Adamantiades–Behçet 病 (Adamantiades–Behçet Disease)
PART 22
血管疾病 (Vascular Diseases)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 罕見疾病，分布於全球，但盛行率差異極大；主要侵犯特定族群。
■ 為一種基因決定 (genetically determined) 的疾病，可能伴隨環境觸發因子。
■ 多系統侵犯，最常見的徵象包括口腔阿弗他潰瘍 (oral aphthous ulcers)、生殖器潰瘍 (genital ulcers)、丘疹膿疱 (papulopustules)、類結節性紅斑病灶 (erythema nodosum–like lesions)、葡萄膜炎 (uveitis) 與關節病變 (arthropathy)。
■ 為一種發炎性疾病，表現為嗜中性球血管反應 (neutrophilic vascular reaction) 或血管炎 (vasculitis)。
■ 病程慢性、復發且進行性，預後可能不良（尤其是以全身性表現為起始徵象的男性；死亡率 0%-6%）。
Adamantiades–Behçet 病是一種病因不明的多系統發炎性疾病。它被歸類為一種侵犯所有類型與大小血管的全身性血管炎 (systemic vasculitis)，臨床上以反覆發作的口腔阿弗他潰瘍與生殖器潰瘍、皮膚病灶、虹膜睫狀體炎/後葡萄膜炎 (iridocyclitis/posterior uveitis)、以及關節炎 (arthritis) 為特徵。這些表現偶爾會伴隨血管、胃腸道 (GI)、神經學或其他方面的表現。1,2
歷史觀點 (HISTORICAL ASPECTS)
科斯島的希波克拉底 (Hippocrates of Kos, 460-377 bc) 曾使用「στοµατα αϕθωδεα, ελκωδεα」（口腔阿弗他潰瘍）這個名稱，可能是對本病患者的首次描述（《流行病論》第三卷，病例 7，Epidemion Book III, Case 7）。本病以希臘眼科醫師 Benediktos Adamantiades 與土耳其皮膚科醫師 Hulûsi Behçet 命名，兩人分別於 1931 年與 1937 年描述了具有此特徵性臨床綜合表現的病人。3 首次國際性的多學科會議由兩位皮膚科醫師 M. Monacelli 與 P. Nazarro 於 1964 年在義大利羅馬舉辦。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
Adamantiades–Behçet 病分布於全球，盛行率各地不同，在東亞與中亞、以及東地中海國家（沿著所謂的絲路, Silk Road）為地方性流行 (endemic)，而在北歐國家、中南非、美洲與澳洲則屬罕見。4 土耳其的盛行率報告為每 100,000 居民 80 至 420 名病人,5 亞洲大陸其餘地區為每 100,000 居民 7 至 30 名病人（日本 14-31:100,000；韓國 35:100,000；中國北部 14:100,000；沙烏地阿拉伯 20:100,000；伊朗 17:100,000），南歐則為每 100,000 居民 1.5 至 7.5 名。4 在北歐（0.27-1.18:100,000）與美國（0.75:100,000），本病屬罕見。6,7 本病盛行率上升的原因在於其慢性本質。其年發生率偏低；日本（1990 年）與德國（2005 年）評估每 100,000 居民每年有 0.75 至 1.0 名新發病例。6 Adamantiades–Behçet 病最常侵犯 20 多歲與 30 多歲的病人；然而早發與晚發的案例（從出生後第一年到 72 歲）皆有報告。不同族群中的青少年發病率為 2% 至 21%。在法國，其盛行率估計為 0.17:100,000。8,9 與過去日本與土耳其報告的男性優勢相反，男女比在近 20 年大幅下降。10 目前整體而言兩性受影響的程度相當；然而在阿拉伯人口中仍可觀察到男性優勢，而在韓國、中國、部分北歐國家與美國則明顯以女性為主。
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
本病的病因仍然未知，雖然基因因子、感染原、環境污染、免疫學機轉、以及內皮與凝血因子皆曾被牽涉並被深入研究。1,2,11 沿著歷史上絲路的地方性流行分布、特定族群（多為突厥與蒙古後裔, Turkmenic and Mongol descent）的主要受累、以及相關的免疫遺傳學資料，支持本病隨著這些古代游牧部落遷徙而傳播的假說。2,11 另一方面，同一族群在不同地理居住區域之間盛行率的廣泛變異，指出尚有額外的環境觸發因子。因此，基因物質與/或某種未知外源性病原的傳遞，可能造成了本病的擴散。2,11
遺傳學與免疫遺傳學 (GENETICS AND IMMUNOGENETICS)
Adamantiades–Behçet 病並無特定的孟德爾遺傳模式 (Mendelian transmission)。2,11-15 家族性發生有區域差異的報告，在韓國（15%）較日本或中國（2%-3%）更常見，而在阿拉伯國家、以色列與土耳其（2%-18%）較歐洲（0%-5%）更常見。4,13,14 已觀察到兒童的發病年齡較其父母為早，且青少年中家族性病例的頻率高於成人。8,13,14
本病與人類白血球抗原-B51 (human leukocyte antigen-B51, HLA-B51) 之間在日本、中東與地中海國家存在顯著的關聯；然而此關係在西方國家並不那麼強。12,15,16 該等位基因 (allele) 似乎也與較嚴重的預後以及眼部侵犯有關。4,13,17 其在疾病機轉中的確切角色仍然未知；然而它可能透過特定抗原呈現 (antigen presentation)、與微生物抗原的分子擬態 (molecular mimicry)、或與某個目前未知的易感基因處於連鎖不平衡 (linkage disequilibrium) 而參與疾病的發展。14
