前是已成功或未成功地治療過。曾罹患梅毒者通常終生都將有反應性的密螺旋體試驗結果，即使在成功治療之後，這使得在有梅毒病史者中的反應性密螺旋體試驗在臨床上通常無用。然而，15% 至 25% 的密螺旋體試驗會在第一期梅毒治療後 2 至 3 年間變為非反應性。¹⁴³ 這些試驗在疾病的第二期與晚期具高度特異性與敏感度。密螺旋體試驗效價與疾病活動度不相關，亦不用於監測疾病活動度。在感染後數週內敏感度低，但約在 12 週時近乎 100%（見 Fig. 170-38）。密螺旋體試驗的偽陽性結果也很罕見，但與感染、自體免疫或結締組織疾病，以及麻醉藥成癮相關。¹²⁶,¹⁴³,¹⁴⁴
生物性偽陽性非密螺旋體試驗的原因（見 Table 170-7）：
急性 (Acute)
- 生理性 (Physiologic)：妊娠ᵃ
- 螺旋體 (Spirochete) 感染：鉤端螺旋體病 (Leptospirosis)、萊姆病 (Lyme disease)、鼠咬熱 (Rat-bite fever)、回歸熱 (Relapsing fever)
- 病毒感染 (Viral infection)：巨細胞病毒、傳染性單核球增多症、肝炎、單純疱疹、帶狀疱疹-水痘感染、麻疹、腮腺炎、黴漿菌肺炎、弓蟲症、病毒性敗血症
- 細菌感染 (Bacterial infection)：肺炎
- 原蟲感染 (Protozoan infection)：瘧疾
慢性 (Chronic)
- 生理性：高齡
- 螺旋體：地方性梅毒 (Endemic syphilis)、品他病 (Pinta)、雅司病 (Yaws)
- 病毒感染：人類 T 細胞白血病/淋巴瘤病毒 1 型、HIV 感染
- 細菌感染：瘤型痲瘋 (Lepromatous leprosy)、性病淋巴肉芽腫 (Lymphogranuloma venereum)、結核病 (Tuberculosis)
- 原蟲感染：黑熱病 (Kala azar)、錐蟲病 (Trypanosomiasis)
- 自體免疫疾病 (Autoimmune Disease)：自體免疫溶血症候群、自體免疫甲狀腺炎、特發性血小板減少性紫斑症、混合性結締組織病、結節性多動脈炎、原發性膽汁性肝硬化、類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群、全身性紅斑性狼瘡
- 其他 (Other)：藥物濫用、異常蛋白血症 (Dysproteinemias)、肝硬化、營養不良、惡性腫瘤、淋巴增生性疾患
ᵃ 妊娠作為生物性偽陽性反應原因的證據有限，但對於臨床醫師在妊娠中未能診斷出梅毒的擔憂仍然存在。
反向序列演算法 (THE REVERSE SEQUENCE ALGORITHM)
EIA 試驗（一種密螺旋體試驗）的自動化，使大量檢驗的實驗室執行 EIA 較不昂貴。¹²⁶,¹⁴⁵ 因此，許多大量檢驗的實驗室已開始使用 EIA 而非非密螺旋體試驗作為梅毒實驗室診斷演算法的第一步。³⁹ 在此「反向序列」演算法中，先進行密螺旋體 EIA。若且唯若 EIA 結果為反應性，才進行非密螺旋體試驗。兩種試驗皆為反應性的結果可確認梅毒的診斷。在約 3% 的病例中，反應性的密螺旋體 EIA 結果之後接續非反應性的非密螺旋體試驗結果。在這些病例中，可進行一項由替代密螺旋體試驗組成的仲裁試驗 (tie-breaker test)，並將資料結合臨床懷疑以判定診斷與治療。¹⁴⁵
使用反向序列演算法確實會導致識別出若干血清不一致 (serodiscordant) 的病人，其初始與「仲裁」密螺旋體試驗皆為陽性，但非密螺旋體試驗為陰性。這可發生於前帶現象、早期第一期梅毒、過去已適當治療的梅毒，或長期未治療的梅毒等情況下。有治療病史的病人將不需要進一步處置，除非性史提示近期再次暴露。無治療病史者則應接受治療。因此，了解性史、臨床發現與先前梅毒血清學試驗的結果，對於適當解讀血清學檢驗的結果是必要的。³⁵,¹³³ Figure 170-39 圖示反向序列演算法結果的解讀。
