持久隆起性紅斑 (Erythema Elevatum Diutinum)
PART 22
血管性疾病 (Vascular Diseases)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 罕見疾病，文獻中約有 250 例病例報告。
■ 一種慢性白血球破裂性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis)，其特徵為一種獨特的臨床型態：對稱性、紅斑性、紫紅色 (violaceous) 或黃褐色的丘疹、結節或斑塊。
■ 受侵犯部位常包括覆蓋於手部與手指關節上方的皮膚，或伸側 (extensor) 表面，如肘部、膝部、小腿與阿基里斯腱 (Achilles tendon)。軀幹通常不受侵犯。
■ 並存疾病包括單株副蛋白血症 (monoclonal paraproteinemia)、淋巴增生性疾病 (lymphoproliferative disorders)、慢性感染、自體免疫疾病與結締組織疾病。
■ 組織病理在早期病灶顯示白血球破裂性血管炎，於晚期病灶則顯示混合性發炎與纖維化。
持久隆起性紅斑 (erythema elevatum diutinum, EED) 是一種罕見的慢性白血球破裂性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis, LCV)，表現為大致對稱的丘疹與斑塊，主要分布於關節上方與伸側 (extensor) 表面，呈現粉紅色、紅斑性、棕色、紫紅色 (violaceous) 或黃色的色調。目前被認定為 EED 的病例，最早由 Hutchinson 於 1878 年¹,²、以及 Bury 於 1889 年³所報告。目前所使用的疾病分類名稱「EED」由 Radcliffe-Crocker 與 Williams 於 1894 年提出⁴，名稱中最後一個字 diutinum 意指「長期持續」。Radcliffe-Crocker 與 Williams 提議將病例分為「Bury 型」（較常見於有個人和/或家族風濕病史的年輕女性）與「Hutchinson 型」（較常見於患有痛風的老年男性）。1932 年，Urbach 所謂的細胞外膽固醇沉積症 (extracellular cholesterosis)⁵被提出為第三種型態。1929 年，Weidman 與 Besancon 將 EED 歸類為一種血管炎⁶，此一結論現已被廣泛接受。EED 不再被細分，所有型態均被視為同一疾病譜系的一部分。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
EED 的發生率未知，文獻中僅報告了約 250 例病例。⁷一項來自三級醫療中心、橫跨 60 年的病例系列研究，僅包含 13 例病例。⁸EED 可於任何年齡出現，但最常見於四十至六十歲（即生命的第四至第六個十年）之間。最初報告的病例之一發生於一名 6 歲孩童身上。²過去認為男性較常受影響，但由於報告的病例數如此之少，難以確認任何明確的性別或族群偏好。
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
EED 典型上最初表現為水腫性、紅斑至紫紅色 (violaceous) 的丘疹、結節與斑塊，相對對稱地分布於覆蓋手指、足趾與手部關節上方的皮膚（圖 140-1），或伸側 (extensor) 表面，如肘部（圖 140-2）、腕部、膝部（圖 140-3）、踝部、小腿與阿基里斯腱 (Achilles tendon)。紫斑 (purpura)、瘀點 (petechiae)、增生性病灶 (vegetative lesions)⁹、潰瘍與水疱樣外觀可能與 EED 並存發生。¹⁰
EED 的個別病灶呈圓形至卵圓形，通常表面平滑且無鱗屑（圖 140-4）。這些病灶並未固定於底下的結構。EED 不常見於臉部、耳朵、臀部與生殖器。軀幹與黏膜也通常不受侵犯。耳後區域或掌蹠皮膚的侵犯亦不常見。¹¹⁻¹³
EED 病灶可能無症狀，或本病可能伴隨搔癢 (pruritus)、疼痛、灼熱感、刺痛感、感覺異常 (paresthesia) 或神經病變 (neuropathy)。¹⁴隨著疹子出現，可能會經歷如關節痛 (arthralgia) 與發燒等全身性症狀。隨著時間推移，EED 可融合成不規則的型態。雖然 EED 的早期病灶常質地柔軟且可能有壓痛，但較陳舊的病灶可能質地堅實或如生麵團般。EED 病灶可能在傍晚時分變得更為堅實、隆起與紅斑化。⁸,¹⁵,¹⁶