為了解釋疾病過程，有人提出 Adamantiades–Behçet 病屬於一個新近命名的疾病群——「MHC-I-opathies」之一。18 近期分析 HLA-B51 胜肽組 (peptidome) 的研究指出，HLA-B51 所呈現之改變的胜肽 (altered peptide presentation) 對疾病過程至關重要。可能的情況是：(1) 自然殺手細胞 (natural killer) 或其他細胞間的交互作用——或許由白血球免疫球蛋白樣受體 (leucocyte immunoglobulin-like receptor) 或殺手免疫球蛋白樣受體 (killer immunoglobulin-like receptor) 所媒介——在致病機轉中有責任；或 (2) HLA 錯誤摺疊 (misfolding) 可能直接導致發炎。在目前所描述的 24 種等位基因中，HLA-B5101 與 -B5108 最常與 Adamantiades–Behçet 病相關聯。19 共有的胺基酸殘基（定義出 Bw4 表位, Bw4 epitope）對抗原結合與自然殺手細胞交互作用至關重要,20 而 Bw4 也被報告會促成疾病的嚴重度。21 可能與本病相關的基因，已定位在第 6 號染色體上、腫瘤壞死因子基因 (tumor necrosis factor gene) 與 HLA-B 或 HLA-C 基因之間的區域，包括主要組織相容性複合體第一類鏈 A 基因（major histocompatibility complex class I chain A gene，A6 等位基因）以及熱休克蛋白 (heat shock proteins) 的基因。14-17,19,22 此外，也偵測到一個定位於 6p22-23 的易感位點 (susceptibility locus)。19 近來，全基因組關聯研究 (genomewide association studies) 發現了第 1p31.3 號染色體 [介白素 (interleukin, IL) 23R-IL12RB2] 與 1q32.1 (IL10) 上的關聯。20,23 也偵測到 IL-8 基因與 Adamantiades–Behçet 病的單倍型關聯 (haplotype association)。24 編碼宿主效應分子的基因多型性 (polymorphisms) 可能促成疾病的易感性與/或嚴重度，例如在中國漢族人口中所報告的 IL-23R。25 也已報告與 ERAP-1、CCR1-CCR3、KLRC4 與 STAT4 基因的新基因關聯。26
感染性誘發因子 (INFECTIOUS PRECIPITANTS)
Adamantiades–Behçet 病不被認為具傳染性，因為從未有水平傳播 (horizontal transmission) 的報告。然而，病毒與細菌感染曾被牽涉於啟動免疫病理路徑，進而導致疾病的發生。2,11,27
病毒病原 (VIRAL AGENTS)
早期關於 Adamantiades–Behçet 病致病機轉的理論，曾提出病毒或其他感染性病因。11 曾有報告指出，在病人的周邊血液淋巴球中可見第一型單純疱疹病毒 (herpes simplex virus Type 1, HSV-1) DNA 的部分轉錄。在病人的唾液、口腔與生殖器潰瘍中偵測到 HSV-1 DNA，且在病人的血清中發現 HSV-1 抗體。
細菌病原 (BACTERIAL AGENTS)
已知疾病活性與細菌感染相關，特別是鏈球菌 (Streptococci)。11,27 血鏈球菌 (Streptococcus sanguinis) 在病人口腔黏膜的菌叢中佔優勢，且似乎是作為疾病啟動誘發因子最相關的鏈球菌株。27 病人的口腔黏膜與血清中常可發現鏈球菌抗原與抗鏈球菌抗體。產生免疫球蛋白 A 蛋白酶 (immunoglobulin A protease) 的 S. sanguinis 之參與，被提出作為慢性感染進而啟動 Adamantiades–Behçet 病的解釋。在病人身上偵測到高效價的免疫原性 S. sanguinis 抗原 KTH-1。此外，病人暴露於鏈球菌抗原可能是疾病活性的主要誘發因子。在 Adamantiades–Behçet 病病人的血清中發現了發酵黴漿菌 (Mycoplasma fermentans) 的脂蛋白 MALP-404，而健康對照組則無。28 值得注意的是，MALP-404 含有一個可被 HLA-B51 呈現的胜肽序列模體 (peptide motif)。也偵測到細菌可能透過第 2 型類鐸受體 (Toll-like receptor-2) 刺激單核球，產生嗜中性球刺激性的促發炎因子，而在 Adamantiades–Behçet 病中扮演角色。29
免疫學機轉 (IMMUNOLOGIC MECHANISMS)
免疫學機轉被認為在 Adamantiades–Behçet 病的致病機轉中扮演重要角色。2,11,27 本病目前被歸類於自體發炎性疾病 (autoinflammatory disorders) 之列,30 此類疾病是由先天免疫系統 (innate immune system) 的原發性功能障礙所引起。
自體免疫機轉 (AUTOIMMUNE MECHANISMS)