反向序列演算法之解讀（見 Fig. 170-39）：
- 密螺旋體試驗陽性（EIA/CIA+）→ 進行非密螺旋體試驗（例如 RPR）：
- 非密螺旋體試驗陽性（RPR+）→ 梅毒：未治療感染、已治療感染
- 非密螺旋體試驗陰性（RPR–）→ 進行替代密螺旋體試驗（例如 TPPA）：
- 替代密螺旋體試驗陽性（TPPA+）→ 梅毒：早期第一期梅毒、已治療感染、未治療感染
- 替代密螺旋體試驗陰性（TPPA–）→ 梅毒不太可能;若擔憂潛伏期或非常早期的第一期梅毒，於 2 至 4 週後重複檢驗
- 密螺旋體試驗陰性（EIA/CIA–）→ 梅毒不太可能，儘管在非常早期梅毒中可能偽陰性
快速血清學試驗 (RAPID SEROLOGIC TESTS)
值得注意的是，數種快速的即時 (point-of-care) 梅毒血清學試驗已在國際上使用或開發中。其中一種已在美國被核准於實驗室場所之外使用，其他則尚在開發中。¹⁴⁶
先天性梅毒 (CONGENITAL SYPHILIS)
母體的非密螺旋體與密螺旋體 IgG 抗體經胎盤轉移至胎兒，使先天性梅毒的血清學診斷變得複雜。³⁵ 母親的非密螺旋體與密螺旋體試驗皆為反應性者所生的嬰兒，應以針對嬰兒血清執行的定量非密螺旋體血清學試驗來評估，因為臍帶血可能被母血污染，產生偽陽性結果。在此情況下密螺旋體試驗難以解讀，且不被 CDC 建議。所有母親血清學試驗為反應性的嬰兒都應仔細檢查是否有先天性梅毒的證據。若可能，應使用暗視野顯微鏡或 PCR 檢驗對可疑病灶或體液（例如鼻分泌物）進行檢驗。應考慮使用特異性染色或 T. pallidum PCR 試驗對胎盤進行病理學檢查。³⁵ 任何已證實、高度可能或可能患有先天性梅毒的新生兒（基於對身體檢查、血清學試驗、病灶或體液的暗視野顯微鏡或 PCR、以及母體治療充分性的評估），都應檢驗 CSF 的 VDRL 反應性、白血球計數與蛋白質濃度，以及其他可能提示鑑別診斷中其他疾病的檢驗。其他檢驗，例如長骨 X 光、胸部 X 光、肝功能檢驗、神經影像、眼科檢查與聽性腦幹反應，可能依臨床適應症需要。³⁵
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
儘管使用了數十年，T. pallidum 仍對青黴素保持敏感。雖然治療失敗確實會發生，且在 HIV 感染病人中可能較常見，但青黴素治療在所有分期的梅毒中通常都非常有效地根除感染。雖然第二期梅毒可能發生嚴重、且在少數罕見病例中危及生命的併發症，¹⁴⁷ 但絕大多數第一期與第二期梅毒病人的症狀將消退而無永久後遺症（即使未經治療）。因此，抗生素治療的目標不僅是處理當下的症候群，也是預防傳播給性伴侶以及進展至第三期梅毒。不幸的是，在第三期梅毒中，可能透過梅毒腫或心血管或 CNS 侵犯而對重要結構造成不可逆的損傷。可發生於任何分期的神經性梅毒可能危及生命。值得注意的是，在近期通報的 12 例眼性梅毒群聚中，數名病人儘管接受了適當治療仍發展出永久後遺症;12 名中有 2 名成為法律上的失明。³⁷
處置 (MANAGEMENT)
根據來自病例系列、臨床試驗的資料與長期臨床經驗，¹⁴⁸ 青黴素是所有分期梅毒的建議治療，其製劑、劑量與治療長度取決於臨床表現、疾病分期與病人的年齡。³⁵ 苄星青黴素 G (benzathine penicillin G)——大多數分期梅毒的青黴素建議製劑——具有長的半衰期，這在治療上至關重要，因為 T. pallidum 的分裂時間緩慢。青黴素配方的選擇對於確保適當治療很重要。在美國，唯一適合治療第一期、第二期或潛伏梅毒的青黴素產品是 Bicillin L-A，它只含苄星青黴素 G。另一種包裝相似的產品 Bicillin C-R，除苄星青黴素 G 外還含有普魯卡因青黴素 G (procaine penicillin G)，並非適當的治療。曾報告與這 2 種產品相關的大量混淆與錯誤。¹⁴⁹,¹⁵⁰