隨著時間推移，EED 病灶顏色可變得更深的棕色或紫紅色 (violaceous)。可能隨之發生纖維化。可能會觀察到黃色色調，後者與黃瘤 (xanthomata) 相似。慢性 EED 多變的外觀在 HIV 感染者身上可能更為顯著，此病況可能類似卡波西氏肉瘤 (Kaposi sarcoma) 或桿菌性血管瘤病 (bacillary angiomatosis)。EED 的自然病程不一。可能發生自發性緩解，通常在疾病活動 5 至 10 年後，而在其他病例中，固定的病灶可持續數十年。¹⁷,¹⁸此病況可能緩慢地時好時壞，或者疾病的發作或成簇病灶可在數週至數月內迅速爆發。鏈球菌感染 (Streptococcal infections) 可誘發發作。寒冷天氣可加重症狀或引發新病灶。
致病機轉 (PATHOGENESIS)
EED 的致病機轉尚未完全明瞭。一種假說為抗原-抗體複合物的形成，導致免疫複合物沉積於血管壁。¹⁹這會引起補體活化 (complement activation)，伴隨嗜中性球的趨化 (chemotaxis)，後者可能源於 IL-8 的過度表現。²⁰隨之發生白血球破裂性血管炎，而此血管炎的反覆發作則導致纖維化與晚期疾病的其他後遺症。
支持此一所提出機轉的證據包括：(1) 注射鏈激酶 (streptokinase) 可誘發病灶，導致鏈激酶-鏈球菌去氧核糖核酸酶 (streptokinase-streptodornase) 複合物的形成²¹；(2) 直接免疫螢光 (direct immunofluorescence) 檢查中，IgG、IgM、IgA 與纖維蛋白 (fibrin) 沉積於血管及血管周圍位置¹⁹；以及 (3) 受影響病人血清中 C1q 結合活性增加與 IL-8 反應增強。²⁰,²²
相關疾病 (ASSOCIATED CONDITIONS)
EED 已被報告與多種醫學疾病相關：感染（鏈球菌、B 型肝炎、梅毒、結核病、HIV）、單株與多株丙種球蛋白病 (monoclonal and polyclonal gammopathies)、發炎性腸道疾病與乳糜瀉 (celiac disease)、結締組織疾病（類風濕性關節炎 rheumatoid arthritis、僵直性脊椎炎 ankylosing spondylitis、紅斑性狼瘡 lupus erythematosus、皮肌炎 dermatomyositis、復發性多軟骨炎 relapsing polychondritis、肉芽腫性多血管炎 granulomatous polyangiitis），以及淋巴增生性與骨髓化生不良疾病（骨髓化生不良 myelodysplasias、淋巴瘤 lymphoma、白血病 leukemia、骨髓瘤 myeloma）（見表 140-1）。在某些病例系列中，與 EED 最常見的關聯為 IgA 副蛋白血症 (IgA paraproteinemia)⁸，不過 EED 的嚴重程度似乎並不取決於總副蛋白濃度。
診斷 (DIAGNOSIS)
當出現適當的臨床表現時即懷疑 EED 之診斷，但確診須經由皮膚切片。用以確立 EED 診斷的切片應包含真皮的全層厚度，並延伸至上層皮下組織 (upper subcutis)。最常採用深層打孔 (deep punch) 技術。光學顯微鏡下的組織學表現取決於病程的時間階段。白血球破裂性血管炎是疾病過程的核心特徵。早期 EED 常顯示嗜中性球浸潤與嗜中性球核濃縮性碎屑 (pyknotic debris)，以及包繞於上層與中層真皮血管叢周圍的纖維蛋白 (fibrin)（圖 140-5）。淋巴球、組織球 (histiocytes)，甚至少數嗜酸性球 (eosinophils)，可能伴隨此嗜中性球浸潤。晚期 EED 逐漸變得更為纖維化，偶爾甚至硬化 (sclerotic)。²³在某些晚期病例中，可能難以辨認出血管炎。此外，可能見到細胞內脂質沉積與罕見的膽固醇裂隙 (cholesterol clefts)，尤其在混雜的組織球中，可見於晚期疾病。²⁴
EED 的直接免疫螢光 (direct immunofluorescence) 研究常顯示 IgG、IgM、IgA、C3 與纖維蛋白 (fibrin) 於血管周圍位置的非特異性沉積。²⁵