在大多數活動性疾病部位的主要顯微鏡下發現為免疫媒介的阻塞性血管炎 (immune-mediated occlusive vasculitis)。針刺反應 (pathergy reaction，見「臨床發現」一節) 是由嗜中性球的快速聚集（過度趨化, hyperchemotaxis）所誘發，隨後在針刺部位有 T 淋巴球與單核球/巨噬細胞的聚集。本病一直被認為是典型的 Th1 媒介的發炎性疾病，特徵為 Th1 細胞激素如 IFN-γ、IL-2 與 TNF-α 的濃度升高。近期有些研究報告指出 Th17 相關細胞激素增加；因此 Th17 細胞與 IL17/IL23 路徑可能在 Adamantiades–Behçet 病的致病機轉中扮演重要角色。31 周邊血液與受累組織中的 T 細胞增加，且已證實有由 IL-12 誘導的、以 T 輔助細胞 1 (T helper 1) 為主的免疫反應。32 病人的淋巴球在活動性疾病中也表現 CD29 分子並結合到內皮細胞。除了 T 細胞免疫缺損外，B 細胞活化也受損。循環免疫複合體 (circulating immune complexes) 連同增強的嗜中性球遷移可能參與其中；T 細胞的多樣性顯示針對多種抗原的特異性 T 細胞反應可能導致各式各樣的症狀。33 在 Adamantiades–Behçet 病中已偵測到肌動蛋白原 (tropomyosins) 與 160-kDa 多胜肽 kinectin 作為自體抗原 (autoantigens)。34,35
熱休克蛋白 (HEAT SHOCK PROTEINS)
在 Adamantiades–Behçet 病中發現血清中熱休克蛋白 (heat shock protein, HSP) 特異性抗體的濃度升高。36,37 T 細胞會對 60-kDa HSP 產生反應，且透過 T 細胞表位作圖 (T-cell epitope mapping) 在 60-kDa HSP 內鑑定出的 4 個不同胜肽決定子，被認為可能參與本病的致病機轉。
細胞激素媒介物 (CYTOKINE MEDIATORS)
多種促發炎細胞激素，如 IL-1、-8、-12、-17、-23 與腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α)，在 Adamantiades–Behçet 病病人的血清中升高。38-42 特別是 IL-8 似乎扮演重要角色，它也可由內皮細胞釋放，對發炎反應有強力作用，並且是疾病活性的敏感指標。38-40 細胞激素的釋放可能取決於受累的器官。38,39,41
內皮細胞 (ENDOTHELIAL CELLS)
內皮似乎是主要的標的；然而它也可能只是受到免疫系統異常行為影響的對象。43 在 Adamantiades–Behçet 病病人的血清中鑑定出一種針對內皮 α-烯醇酶 (α-enolase) 的免疫球蛋白 M 型、47-kDa 細胞表面 HSP。44 血漿內皮素-1 (endothelin-1) 濃度被發現顯著增加，這或許指出血管收縮，並且是受損的血管內皮細胞合成增加的直接結果。血栓調節蛋白 (thrombomodulin) 是血管內皮的細胞表面醣蛋白，在活動性疾病病人的血漿中也升高，可能會損傷內皮細胞。
表觀遺傳學 (EPIGENETICS)
針對 Adamantiades–Behçet 病的表觀遺傳學研究顯示，散在重複序列元件 (interspersed repetitive sequence elements) 甲基化程度的改變、組蛋白修飾 (histone modifications) 如 H3K4me27 與 H3K4me3、miR-182 與 miR-3591-3p 的上調、以及 miR-155、miR-638 與 miR-4488 的下調，在本病的致病機轉中扮演角色。45
臨床發現 (CLINICAL FINDINGS)
Adamantiades–Behçet 病是一種慢性、復發性、多系統、偶爾會危及生命的疾病。1,2,4 反覆發作的口腔阿弗他潰瘍、反覆發作的生殖器潰瘍、皮膚表現、眼部病灶與關節炎/關節病變是最常見的臨床表現。1,6 血管、胃腸道、神經學、精神科、肺部、腎臟與心臟方面的表現，以及副睪炎 (epididymitis) 與其他發現也可能發生（圖 141-1）。臨床表現通常在起始徵象出現後數個月內形成；急性多系統呈現與經年累月的長期發展皆有可能。符合國際診斷準則 (International Diagnostic Criteria)46 可支持診斷。
皮膚黏膜病灶 (MUCOCUTANEOUS LESIONS)
反覆發作的口腔阿弗他潰瘍與生殖器潰瘍是最常觀察到的黏膜表現。口腔阿弗他潰瘍在超過 80% 的病例中為起始徵象。1,4,6 雖然反覆性阿弗他口腔炎 (recurrent aphthous stomatitis) 是一種常見疾病，但僅少數病人會進展為 Adamantiades–Behçet 病，且無法判定在誰身上或何時會發生此轉變。典型上，病灶為多發、疼痛、直徑 1 至 3 cm、邊界銳利，基底覆有纖維蛋白 (fibrin-coated base) 並周圍紅斑（圖 141-2）。口腔阿弗他潰瘍通常癒合而不留疤痕（92%）。生殖器潰瘍可能不那麼頻繁復發，且通常會以特徵性的疤痕癒合（64%-88%；圖 141-3）。阿弗他潰瘍的自發性癒合發生於 4 天至 1 個月內；生殖器潰瘍可能持續更久。大型口腔潰瘍也可能伴隨咽部侵犯、吞嚥困難 (dysphagia)、呼吸困難 (dyspnea)，或波及咽、喉、氣管或食道的廔管 (fistulae) 等問題。生殖器潰瘍可發生於陰莖、陰囊、陰道、陰唇與尿道，也可發生於肛門、會陰與腹股溝區。在 Adamantiades–Behçet 病中應被接受為具診斷意義的皮膚病灶，應僅限於膿疱性血管炎病灶（pustular vasculitic lesions，包括針刺病灶, pathergy lesions，見圖 141-4A）、類結節性紅斑病灶（圖 141-4B）、類 Sweet 病病灶 (Sweet-like lesions)、類壞疽性膿皮症病灶 (pyoderma gangrenosum–like lesions)、以及壞死性小靜脈炎 (necrotizing venulitis) 的可觸及紫斑病灶（圖 141-5）。47-49 所有這些病灶在其早期階段皆以嗜中性球血管反應為特徵。48 單一的痤瘡樣病灶 (acneiform lesions) 或以毛囊為基礎的膿疱不應被視為具相關性。50
為了將皮膚黏膜嚴重度的評估標準化，目前已建立了一個皮膚黏膜活性指數 (Mucocutaneous Activity Index)。51 這是一個可協助治療決策並減少疾病罹病率的特定評分；然而它仍缺乏驗證。