對青黴素過敏、未懷孕且無神經性梅毒的梅毒病人可使用 doxycycline 治療。對青黴素過敏的孕婦必須對青黴素進行減敏 (desensitized) 並以青黴素治療，青黴素是唯一已知能預防母體傳播並治療胎兒感染的藥物。³⁵ 治療失敗的報告，以及 T. pallidum 對巨環內酯類 (macrolides)（包括 azithromycin，因其口服配方曾一度成為青黴素的便利替代品）出現抗藥性的報告，如今排除了在美國與世界大部分地區使用該類藥物的可能，¹⁵¹⁻¹⁵³ 儘管在某些地區仍可謹慎使用。¹³⁷ 如前所述，CDC 建議的治療方案不因一個人的 HIV 感染狀態而有所不同。³⁵
臨床與血清學追蹤對於監測對治療的反應很重要（見 Table 170-5）。治療成功通常定義為適當治療後，在沒有持續的梅毒徵象或症狀的情況下，於依感染分期與感染者 HIV 感染狀態而定的特定時間範圍內，血清學非密螺旋體效價下降 4 倍（或恢復為非反應性結果）。³⁵ 效價下降 4 倍的一個例子是 1:64 的效價下降至 1:16，或 1:16 的效價下降至 1:4。CDC 建議每 6 個月追蹤一次，直到記錄到下降 4 倍為止，但患有第一期或第二期梅毒的 HIV 感染者除外（建議於 3、6、9、12 與 24 個月追蹤），以及先天性梅毒除外（建議每 2 至 3 個月追蹤）。³⁵ 約 15% 至 20% 接受適當治療的第一期與第二期梅毒病人將維持血清固定，而不會達成效價下降 4 倍。CDC 指引建議進行額外的臨床追蹤，並在某些病例中進行再治療或 CSF 評估以排除 CNS 感染。³⁵
適當治療後效價增加 4 倍代表再感染或治療失敗——後者在某些病例中與神經性梅毒相關——治療取決於認為是何者導致此增加。再感染必須藉由臨床病史與身體檢查來評估。若無法排除治療失敗，應以 720 萬單位的苄星青黴素 G（分為 3 次每週劑量）治療病人;應進行 CSF 檢查以判定是否存在神經性梅毒，若存在，病人也應接受神經性梅毒的治療。³⁵
治療的併發症 (COMPLICATIONS OF TREATMENT)
賈里希-赫克斯海默反應 (Jarisch-Herxheimer reaction) 是一種自限性的臨床症候群，由發燒、頭痛、黏膜皮膚病灶的惡化、有壓痛的淋巴結腫大、咽炎、倦怠、肌痛與白血球增多所組成。它發生於開始治療後最初 24 小時內。發燒在發作後 6 至 8 小時達到高峰，通常約 39°C（102.2°F），但可高達 42°C（107.6°F）。應在病人接受治療前警告其可能發生此反應的可能性。可使用 acetaminophen 嘗試減輕此反應，儘管其有效性的證據極少。³⁵ 應鼓勵病人休息、維持液體攝取，並在症狀嚴重時尋求醫療照護。賈里希-赫克斯海默反應的發病機轉未明，但被認為源自由瀕死 T. pallidum 生物體釋放脂蛋白所介導的細胞激素釋放。¹⁵⁴ 在懷孕病人中，賈里希-赫克斯海默反應可能導致早產或胎兒窘迫，這些事件應促使病人尋求評估。然而，鑑於先天性梅毒可能的毀滅性影響，迅速治療母體梅毒至關重要。³⁵
注射青黴素引起的過敏性休克 (anaphylaxis) 是一種危及生命的緊急狀況，以腎上腺素 (epinephrine) 與其他藥物（例如抗組織胺）處置，並緊急轉送至有監測的場所。¹⁵⁵
在初次治療時，應教育病人區分過敏反應（其排除以青黴素或相關藥物進一步治療的可能）與賈里希-赫克斯海默反應（其不排除進一步治療）。
疾病通報與梅毒暴露者之處置 (DISEASE REPORTING AND MANAGEMENT OF PERSONS EXPOSED TO SYPHILIS)
如美國消除梅毒的努力所反映，梅毒的預防與控制在美國與全世界都具有重大的公共衛生意義。²,³⁵ 梅毒在美國是一種全國性須通報的疾病，意即臨床醫師與實驗室皆依法被要求向其地方或州公共衛生當局通報診斷為或疑似梅毒的病例或實驗室結果。臨床醫師應聯絡其地方或州衛生部門，以熟悉當地對梅毒及其他須通報疾病的通報要求，包括所需表格以及對紙本或電子報告的需求。³⁵