並無任何實驗室檢查可確認 EED 之診斷。由於 EED 相關疾病的範圍廣泛，常會考慮進行以下實驗室檢查：全血球計數 (complete blood count)、綜合代謝功能組合 (comprehensive metabolic panel)、HIV 篩檢、免疫固定電泳 (immunofixation electrophoresis)、抗鏈球菌酶試驗 (streptozyme test)、B 型與 C 型肝炎篩檢、抗核抗體 (antinuclear antibody, ANA)、抗嗜中性球細胞質抗體 (antineutrophil cytoplasmic antibodies)、抗磷脂質抗體 (antiphospholipid antibodies) 與尿液分析（表 140-2）。免疫固定電泳已被建議使用，優於血清蛋白電泳 (serum protein electrophoresis)。⁸亦應考慮進行胸部 X 光攝影。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
EED 的臨床鑑別診斷取決於病灶的慢性程度與症狀表現。須加以考慮的主要疾病及其鑑別性的臨床與組織學特徵，整理於表 140-3。在 HIV 陽性者的情境中，EED 的臨床外觀可模擬不同階段的卡波西氏肉瘤 (Kaposi sarcoma)（斑塊期 patch、斑塊期 plaque 或結節期 nodular 疾病）與桿菌性血管瘤病 (bacillary angiomatosis)。EED 組織學鑑別診斷中特別值得一提的是顏面肉芽腫 (granuloma faciale, GF)。GF 是一種罕見疾病，特徵為紅褐色至紫紅色 (violaceous) 的丘疹與斑塊，常具有橘皮樣 (peau d’orange) 外觀。臉部是 GF 最常見的發生部位。GF 與 EED 的組織學相似之處包括白血球破裂性血管炎，以及後期病灶中的同心圓性血管周圍纖維化。GF 較可能顯示混雜的漿細胞 (plasma cells) 與嗜酸性球 (eosinophils)，而 EED 則較可能顯示組織球 (histiocytes) 與肉芽腫性區域。事實上，部分皮膚病理學家曾主張使用「局限性慢性纖維化血管炎 (localized chronic fibrosing vasculitis)」一詞，以代表 GF 與 EED 共同的晚期終末病變。²⁶,²⁷
治療 (MANAGEMENT)
早期 EED 的治療可促成戲劇性的反應，並建議持續治療以預防復發。治療目標包括症狀緩解、病灶清除，以及對相關疾病的適當處置。以碸 (sulfone) 為基礎的療法，包括 dapsone 與 sulfapyridine，是第一線藥物。¹⁰,¹⁵,¹⁹,²¹改善可能在最初 48 小時內迅速出現，並於數週至數月內使所有病灶完全消退。然而，病灶常在停藥後迅速復發。雖然尚未完全闡明，但一般認為其作用機轉涉及抑制嗜中性球的趨化作用 (chemotaxis) 與功能。其他來自病例報告、成效與可重複性不一的軼事性療法，包括菸鹼醯胺 (niacinamide) 與四環黴素類 (tetracyclines)²⁸、秋水仙素 (colchicine)²⁹、加入非類固醇抗發炎藥物（diclofenac）³⁰、chloroquine³¹、phenformin³²、clofazimine¹⁵，以及 cyclophosphamide³³（作為單一藥物或與血漿置換 plasma exchange 合併使用³⁴）。
全身性皮質類固醇 (Systemic corticosteroids) 的療效不一。在難治性病例中，或當面臨 dapsone 相關之貧血時，加入 prednisone 可能有所助益。³⁵
然而，在某些潛在相關疾病的情境下，最好避免使用全身性類固醇。病灶內注射皮質類固醇 (Intralesional corticosteroids) 或高效價外用皮質類固醇對局限性疾病可能有效。當 EED 與某種潛在疾病或感染相關時，對該疾病的適當處置可加速病灶消退。例如，在 HIV 陽性病人中，抗反轉錄病毒療法 (antiretroviral therapy) 應加入以碸為基礎的療法中。對潛在副蛋白血症的治療亦可改善 EED 的症狀。¹⁵
最後，即使經適當治療，EED 仍可能無反應，或在一生中的不同時間點復發。此外，慢性、纖維化的病灶不太可能對任何療法有反應。⁸
圖 140-1：持久隆起性紅斑 (Erythema elevatum diutinum)。手背上已存在數年的結節性病灶。