全身性病灶 (SYSTEMIC LESIONS)
眼部侵犯是 Adamantiades–Behçet 病病人罹病的主要原因。最具診斷意義的病灶是後葡萄膜炎（posterior uveitis，亦稱視網膜血管炎, retinal vasculitis），可導致失明（圖 141-6A）。其他眼部病灶包括前葡萄膜炎 (anterior uveitis)、前房積膿（hypopyon，眼前房內的膿；如今由於早期治療已不常見；見圖 141-6B），以及白內障、青光眼與新生血管病灶等續發性併發症。52 視網膜發炎可導致血管阻塞，最終造成牽引性視網膜剝離 (tractional retinal detachment)。嚴重的玻璃體侵犯、慢性囊樣黃斑部水腫 (cystoid macular edema)、以及可能（推測也屬血管炎性）的視神經侵犯，皆可導致視力喪失。53 反覆的血管炎性變化最終可導致缺血性視神經萎縮 (ischemic optic nerve atrophy)。
特徵性的關節炎為一種非侵蝕性、不對稱、無菌性、血清陰性 (seronegative) 的寡關節炎 (oligoarthritis)；然而對稱性多關節侵犯也很常見。關節表現常先發生於一側膝或踝關節，然後是另一側，呈遊走性單關節炎 (migratory monoarthritis)，接著兩關節同時受累，最終影響幾乎所有關節。1 必須排除 HLA-B27 陽性的侵蝕性薦腸關節炎 (sacroiliitis)。全身性血管侵犯可能很顯著，包括靜脈阻塞與靜脈曲張、動脈阻塞、以及動脈瘤 (aneurysms)，且常為遊走性。大靜脈血栓（下腔靜脈, inferior vena cava；顱內靜脈竇, cranial venous sinuses）或大動脈瘤的案例可能致命。1,2,4,6 動脈侵犯相當罕見，通常以血栓 (thromboses) 形式呈現，較少以動脈瘤呈現，係由多中心性動脈炎 (multicentric arteritis) 所致。動脈瘤可能因滋養血管 (vasa vasorum) 的血管炎而在大動脈發展，並穿透彈性膜 (lamina elastica)。肺動脈瘤 (pulmonary artery aneurysms) 是 Adamantiades–Behçet 病肺部侵犯的主要特徵，偶爾會導致咳嗽與咳血 (hemoptysis)。心臟侵犯可包括心肌炎 (myocarditis)、冠狀動脈炎 (coronary arteritis)、心內膜炎 (endocarditis) 與瓣膜性疾病。腎臟表現可有廣泛的範圍，從微小變化疾病 (minimal-change disease) 到增生性腎絲球腎炎 (proliferative glomerulonephritis) 與急速進行性新月形腎絲球腎炎 (rapidly progressive crescentic glomerulonephritis)。在某些病例中，免疫複合體沉積被認為是腎絲球腎炎潛在致病機轉的原因。頸動脈斑塊 (carotid plaques)、脈波速度 (pulse-wave velocity) 與血流媒介擴張 (flow-mediated dilation) 為預後的臨床生物標記。54
胃腸道不適可能是阿弗他潰瘍遍布整個胃腸道的症狀，且罕見地可導致穿孔與腹膜炎（0.5%）。另一方面，胃腸道侵犯有急性惡化的病程，伴隨潰瘍，最常見於迴結腸區 (ileocolonic area)。55 這些潰瘍可能既大且深，造成穿孔與大量出血。必須排除發炎性腸道疾病 (inflammatory bowel disease)。無菌性攝護腺炎 (sterile prostatitis) 與副睪炎可出現於沒有生殖器潰瘍的男性病人。56 約 10% 的病人會發生顯著的神經學表現，且發病時間可能延遲。2,4,6
已描述的有腦膜腦炎 (meningoencephalitis)、腦靜脈竇血栓 (cerebral venous sinus thrombosis)、良性顱內高壓 (benign intracranial hypertension)、顱神經麻痺 (cranial nerve palsies)、腦幹病灶、以及錐體或錐體外路徑病灶。預後不良與進行性病程、治療後復發、反覆發作、以及小腦症狀或實質性疾病 (parenchymal disease) 有關。神經學表現通常以嚴重頭痛來表現。其他症狀包括步態障礙、構音障礙 (dysarthria)、眩暈 (vertigo) 與複視 (diplopia)，以及反射亢進 (hyperreflexia)、癲癇發作、偏癱 (hemiplegia)、運動失調 (ataxia) 或巴賓斯基反射 (Babinski reflex) 陽性。精神科症狀，如憂鬱、失眠或記憶障礙，也是神經學侵犯的徵象。
診斷 (DIAGNOSIS)
Adamantiades–Behçet 病的診斷係根據臨床徵象，因為缺乏特異性 (pathognomonic) 的實驗室檢驗或組織學特徵。現有數套診斷準則，其中目前的國際準則 (International Criteria)46 最為準確（表 141-1）。
組織病理學 (HISTOPATHOLOGY)
Adamantiades–Behçet 病的特徵性組織病理學特徵為血管炎與血栓形成（圖 141-5）。早期皮膚黏膜病灶的切片顯示嗜中性球血管反應，伴隨內皮腫脹、紅血球滲出 (extravasation of erythrocytes) 與白血球破裂 (leukocytoclasia)，或一個完全發展的白血球破裂性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis)，伴隨血管壁的纖維蛋白樣壞死 (fibrinoid necrosis)。1,6 雖然有報告指出某些病灶主要由淋巴球性血管周圍炎 (lymphocytic perivasculitis) 組成，但這些病灶大多可能屬於較陳舊者。嗜中性球血管反應應被視為主要的組織病理學發現。7,49,57
