大疱性類天疱瘡 (Bullous Pemphigoid)
PART 9
水疱性疾病 (Vesiculobullous Disorders)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 大疱性類天疱瘡 (bullous pemphigoid) 通常發生於年長成人。
■ 每年死亡率變異於 6% 至 40% 之間。
■ 大疱性類天疱瘡由搔癢性蕁麻疹樣斑塊 (pruritic urticarial plaques) 與緊繃、大型的水疱組成。口腔黏膜糜爛 (oral mucous membrane erosions) 發生於少數病人。
■ 皮膚病理學顯示帶有嗜酸性球 (eosinophils) 與其他發炎細胞的表皮下水疱 (subepidermal blisters)。
■ 直接免疫螢光 (direct immunofluorescence, IF) 在病灶周圍皮膚的表皮基底膜帶 (epidermal basement membrane zone) 顯示 C3 與免疫球蛋白 (immunoglobulin, Ig) G。間接免疫螢光 (indirect IF) 在血清中顯示 IgG 抗基底膜自體抗體 (anti–basement membrane autoantibodies)。
■ 自體抗原 BP180 與 BP230 是角質細胞半橋粒 (keratinocyte hemidesmosome) 的蛋白質，半橋粒是一種基底細胞–基底膜黏附結構 (basal cell–basement membrane adhesion structure)。
■ 治療包括局部與全身性皮質類固醇 (topical and systemic corticosteroids) 以及免疫抑制劑 (immunosuppressives)。
前言 (INTRODUCTION)
大疱性類天疱瘡是成人族群中最常見的自體免疫水疱性疾病 (autoimmune blistering disorder)。此病典型表現為搔癢、緊繃的水疱，常出現於蕁麻疹樣斑塊 (urticarial plaques) 的背景之上。它最常發生於年長成人。它由針對半橋粒蛋白 (hemidesmosomal proteins) BP180 與 BP230 的自體抗體所介導，這些抗體觸發一連串發炎瀑布 (inflammatory cascade)，最終導致水疱形成。本章探討大疱性類天疱瘡的流行病學、臨床特徵、致病機轉、診斷與治療。
歷史觀點 (HISTORICAL PERSPECTIVE)
大疱性類天疱瘡最初於 1953 年由 Walter Lever 描述為一種具有獨特臨床與組織學特徵的表皮下水疱性疾病 (subepidermal blistering disease)。¹ 14 年後，Jordon 與 Beutner 首次在病人的病灶周圍皮膚與血清中描述了針對真皮–表皮交界處 (dermal–epidermal junction) 的抗體，確認了大疱性類天疱瘡與天疱瘡 (pemphigus) 的區分。² 在隨後數年間，抗原標的被完整鑑定為半橋粒蛋白 BP180 與 BP230。³⁻⁵
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
大疱性類天疱瘡典型發生於年齡大於 60 歲的病人，發生率高峰在 70 多歲。⁶
亦有例外情況，典型的大疱性類天疱瘡可發生於中年成人，甚至嬰兒與兒童，後者尤為罕見。⁷⁻¹⁰ 發展大疱性類天疱瘡並無已知的族裔、種族或性別傾向。大疱性類天疱瘡的發生率在德國估計為每年每百萬人 7 例，在蘇格蘭為每年每百萬人 14 例。⁶,¹¹ 近期研究顯示大疱性類天疱瘡的發生率正在增加，在美國與法國可能高達每年每百萬人 22 至 24 例，在英國則為每年每百萬人 43 例。¹²⁻¹⁴
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)
典型形式的大疱性類天疱瘡的特徵為出現於正常皮膚或紅斑性或蕁麻疹樣基底上的大型、緊繃水疱（圖 54-1A）。¹⁵,¹⁶ 這些病灶最常見於屈側表面 (flexural surfaces)、下腹部與大腿，雖然它們可發生於任何部位。水疱 (bullae) 典型充滿漿液 (serous fluid)，但也可能為出血性。尼氏徵象 (Nikolsky sign) 與 Asboe-Hansen 徵象為陰性。破裂水疱所形成的糜爛皮膚通常會自發癒合而不留疤痕，雖然可能發生粟粒疹 (milia)，且發炎後色素沉著 (postinflammatory pigmentation) 很常見。搔癢 (Pruritus) 通常很劇烈，但在某些病人中可能輕微。雖然大疱性類天疱瘡較典型的表現由出現在紅斑性或蕁麻疹樣基底上的緊繃水疱組成，但也可見到一種非發炎型的大疱性類天疱瘡 (noninflammatory form)，表現為出現在外觀正常皮膚上的緊繃水疱（圖 54-1B）。非發炎型大疱性類天疱瘡在組織學上可能伴隨較稀疏的發炎浸潤（見診斷：病理學）。非水疱性病灶 (Nonbullous lesions) 是幾乎一半病人大疱性類天疱瘡的首發表現。¹⁷ 在疾病早期病程中，蕁麻疹型病灶常先於較典型的緊繃水疱出現。其他早期非水疱性表現包括濕疹樣 (eczematous)、匐行性 (serpiginous) 或靶樣多形性紅斑樣 (targetoid erythema multiforme-like) 病灶（圖 54-1C）。在病程較確立的疾病中也可見到非典型臨床表現，包括紅皮症 (erythroderma) 與結節性癢疹樣 (prurigo nodularis–like) 或增殖性 (vegetative) 病灶。¹⁸⁻²⁴