圖 140-2：多發性紅斑性鱗屑性丘疹，於伸側肘部融合成斑塊。
圖 140-3：膝部與大腿前側上方的結痂性棕色與紫紅色 (violaceous) 丘疹。
圖 140-4：覆蓋於近端指間關節 (proximal interphalangeal joints) 上方、伸側手指處平滑、膚色至輕微紅斑性的丘疹。
圖 140-5：持久隆起性紅斑 (erythema elevatum diutinum) 早期病灶：局灶性白血球破裂性血管炎，伴有相當緻密的血管周圍與間質性浸潤，由嗜中性球、淋巴球、組織球 (histiocytes) 與白血球破裂性碎屑組成。亦可見輕微的微血管增生。
表 140-1：與持久隆起性紅斑 (Erythema Elevatum Diutinum) 相關的疾病
下表整理自原文（將被壓平的文字重排為表格）：
| 疾病類別 | 具體疾病 |
|---|---|
| 自體免疫/結締組織疾病 | 類風濕性關節炎 (Rheumatoid arthritis)、僵直性脊椎炎 (Ankylosing spondylitis)、復發性多軟骨炎 (Relapsing polychondritis)、皮膚或全身性紅斑性狼瘡 (Cutaneous or systemic lupus erythematosus)、肉芽腫性多血管炎 (Granulomatosis with polyangiitis)、重症肌無力 (Myasthenia gravis)、乳糜瀉 (Celiac disease)、疱疹樣皮膚炎 (Dermatitis herpetiformis)、修格蘭氏症候群 (Sjögren syndrome)、眼部自體免疫角質溶解 (Autoimmune keratolysis of the eye) |
| 感染性疾病 | 慢性細菌感染 (Chronic bacterial infections)、HIV-1、HIV-2、鏈球菌感染/風濕熱 (Streptococcal infection/rheumatic fever)、麻疹病毒 (Measles virus)、人類疱疹病毒第 6 型 (Human herpesvirus 6)、梅毒 (Syphilis)、結核病 (Tuberculosis)、B 型肝炎 (Hepatitis B) |
| 發炎性疾病 | 克隆氏病 (Crohn disease)、潰瘍性結腸炎 (Ulcerative colitis)、混合性冷凝球蛋白血症 (Mixed cryoglobulinemia)、壞疽性膿皮症 (Pyoderma gangrenosum) |
| 惡性腫瘤 | IgA/IgG 副蛋白血症（單株丙種球蛋白病/意義未明的單株丙種球蛋白病/骨髓瘤）(IgA/IgG paraproteinemia [monoclonal gammopathy/monoclonal gammopathy of undetermined significance/myeloma])、骨髓化生不良 (Myelodysplasia)、真性紅血球增多症 (Polycythemia vera)、毛細胞白血病 (Hairy-cell leukemia)、慢性淋巴球性白血病 (Chronic lymphocytic leukemia)、B 細胞淋巴瘤/非何杰金氏淋巴瘤 (B-cell lymphoma/non-Hodgkin lymphoma)、淋巴腺病相關病毒/人類 T 細胞嗜淋巴病毒第 3 型 (Lymphadenopathy-associated virus/human T-cell lymphotrophic virus Type 3)、肺癌 (Lung cancer)、攝護腺癌 (Prostate cancer) |
| 藥物 | Rifampin、Pyrazinamide、Isoniazid、Streptomycin |
| 其他 | 肺浸潤/胸腔積液 (Pulmonary infiltrates/pleural effusions)、甲狀腺功能低下 (Hypothyroidism)、蚊蟲叮咬 (Mosquito bites)、胰島素依賴型糖尿病 (Insulin-dependent diabetes mellitus)、高 IgD 症候群 (Hyper-IgD syndrome)、高嗜酸性球症候群 (Hypereosinophilic syndrome)、肢端骨溶解 (Acro-osteolysis)、血友病 (Hemophilia)、周邊潰瘍性角膜炎 (Peripheral ulcerative keratitis) |