特殊檢查 (SPECIAL TESTS)
針刺試驗 (PATHERGY TEST)
針刺試驗陽性（過度反應反應, hyperreactivity reaction）會在 48 小時內，於皮膚針刺部位、或在注射部位未事先消毒的情況下用 20 號針 (20-gauge needle) 皮內注射 0.1-mL 等張食鹽水之後，表現為一個紅斑性丘疹（>2 mm）或膿疱（圖 141-4A）。皮膚針刺一般以 45° 角、於前臂掌側皮內 3 至 5 mm 處進行。紅斑而無浸潤者被視為陰性發現。注射或受傷後誘發的口腔阿弗他潰瘍與生殖器潰瘍（例如在眼底區光凝固後於眼角膜區發生的脈絡視網膜炎, chorioretinitis），也可被視為針刺現象陽性。更廣義的針刺現象也包括血管吻合處周圍動脈瘤的出現，以及切除受累腸段後潰瘍的局部復發。雖然針刺反應陽性是 Adamantiades–Behçet 病的徵象，但它並非特異性，因為它也可發生於壞疽性膿皮症 (pyoderma gangrenosum)、類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis)、克隆氏病 (Crohn disease) 與生殖器疱疹感染 (genital herpes infection) 的病人。
放射學發現 (RADIOLOGIC FINDINGS)
50% 的病人可發現關節炎的閃爍掃描 (scintigraphic) 證據。6 顱腦 MRI 可記錄腦部的低密度或萎縮性變化。腦電圖偵測到瀰漫性 α 波 (diffuse α-waves) 被視為陽性發現。血管病灶可透過血管攝影 (angiography) 偵測。由於本病罕見，記錄到特徵性影像可對診斷有支持作用。58
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
參見表 141-2。6,59
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
Adamantiades–Behçet 病的臨床病程多變。在做出診斷之前可能會有長達數年的延遲，這可能影響預後。皮膚黏膜與關節表現通常最先出現。反覆發作的結節性紅斑與 HLA-B51 陽性是發展為表淺性血栓性靜脈炎 (superficial thrombophlebitis) 與視力喪失的危險因子,4,13,53 而表淺性血栓性靜脈炎、眼部病灶與男性性別則是發展為全身性血管侵犯的危險因子。4,13,56,60 約 10% 的病人會出現嚴重的病程，包括失明、腦膜腦炎、咳血、腸穿孔與嚴重關節炎。早期積極治療後葡萄膜炎常可預防失明。不同族群中有 0 至 6% 的受累病人出現致命結局。中樞神經系統、肺部與大血管侵犯，以及腸穿孔，是主要的危及生命的併發症；死亡也可能是免疫抑制治療的併發症所致。嚴重預後的標記包括 HLA-B51 陽性、男性性別、以及全身性徵象的早期發展。4
事實上，男性性別與眼部侵犯、血管侵犯、表淺與深部靜脈血栓、心臟侵犯、毛囊炎與丘疹膿疱病灶有關聯，而女性則較常呈現生殖器潰瘍、結節性紅斑與關節侵犯。56 兒童期發病不一定預示著預後不良。8 已觀察到某些或所有疾病表現的自發性緩解。眼科與神經學後遺症是罹病的主要原因，其次為嚴重的血管與胃腸道表現，且它們對罹病的影響可能是累加的。
治療 (TREATMENT)
Adamantiades–Behçet 病病人的治療選擇取決於疾病臨床表現的部位與嚴重度。反覆發作的阿弗他潰瘍最常以緩和性藥劑治療，例如清淡飲食、避免刺激性物質、以及強效外用糖皮質固醇 (potent topical glucocorticoids) 與局部麻醉劑61-63；近期發現外用 0.2% 透明質酸 (hyaluronic acid) 凝膠每日 2 次、持續 30 天為有效64（表 141-3）。對於生殖器潰瘍與皮膚病灶的外用治療，可使用皮質類固醇與防腐霜劑長達 7 天。疼痛的生殖器潰瘍可用霜劑型局部麻醉劑處理。皮質類固醇注射（曲安西龍, triamcinolone acetonide，0.1-0.5 mL/病灶）對頑固性潰瘍可能有幫助。它們作為單次玻璃體內注射（triamcinolone acetonide 4 mg）對全葡萄膜炎 (panuveitis) 與囊樣黃斑部水腫也可能有益。65,66
對外用治療有抗性的皮膚黏膜病灶病人、有全身性侵犯的病人、以及具有預後不良標記的病人，是全身性治療的候選對象。61-63,67-69 已有數種化合物在隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中被發現有效70-90（表 141-4）。其他治療則在證據等級較低的研究中獲得成功（表 141-5）。2,16,48,71-83 口服與靜脈注射 prednisolone 可與其他免疫抑制劑、colchicine、dapsone、sulfasalazine 或 interferon-α 合併使用。在有眼部侵犯的病人中已描述與 cyclosporine A 的協同作用。Prednisolone 是少數可於懷孕期間使用的藥物之一。Colchicine 可與免疫抑制劑與 interferon-α 合併使用。停用 cyclosporine A、interferon-α、dapsone 或 infliximab 後常會迅速復發。73,76,78
預防 (PREVENTION)
■ 患有嚴重或進行性反覆性阿弗他口腔炎的病人，應追蹤多年，作為 Adamantiades–Behçet 病的潛在候選對象，尤其是那些有本病家族性發生的病人。
■ 疑似 Adamantiades–Behçet 病的病人應及早轉介尋求專科建議。
■ 以全身性侵犯為起始徵象與/或發病年齡較早的男性病人，因預後不良，應接受全身性治療。
圖表 (Figures and Tables)