地方或州公共衛生當局維護有被診斷為梅毒者的梅毒診斷、實驗室結果與治療的資料庫。該資訊可供照顧疑似梅毒者的臨床醫師使用，並有助於對感染進行分期（例如判定是否符合早期潛伏梅毒的標準）以及確保適當的治療。臨床醫師應例行鼓勵被診斷為梅毒者告知其性伴侶有梅毒暴露，並追蹤病人以確保已進行告知。識別哪些性伴侶有感染風險，取決於自上次暴露以來經過的時間以及來源病人的感染分期。此風險期對第一期梅毒為 3 個月加上症狀持續時間，對第二期梅毒為 6 個月加上症狀持續時間，對早期潛伏梅毒與不明持續時間的潛伏梅毒為 1 年。臨床醫師也應告知他們診斷為梅毒的人，該病例將被通報給公共衛生當局，且在許多情況下，衛生部門工作者（有時稱為傳染病調查員或疾病介入專員）將與該人聯繫，以確保治療充分、提供關於梅毒的教育、徵詢性伴侶的聯絡資訊，並詢問性行為，以便能將預防與控制資源針對受影響的族群。保護來源伴侶的機密性是公共衛生實務（包括梅毒接觸者追蹤調查）的一項原則。³⁵
被診斷為梅毒者之高風險性伴侶的處置也取決於暴露以來經過的時間。在第一期、第二期或早期潛伏梅毒診斷之前 90 天內暴露的性伴侶，應接受梅毒的檢查與檢驗。然而，無論身體檢查與實驗室檢驗的結果如何，這些伴侶都應接受推定性治療 (presumptively)，因為預防性治療的高療效，以及他們已被感染但尚未顯現疾病的臨床或實驗室證據的可能性（高達 63%）。在第一期、第二期或早期潛伏梅毒診斷之前超過 90 天暴露的人，若血清學試驗結果無法立即取得且追蹤的機會不確定，也應接受檢查與檢驗，並接受推定性治療。晚期潛伏梅毒者的性伴侶應接受評估與檢驗，然後依據那些發現進行處置。³⁵
預防與篩檢 (PREVENTION AND SCREENING)
安全性行為對於預防梅毒傳播至關重要。篩檢對於識別應接受治療的無症狀病人可能也很重要。CDC 建議所有孕婦在第一次產前檢查時接受篩檢，若梅毒高風險則在妊娠第三孕期早期與分娩時重新檢驗。有性活動的 MSM 應至少每年篩檢一次，若風險增加（例如病人或其性伴侶有多名伴侶）則每 3 至 6 個月篩檢一次。有性活動的 HIV 病人應在第一次 HIV 評估時篩檢，此後至少每年一次，並依個別風險行為與當地流行病學進行更頻繁的篩檢。³⁵
致謝 (ACKNOWLEDGMENTS)
我們感謝 Dr. Kenneth Katz 對本章的重大貢獻。我們也感謝 Dr. Gerald Lazarus 協助審閱與挑選本章的影像。
圖表 (Figures and Tables)
圖 170-1：早期硬性下疳，表現為陰莖體上具隆起邊緣的大型卵圓形潰瘍。
圖 170-2：陰莖體上的早期硬性下疳，呈現乾淨的基底。
圖 170-3：陰莖體上的硬性下疳，呈現乾淨的基底與隆起的邊緣。
圖 170-4：女性陰唇上的硬性下疳。
圖 170-5：舌頭上的硬性下疳。
圖 170-6：肛周區域的硬性下疳。該區域亦可見糞便物質。
圖 170-7：第二期梅毒的皮疹，軀幹上呈非鱗屑性、卵圓形粉紅色、邊界不清的斑疹與斑片。
圖 170-8：丘疹鱗屑性梅毒疹，呈紅斑性、邊界清楚、扁平的斑塊，覆有鱗屑（Biett 領圈）。
圖 170-9：第二期梅毒病灶：手掌上多發、色素過度沉著的鱗狀丘疹。
圖 170-10：第二期梅毒病灶：手掌上多發、色素過度沉著、鱗屑更明顯的丘疹。
圖 170-11：手掌上的第二期梅毒病灶與第二期梅毒的蟲蝕狀脫髮。
圖 170-12：足底上的第二期梅毒病灶。
圖 170-13：第二期梅毒的足底病灶延伸至足部側面。
圖 170-14：臉部上第二期梅毒的環狀斑塊，俗稱「nickels and dimes（五分與十分硬幣）」。
圖 170-15：陰莖上第二期梅毒的丘疹。
圖 170-16：第二期梅毒舌頭上的黏膜斑。注意受影響區域缺乏典型的舌乳頭。
圖 170-17：硬顎上的黏膜斑。
圖 170-18：裂隙丘疹，一種第二期梅毒的黏膜斑，可出現於口角，具有橫貫其中央的特徵性裂縫。
圖 170-19：扁平濕疣，表現為會陰部的潮濕丘疹。
