大疱性類天疱瘡 (Bullous Pemphigoid) 精華筆記
定義與重點
- 大疱性類天疱瘡 (bullous pemphigoid, BP) 是成人最常見的自體免疫水疱性疾病 (autoimmune blistering disorder)，典型表現為搔癢、緊繃水疱，常出現於蕁麻疹樣斑塊 (urticarial plaques) 背景上。
- 由針對半橋粒蛋白 (hemidesmosomal proteins) BP180 與 BP230 的自體抗體所介導，觸發發炎瀑布最終導致水疱形成。
- 每年死亡率變異於百分之六至百分之四十之間。
流行病學
- 典型發生於年齡大於 60 歲病人，發生率高峰在 70 多歲；中年成人、嬰兒與兒童罕見。
- 無已知族裔、種族或性別傾向。
- 發生率有上升趨勢：美國與法國可能高達每年每百萬人 22 至 24 例，英國為每年每百萬人 43 例。
臨床表現
- 典型形式：出現於正常皮膚或紅斑性/蕁麻疹樣基底上的大型、緊繃水疱，好發於屈側表面、下腹部與大腿。水疱充滿漿液 (serous fluid)，也可能為出血性。
- 尼氏徵象 (Nikolsky sign) 與 Asboe-Hansen 徵象皆為陰性。
- 破裂水疱形成的糜爛通常自發癒合而不留疤痕，但可發生粟粒疹 (milia) 與發炎後色素沉著。搔癢通常劇烈。
- 非發炎型 (noninflammatory form)：出現於外觀正常皮膚上的緊繃水疱，組織學發炎浸潤較稀疏。
- 非水疱性病灶 (nonbullous lesions) 為近一半病人的首發表現；蕁麻疹型病灶常先於緊繃水疱，其他早期表現包括濕疹樣、匐行性 (serpiginous) 或靶樣多形性紅斑樣病灶。
- 局限型疾病：常見於小腿；可由放射線、創傷或手術（結腸造口術、尿路造口術、植皮供區）誘發。兒童 BP 多為局限型，常見肢端與外陰周圍分布。
- 黏膜病灶：約 10% 病人，幾乎總是局限於口腔，多為糜爛、癒合不留疤痕。
- 類天疱瘡性扁平苔癬 (lichen planus pemphigoides)：BP 與扁平苔癬共存，較常見於中年（平均發病 35 至 45 歲），病程較不嚴重。
- 非皮膚表現：約 75% 病人血清總 IgE 升高，超過一半有周邊血液嗜酸性球增多 (eosinophilia)。
圖 54-1：大疱性類天疱瘡。A，上腿部大型緊繃水疱（部分已脫皮）。B，非發炎型範例。C，蕁麻疹樣與多形性紅斑樣病灶。
致病機轉
- 誘發因子：多為散發性；可由紫外線（UVB、PUVA）、放射治療觸發；某些藥物（penicillamine、efalizumab、etanercept、furosemide）相關；亦可發生於抗 PD-1 免疫檢查點阻斷治療之後。
- 抗原：自體抗體針對皮膚基底膜帶 (basement membrane zone, BMZ) 的半橋粒抗原。
- BP230（BPAG1）：屬 plakin 家族，位於半橋粒細胞內斑塊，功能為將角蛋白中間絲 (keratin intermediate filaments) 錨定至半橋粒。
- BP180（BPAG2、第 XVII 型膠原蛋白 type XVII collagen）：跨膜蛋白，其細胞外結構域含 15 個膠原區域，NC16A 結構域鄰近跨膜區並含主要自體抗體反應性表位；抗 BP180 NC16A 的 ELISA 既敏感又具特異性，效價與疾病活性相關。
- 病理生理（多步驟發炎瀑布）：自體抗體（以 IgG 為主，其次 IgE）結合 BP180 → 活化補體古典途徑 → C3a/C5a 使肥大細胞 (mast cells) 脫顆粒 → TNF-α 等招募嗜中性球 → 蛋白水解酶（纖維蛋白溶酶 plasmin、MMP-9、嗜中性球彈性蛋白酶 neutrophil elastase）降解 BP180 與細胞外基質 → 表皮下水疱形成。
- 動物模型（兔抗小鼠 BP180、人源化 NC16A 小鼠）證實水疱形成需補體、肥大細胞與嗜中性球。
- 自體反應性 T 淋巴細胞也存在，支持 BP 為 T 細胞依賴性、抗體介導之自體免疫疾病。
圖 54-2：BP 小鼠模型中表皮下水疱形成的擬議機轉（抗體結合→補體活化→肥大細胞脫顆粒→嗜中性球招募→蛋白水解酶降解）。