圖 141-1：Adamantiades–Behçet 病：一種多系統疾病。葡萄膜炎 (Uveitis)；口腔阿弗他潰瘍 (Oral aphthous ulcers)；肺部侵犯（栓塞病灶、動脈瘤、出血）；腎臟侵犯；生殖器潰瘍 (Genital ulcers)；攝護腺炎/副睪炎 (Prostatitis/epididymitis)；關節炎 (Arthritis)；腦部表現（無菌性腦膜腦炎、神經滋養血管 vasa neurorum）；心臟侵犯（心包炎、心內膜炎）；動脈瘤（滋養血管 vasa vasorum）；胃腸道侵犯（胃炎、潰瘍、類克隆氏病徵象）；靜脈血栓 (Phlebothrombosis)。
圖 141-2：(A) 單一與 (B) 多發的口腔阿弗他潰瘍。(A 引自 Altenburg A et al. Epidemiology and clinical manifestations of Adamantiades-Behçet disease in Germany—current pathogenetic concepts and therapeutic possibilities. J Dtsch Dermatol Ges. 2006;4:49，經授權使用。Copyright © 2006 John Wiley & Sons。)
圖 141-3：(A) 生殖器潰瘍癒合並形成 (B) 界限分明的扁平疤痕。
圖 141-4：Adamantiades–Behçet 病中的 (A) 針刺試驗陽性 (positive pathergy test) 與 (B) 類結節性紅斑病灶 (erythema nodosum–like lesion)。
圖 141-5：A，Adamantiades–Behçet 病口腔潰瘍中以嗜中性球為主的大量混合性發炎浸潤。B，類結節性紅斑病灶中的血管血栓形成。
圖 141-6：A，後葡萄膜炎 (Posterior uveitis)。B，前房積膿性虹膜炎 (Hypopyon iritis)。(引自 Altenburg A et al. Epidemiology and clinical manifestations of Adamantiades-Behçet disease in Germany—current pathogenetic concepts and therapeutic possibilities. J Dtsch Dermatol Ges. 2006;4:49，經授權使用。Copyright © 2006 John Wiley & Sons。)
表 141-1：Behçet 病的國際準則 (International Criteria for Behçet Disease)46
下表為 Behçet 病國際準則之評分內容：
| 症狀 (SYMPTOM) | 分數 (POINTS) |
|---|---|
| 眼部病灶（反覆性, Ocular lesions） | 2 |
| 口腔阿弗他潰瘍（反覆性, Oral aphthosis） | 2 |
| 生殖器阿弗他潰瘍（反覆性, Genital aphthosis） | 2 |
| 皮膚病灶（反覆性, Skin lesions） | 1 |
| 中樞神經系統 (CNS) | 1 |
| 血管表現 (Vascular manifestations) | 1 |
| 針刺試驗陽性 (Positive pathergy test)b | 1 |
a BCD 計分：分數 ≥4 即指示為 Adamantiades–Behçet 病。
b 雖然主要計分系統不要求針刺試驗，但若有施行，陽性結果可額外計入 1 分。
表 141-2：Adamantiades–Behçet 病的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Adamantiades–Behçet Disease)6,50
鑑別診斷依臨床綜合表現分類如下：
- 眼皮膚/皮膚黏膜症候群 (Oculocutaneous/mucocutaneous syndromes)
- 滲出性多形性紅斑及其變異型，包括 Stevens–Johnson 症候群 (Erythema multiforme exudativum and variants, including Stevens–Johnson syndrome)
- Vogt–Koyanagi–Harada 症候群
- Reiter 病
- 自體免疫性水疱病：尋常性天疱瘡 (Pemphigus vulgaris)、瘢痕性黏膜類天疱瘡 (cicatricial mucous membrane pemphigoid)、後天性水疱性表皮鬆解症 (epidermolysis bullosa acquisita)
- 病毒感染（疱疹 herpes、克沙奇 coxsackie、伊科 echo）
- 梅毒 (Syphilis)
- 關節皮膚黏膜症候群 (Articulomucocutaneous syndromes)
- 全身性紅斑性狼瘡 (Systemic lupus erythematosus)
- MAGIC 症候群（口腔與生殖器潰瘍合併發炎性軟骨, mouth and genital ulcers with inflamed cartilage）
- 耶氏菌病 (Yersiniosis)
- 關節病性乾癬 (Arthropathic psoriasis)
- 胃腸道/皮膚黏膜症候群 (GI/mucocutaneous syndromes)
- 潰瘍性結腸炎、克隆氏病 (Ulcerative colitis, Crohn disease)
- 結核病 (Tuberculosis)
- 腸道相關皮膚炎-關節炎症候群 (Bowel-associated dermatitis-arthritis syndrome)
- 阿弗他潰瘍 (Aphthae)
- 反覆性阿弗他口腔炎 (Recurrent aphthous stomatitis, RAS)