表 140-2：持久隆起性紅斑 (Erythema Elevatum Diutinum) 病人應考慮的實驗室檢查
下表整理自原文（將被壓平的文字重排為清單）：
| 應考慮的實驗室檢查 |
|---|
| 全血球計數 (Complete blood count) |
| 綜合代謝功能組合 (Comprehensive metabolic panel) |
| HIV 篩檢 (HIV screening) |
| 免疫固定電泳 (Immunofixation electrophoresis) |
| 抗鏈球菌酶試驗 (Streptozyme test) |
| B 型與 C 型肝炎組合 (Hepatitis B and C panel) |
| 抗核抗體 (Antinuclear antibodies, ANA) |
| 抗嗜中性球細胞質抗體 (Antineutrophil cytoplasmic antibodies) |
| 抗磷脂質抗體 (Antiphospholipid antibodies) |
| 尿液分析 (Urinalysis) |
| 胸部 X 光攝影 (Chest radiograph) |
表 140-3：持久隆起性紅斑 (Erythema Elevatum Diutinum) 的鑑別診斷
下表整理自原文（將被壓平的文字重排為表格）：
| 疾病階段 | 診斷 | 鑑別性臨床特徵 | 鑑別性組織學特徵 |
|---|---|---|---|
| 早期 | 環狀肉芽腫 (Granuloma Annulare) | 覆蓋於關節上方、逐漸擴大的環狀病灶。瀰漫型環狀肉芽腫 (GA) 較常與糖尿病相關。 | 柵欄狀和/或間質性肉芽腫浸潤，無血管炎。 |
| 早期 | 急性發熱性嗜中性球皮膚病（Sweet 症候群）(Acute febrile neutrophilic dermatosis, Sweet syndrome) | 一種反應性疾病，特徵為頭/頸、上軀幹與四肢處有壓痛的、紅斑性、水腫性的丘疹與斑塊。 | 乳頭層真皮水腫伴有成片的嗜中性球，但無明顯的血管炎。 |
| 早期 | 類風濕性嗜中性球皮膚炎 (Rheumatoid neutrophilic dermatitis) | 與類風濕性關節炎相關。表現為手部、前臂、頸部與軀幹上無症狀的丘疹、斑塊或結節。 | 緻密的真皮嗜中性球浸潤，無血管炎。 |
| 早期 | 柵欄狀與肉芽腫性嗜中性球皮膚病 (Palisaded and granulomatous neutrophilic dermatosis) | 罕見。與類風濕性關節炎、結締組織疾病與淋巴增生性疾病相關。表現為上肢伸側表面的紅斑性丘疹。 | 稀疏的混合性血管周圍浸潤，至間質性和/或柵欄狀肉芽腫伴纖維化，但無血管炎。 |
| 早期 | 手部嗜中性球皮膚病 (Neutrophilic dermatosis of the hands) | 急性發熱性嗜中性球皮膚病和/或壞疽性膿皮症的局限性變異型。典型上為手背的丘疹、膿疱與潰瘍。 | 成片的嗜中性球。雖然血管可能受影響，但不被視為原發性血管炎。 |
| 慢性 | 皮膚纖維瘤 (Dermatofibroma) | 局限性病灶，典型上位於下肢。突發性多發性皮膚纖維瘤可能與紅斑性狼瘡相關。 | 纖維組織球性細胞嵌插於膠原束之間，伴有上方表皮增生 (epidermal induction)。 |
| 慢性 | 黃瘤（尤其是結節性黃瘤）(Xanthoma, particularly tuberous xanthomas) | 發生於伸側表面與肌腱上方（如阿基里斯腱 Achilles tendon）。 | 泡沫狀、充滿脂質的組織球，纖維化極少。 |
| 慢性 | 類風濕結節 (Rheumatoid nodules) | 與類風濕性關節炎相關。見於肘部上方較深層的軟組織。 | 位置較深的柵欄狀肉芽腫伴纖維素樣變性 (fibrinoid degeneration)，但無明顯的血管炎。 |
| 慢性 | 多中心性網狀組織球瘤 (Multicentric reticulohistiocytoma) | 與破壞性關節病變及指端套疊 (telescoping digits) 相關。 | 組織球性細胞具特徵性的「泥玫瑰色 (muddy rose)」或「毛玻璃 (ground glass)」細胞質。 |