危險因子
- 遺傳：HLA-DQB1∗0301（白人典型 BP）；HLA-DRB1∗04、DRB1∗1101、DQB1∗0302（日本裔）。
- 神經系統疾病（失智、中風、帕金森氏病）病人發展 BP 風險顯著較高。
- 多數研究顯示惡性腫瘤風險未增加，但血液惡性腫瘤可能增加；不需對無症狀惡性腫瘤廣泛篩檢。
診斷
- 基於臨床、組織學與免疫螢光 (IF) 特徵。
- 病理學：表皮下水疱 (subepidermal blister) 伴含嗜酸性球（主要細胞）與嗜中性球的淺表真皮浸潤；浸潤程度從強烈（典型）到稀疏（細胞貧乏）；水疱頂部存活無壞死。蕁麻疹樣病灶可僅見淺表浸潤伴乳頭狀真皮水腫或嗜酸性球海綿狀水腫。
- 直接 IF：病灶周圍皮膚沿基底膜呈線狀 IgG（多為 IgG1、IgG4）與 C3 沉積。
- 間接 IF：約 70% 病人有循環 IgG 抗 BMZ 自體抗體（受質為正常人類皮膚或猴食道）。1-M NaCl 分裂皮膚 (split skin) 更敏感，且可區分 BP 與後天性表皮分解性水疱症 (EBA)——BP 抗體結合人工水疱表皮側（頂部），EBA 結合真皮側（底部）。間接 IF 效價通常與疾病範圍/活性不相關。
- ELISA：偵測 BP-180（NC16A 與總量）與 BP-230 IgG 抗體，敏感度 89%、特異度 98%。約 7% 正常族群可測到抗 BP180 抗體，故不應作為篩檢工具。
圖 54-6：1-M NaCl 分裂皮膚的間接免疫螢光。A，BP 血清 IgG 結合表皮側（頂部）。B，EBA 血清 IgG 結合真皮側（底部）。
鑑別診斷
- 其他自體免疫水疱病：線狀 IgA 疾病、疱疹樣皮膚炎 (dermatitis herpetiformis)、EBA、天疱瘡 (pemphigus)。
- 非自體免疫水疱病：接觸性皮膚炎、汗疱疹、水疱性叮咬反應、鬱滯性皮膚炎。
- BP 與 EBA、瘢痕性類天疱瘡 (cicatricial pemphigoid) 區分較困難（組織學與直接 IF 可能相同），需靠鹽分裂皮膚 IF。瘢痕性類天疱瘡以黏膜為主、剝脫性牙齦炎與結膜瘢痕，通常無大型緊繃水疱。
臨床病程與預後
- 起伏不定病程 (waxing and waning)，未治療偶有自發緩解（局限型較易自發消退）。
- 治療病人疾病長度 9 週至 17 年，中位治療期 2 年，追蹤至少 3 年者緩解率 50%。
- 停止治療時高 ELISA 效價與陽性直接 IF 與第一年內復發高風險相關，停藥前應考慮至少做其中一項檢測。
- 不良預後因子：高齡、整體健康不佳、神經系統疾病、廣泛性疾病、抗 BP180 抗體存在。
- 未治療病人早期死亡率 25%；1 年死亡率歐洲約 19% 至 40%、美國較低（6% 至 19%）。疾病範圍不影響整體存活。
治療（表 54-3）
- 治療取決於疾病範圍與共病。局限型常可單獨以局部皮質類固醇成功治療。
- 較廣泛性疾病：口服 prednisone 為主流。強效局部類固醇（如 clobetasol propionate cream 0.05% 每日兩次）對中重度也有效且可能較安全，但會顯著全身吸收。
- 年長病人全身糖皮質素併發症（骨質疏鬆、糖尿病、免疫抑制）特別嚴重，應盡量減少總劑量與時間。
- Prednisone 起始劑量 0.75 至 1.0 mg/kg/day，甚至更少即可能足以控制。
- 免疫抑制劑（methotrexate、azathioprine、mycophenolate mofetil）常與 prednisone 併用以發揮類固醇節省效應。
- 鞏固期後謹慎減量：建議每週降 5 mg 至 30 mg，之後改隔日減量方案，依臨床反應與副作用調整。
- 碸類 (sulfones)：dapsone 與 sulfapyridine 可控制 15% 至 44% 病人疾病活性。
- 其他：tetracycline 與 nicotinamide（或 erythromycin 與 nicotinamide、單獨 tetracycline）、血漿置換術 (plasmapheresis)、靜脈注射免疫球蛋白、omalizumab、rituximab（B 細胞耗損）。