- 週期性嗜中性球減少症 (Cyclic neutropenia)
- 單純疱疹感染 (Herpes simplex infection)
- 生殖器潰瘍 (Genital ulcers)
- 急性外陰潰瘍（Lipschütz 潰瘍, Ulcus vulvae acutum）
- 單純疱疹感染 (Herpes simplex infection)
- 性傳染感染 (Sexually transmitted infections)
- 葡萄膜炎 (Uveitis)
- 其他形式的葡萄膜炎
- 關節炎 (Arthritis)
- 僵直性脊椎炎 (Ankylosing spondylitis)
- 幼年型類風濕性關節炎 (Juvenile rheumatoid arthritis)
- 中樞神經系統表現 (CNS manifestation)
- 多發性硬化症 (Multiple sclerosis)
- 神經-Sweet 病 (Neuro-Sweet disease)
- 肺部表現 (Lung manifestation)
- 類肉瘤病 (Sarcoidosis)
表 141-3：口腔阿弗他潰瘍的外用治療 (Topical Treatment of Oral Aphthous Ulcers)63
- 清淡飲食 (Mild diet)
- 避免硬、辣或鹹的食物與刺激性化學物質，例如烤吐司、堅果、柳橙、檸檬、番茄、辛香料（胡椒、紅椒粉、咖哩）、含酒精或 CO₂ 的飲料、漱口水、含十二烷基硫酸鈉 (sodium lauryl sulfate) 的牙膏a
- 口腔阿弗他潰瘍的外用治療包括：
- 腐蝕性溶液（硝酸銀 silver nitrate，1%-2%；沒藥酊 tinctura myrrha，5%-10% 重量/體積；H₂O₂，0.5%；甲基紫 methyl violet，0.5%）每日 1-2 次
- 防腐與抗發炎製劑（amlexanox，5% 口腔糊劑a；triclosan，0.1% 漱口水溶液與牙膏中a；含澱粉葡萄糖苷酶與葡萄糖氧化酶 amyloglucosidase- and glucose oxidase-containing 的牙膏a；hexetidine，1%、chlorhexidine，1%-2% 漱口水溶液；benzydamine；洋甘菊萃取物 camomile extracts）；3% diclofenac 於 2.5% 透明質酸中a；0.2% 透明質酸凝膠；四環黴素漱口水（tetracycline，甘油溶液 250 mg/5 mL 甘油）每日 4-6 次、每次 2 分鐘a（注意：懷孕）；doxycycline 於 isobutylcyanoacrylate 中a
- 皮質類固醇（triamcinolone 黏膜軟膏、dexamethasone 黏膜糊劑、betamethasone 含片）每日 4 次或於夜間（軟膏/糊劑），或以 triamcinolone 懸液做病灶內浸潤 (intrafocal infiltrations) 每病灶 0.1-0.5 mL
- 麻醉劑（lidocaine，2%-5%；mepivacaine，1.5%；tetracaine，0.5%-1% 凝膠或黏膜軟膏）每日 2-3 次（注意：過敏）
- 5-胺基水楊酸（5-Aminosalicylic acid，5% 霜劑）每日 3 次（可縮短病灶持續時間與疼痛強度）
- Cyclosporine A，500 mg 漱口溶液每日 3 次（作為外用免疫抑制藥物有效）
- Sucralfate 懸液，5 mL × 每日 4 次a（用於口腔阿弗他潰瘍與生殖器潰瘍）
- 已描述吸菸與口腔阿弗他潰瘍復發減少之間有密切關聯。
a 小型、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，對照安慰劑。
表 141-4：Adamantiades–Behçet 病已研究的全身性治療 (Studied Systemic Treatments of Adamantiades–Behçet Disease)a
| 藥物 (DRUG) | 劑量 (DOSE) | 適應症 (INDICATION) | 參考文獻 (REF.) |
|---|---|---|---|
| Methylprednisolone | 40 mg 每 3 wk IM | 結節性紅斑（但非口腔生殖器潰瘍） | 70 |
| Rebamipide | 300 mg/d 口服（注意：懷孕、哺乳） | 口腔潰瘍 | 71 |
| Colchicine | 1-2 mg/d 口服（注意：懷孕、哺乳——誘發少精症 oligozoospermia） | 口腔阿弗他潰瘍、生殖器潰瘍、毛囊炎、結節性紅斑 | 72 |
| Colchicine | 1.5 mg/d | 結節性紅斑、關節炎、生殖器潰瘍（女性的口腔潰瘍）——無效 | 73, 74 |
| Dapsone | 100 mg/d 口服（注意：懷孕、哺乳——高鐵血紅素增加 methemoglobin increase：ascorbic acid，500 mg/d） | 口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚病灶、針刺試驗 | 75 |
| Azathioprine | 2.5 mg/kg/d（注意：懷孕、哺乳、嚴重肝病、骨髓抑制、嚴重感染、兒童） | 近期發病的眼部疾病 | 76 |
| Interferon-α 2a | 6 × 10⁶ IU 每週 3 次 SC（注意：懷孕、哺乳——誘發精神病徵象、乾癬、肌病變 myopathy） | 口腔潰瘍、生殖器潰瘍、丘疹膿疱病灶 | 77 |
| Interferon-α | 1000 與 2000 IU/d 口服——無效 | 78 | |
| Thalidomide | 100 或 300 mg/d（注意：懷孕、哺乳——誘發多發性神經病變 polyneuropathy：於 25 mg/d 時最小化） | 口腔潰瘍、生殖器潰瘍、丘疹膿疱病灶 | 79 |