圖 170-20：扁平濕疣，表現為臀部上潮濕、扁平頂的斑塊。
圖 170-21：女性的扁平濕疣。
圖 170-22：第二期梅毒臍部的潮濕丘疹。
圖 170-23：第二期梅毒邊界銳利、壞死的潰瘍，描述為「硬痂樣 (rupioid)」，覆有厚而骯髒的痂（如牡蠣殼）。
圖 170-24：手臂上第二期梅毒的多發色素過度沉著丘疹。
圖 170-25：足底上第二期梅毒的過度角化性病灶。
圖 170-26：手臂上第二期梅毒的乾癬樣病灶。
圖 170-27：一名 60 歲晚期良性梅毒女性的眉間與前額毀容性梅毒腫浸潤，伴有散在的潰瘍。
圖 170-28：前額的侵襲性梅毒腫，造成顱蓋骨的破壞，類似晚期、破壞性的基底細胞癌。
圖 170-29：膕窩內兩個深層、穿鑿狀的潰瘍，基底覆有附著的黃色腐肉。這是結節性梅毒腫的典型外觀。
圖 170-30：梅毒腫對鼻軟骨與骨骼的破壞導致鞍鼻 (A)，並導致鼻軟骨與皮膚的穿孔，從而造成相當程度的毀損 (B)。
圖 170-31：續發於舌頭梅毒腫浸潤的癌前期、慢性、間質性舌炎。
圖 170-32：一名早期先天性梅毒新生兒足底上的大疱性疹。水疱已破裂，現呈現為糜爛（「梅毒性天疱瘡」）。
圖 170-33：新生兒梅毒的色素過度沉著丘疹。
圖 170-34：一名新生兒的早期先天性梅毒。皮膚乾燥且皺縮，呈黃褐色色調。有出血性鼻炎。這即是 Diday 所描述的「一個皺縮的、大腹便便（此處未見）、患感冒的小老人」。亦注意此新生兒手指的老態外觀。
圖 170-35：口周皸裂瘢痕 (rhagades) 是線狀疤痕，源自早期先天性梅毒期間出現並持續至成年的潰瘍。
圖 170-36：小型、缺刻、釘狀的上門齒（Hutchinson 齒）的存在，也是晚期先天性梅毒三聯徵的一部分。
圖 170-37：暗視野顯微鏡顯示一個密螺旋體。
圖 170-38：梅毒病人血清學反應性的常見型態。FTA-ABS，螢光密螺旋體抗體吸收試驗;IgM，免疫球蛋白 M;RPR，快速血漿反應素;TPHA，Treponema pallidum 血球凝集試驗;VDRL，性病研究實驗室。（取自 Peeling RW, Ye H. Diagnostic tools for preventing and managing maternal and congenital syphilis: an overview. Bull World Health Organ. 2004;82(6):439-446. 經世界衛生組織授權。）
圖 170-39：反向序列演算法的解讀。¹³³,¹⁴⁵ CIA，化學發光免疫分析;EIA，酵素免疫分析;RPR，快速血漿反應素;TPPA，Treponema pallidum 顆粒凝集。
表 170-1：梅毒的分期 (Stages of Syphilis)。
表 170-2：硬性下疳的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Chancres)。
表 170-3：第二期梅毒斑丘疹的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of the Maculopapular Rash of Secondary Syphilis)。
表 170-4：第三期梅毒皮膚表現的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Dermatologic Manifestations of Tertiary Syphilis)。
表 170-5：美國疾病管制與預防中心對患有第一期、第二期、早期潛伏或晚期潛伏梅毒成人之治療與追蹤建議。³⁵
表 170-6：選定的梅毒血清學試驗之敏感度與特異度。¹²¹,¹³⁷⁻¹³⁹
表 170-7：生物性偽陽性非密螺旋體試驗的原因 (Causes of Biologic False-Positive Nontreponemal Tests)。