| Cyclosporine A | 10 mg/kg/d 口服（對照 colchicine，1 mg/d 口服）（注意：哺乳、腎功能不全——誘發病理性 CNS 發現） | 眼部表現、口腔潰瘍、皮膚病灶、生殖器潰瘍 | 80 |
| Cyclosporine A | 5 mg/kg/d 口服（對照 cyclophosphamide 脈衝療法） | 視力 | 81 |
| Cyclosporine A | 5 mg/d 口服（對照常規治療） | 眼部發作 | 82 |
| Adalimumab | 80 mg SC（起始劑量），起始劑量後 1 wk 開始 40 mg SC 每隔一週 | 中間型葡萄膜炎、後葡萄膜炎與全葡萄膜炎 | 83, 84 |
| Daclizumab | 1 mg/kg BW IV 每 2 wk——無效 | 85 | |
| Etanercept | 25 mg 每週 2 次 口服（注意：懷孕、哺乳） | 口腔潰瘍、結節性病灶、丘疹膿疱病灶（非針刺試驗） | 86 |
| Secukinumab | 300 mg SC 每 2 wk——無效 | 87 | |
| Apremilast | 30 mg 每日 2 次 口服、持續 12 wk | 口腔潰瘍 | 88 |
| Aciclovir | 5 × 800 mg 持續 1 wk + 2 × 400 mg/d 持續 11 wk——無效 | 89 | |
| Azapropazone | 900 mg/d 持續 3 wk 口服 | 關節炎，無效 | 90 |
a 證據等級 A——隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，除另有註明者外。
表 141-5：Adamantiades–Behçet 病的其他全身性治療 (Other Systemic Treatments of Adamantiades–Behçet Disease)a
| 藥物 (DRUG) | 劑量 (DOSE) | 適應症 (INDICATION) |
|---|---|---|
| 皮質類固醇 (Corticosteroids) | 5-60 mg/d prednisolone 當量口服；100-1000 mg/d IV 持續 1-3 d（單用或合併使用）（注意：糖尿病——誘發精神病） | 活動性疾病；急性惡化（特別是葡萄膜炎、神經學表現） |
| Indomethacin | 100 mg/d PO | 皮膚黏膜病灶、關節炎 |
| Pentoxifylline / Oxpentifylline | 300 mg × 1-3/d PO；400 mg × 3/d PO | 口腔潰瘍（特別是兒童） |
| Irsoglandine | 2-4 mg/d PO | 反覆性口腔潰瘍 |
| Cyclosporin A | 3-6 mg/kg/d PO（血清濃度：100-150 ng/mL）（注意：哺乳、腎功能不全——誘發病理性 CNS 發現） | 葡萄膜炎、皮膚黏膜徵象、血栓性靜脈炎、急性聽力喪失 |
| Tacrolimus | 0.05-0.2 mg/kg/d PO（血清濃度：15-25 ng/mL） | 難治型葡萄膜炎 |
| Interferon-α | 9 × 10⁶ IU 每週 3 次 / 3-9 × 10⁶ IU 每週 5 次 SC（3 × 10⁶ IU 每週 3 次為維持劑量）（注意：懷孕、哺乳——誘發精神病徵象、乾癬、肌病變）；依體重 1.5-3 × 10⁶ IU 每週 3 次 | 眼部病灶、長期視力預後、關節炎、血管病灶；兒童的皮質類固醇依賴型葡萄膜炎 |
| Cyclophosphamide | 1 g/mo IV 單次注射 (bolus)（注意：出血性膀胱炎 hemorrhagic cystitis：mesna 200 mg） | 葡萄膜炎、神經學表現 |
| Chlorambucil | 0.1 mg/d 口服（2 mg/d 維持劑量）（注意：累積毒性） | 神經學表現、葡萄膜炎、血栓、皮膚黏膜病灶 |
| Methotrexate | 7.5-20 mg 每週一次口服（注意：懷孕、哺乳、嚴重骨髓抑制、肝功能障礙、急性感染、胃腸道潰瘍、腎功能不全） | 嚴重皮膚黏膜病灶、關節炎、進行性精神病或失智 |
| Infliximab | 5 mg/kg IV 第 1、7、14、28 天，或第 1、14 天 / 1、30 天 / 1、45 天（注意：懷孕、哺乳） | 急性葡萄膜炎、難治型後葡萄膜炎、神經學表現、腸道侵犯、血管侵犯 |
| Adalimumab | 難治型眼部病灶、胃腸道病灶 | |
| Anakinra | 100 mg/d SC；部分反應者於 1 個月後增量至 200 mg/d、6 個月後增量至 300 mg/d（注意：輕度感染） | 口腔潰瘍、眼部病灶 |
| Canakinumab | 眼部病灶 | |
| Gevokizumab | 30 或 60 mg 每 4 wk 一次 IV 或 SC（在穩定的免疫抑制療程之上加用） | 眼部病灶 |
| Ustekinumab | 90 mg SC 於第 0、4 週，之後每 12 wk（注意：頭痛） | 口腔潰瘍 |
| Alemtuzumab | 12 mg/d IV（注意：輸注反應、症狀性甲狀腺疾病的發生） | 眼部病灶 |
| Allicin | 20 mg 每日 3 次口服、持續 12 wk（注意：氣味不悅、噁心、嘔吐、腹痛、過敏反應） | 口腔潰瘍、皮膚病灶 |
| Sulfasalazine | 1.5-3 g/d 口服 | 胃腸道潰瘍 |
| Thalidomide | 2 mg/kg/d 口服；必要時增加至 3 mg/kg/d，或依反應減至 1-0.5 mg/kg/d（注意：神經毒性） | 腸道侵犯（兒童） |
a 證據等級 B——執行良好的開放性臨床試驗。