雖然大疱性類天疱瘡典型為廣泛分布，但已有局限型疾病的報告，且日益受到認識。¹⁴ 局限型疾病常表現為局限於受累局部區域的緊繃水疱，最常見於小腿。¹⁸,²⁵ 也有汗疱疹樣皮膚炎 (Dyshidrotic dermatitis–like) 病灶局限於手部與足部的報告。²⁶⁻³⁰
放射線、創傷或手術（結腸造口術 colostomy、尿路造口術 urostomy 或植皮供區 skin graft donor site）所引起的變化可能在這些區域誘發局限型疾病。³¹⁻³⁹ 兒童大疱性類天疱瘡雖然罕見，但最常表現為局限型疾病，以肢端 (acral) 與外陰或外陰周圍 (vulvar or perivulvar) 分布常見。⁷⁻¹⁰,⁴⁰⁻⁴² 在這些病例中，診斷由常規組織學、直接免疫螢光 (direct immunofluorescence, IF)、間接 IF 或酵素連結免疫吸附分析 (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) 研究來確認。這些病人的自體抗體顯示典型的 IF 定位並結合典型的類天疱瘡抗原，雖然間接 IF 與 ELISA 的結果可能因循環自體抗體濃度低而呈陰性。¹⁹⁻²⁴,²⁸⁻³⁰,⁴³
黏膜病灶 (Mucous membrane lesions) 發生於約 10% 的病人，且幾乎總是局限於口腔黏膜。¹⁵,⁴⁴⁻⁴⁶ 完整的水疱罕見，較常見的是糜爛。這些病灶癒合後不留疤痕。在缺乏典型皮膚表現的情況下出現疤痕或以黏膜為主的疾病，較提示為黏膜類天疱瘡 (mucous membrane pemphigoid)，如第 55 章所討論。大疱性類天疱瘡也可能與其他皮膚疾病共存，尤其是扁平苔癬 (lichen planus)。類天疱瘡性扁平苔癬 (Lichen planus pemphigoides) 描述大疱性類天疱瘡與扁平苔癬的共存，具有兩種疾病典型的臨床、組織學與免疫病理學特徵。⁴⁷⁻⁵⁰ 類天疱瘡性扁平苔癬較常見於中年病人（平均發病年齡 35 至 45 歲），且與典型大疱性類天疱瘡相比，更局限於四肢且臨床病程較不嚴重。
大疱性類天疱瘡疾病面積指數 (Bullous Pemphigoid Disease Area Index, BPDAI) 是一個近期開發並經驗證的工具，可用以客觀測量大疱性類天疱瘡病人的臨床疾病活性。⁵¹,⁵² 雖然原本設計用於臨床試驗，但它在臨床環境中也很有用，可客觀記錄疾病活性的程度。
非皮膚表現 (NONCUTANEOUS FINDINGS)
約 75% 的病人有血清總免疫球蛋白 (immunoglobulin, Ig) E 濃度升高，這常與藉由 IF 測得的大疱性類天疱瘡 IgG 自體抗體效價相關。⁵³⁻⁵⁵ 超過一半的病人也有周邊血液嗜酸性球增多 (peripheral blood eosinophilia)。⁵⁵⁻⁵⁸
併發症 (COMPLICATIONS)
未治療病人的併發症包括在脫皮水疱內發展的皮膚感染、脫水、電解質不平衡，以及可能因敗血症 (sepsis) 而死亡。最常見的併發症與全身性皮質類固醇或其他免疫抑制藥物的治療有關。由細菌（肺炎、泌尿道感染、軟組織感染）與病毒（瀰漫性或局限性疱疹 disseminated or localized herpes）所介導的感染所引起的併發症很常見，尤其是在功能狀態低落與失智 (dementia) 的病人之中，並造成發病率與死亡率。⁵⁹⁻⁶¹
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
大多數大疱性類天疱瘡病例為散發性發生，沒有任何明顯的促發因素。然而，有報告指出大疱性類天疱瘡似乎可由紫外線 (ultraviolet, UV) 光所觸發，可為 UVB，或在補骨脂素加紫外線 A 光 (psoralen and ultraviolet A light, PUVA) 治療之後，以及放射治療。⁶²⁻⁶⁴ 某些藥物也與大疱性類天疱瘡的發展有關，包括青黴胺 (penicillamine)、efalizumab、etanercept 與 furosemide 等。⁶⁵⁻⁷¹
近期報告顯示大疱性類天疱瘡也可能在以抗程序性細胞死亡受體 1（anti–programmed cell death receptor 1, anti–PD-1）治療進行免疫檢查點阻斷 (immune checkpoint blockade) 之後發展。⁷²⁻⁷⁴
免疫病理學 (IMMUNOPATHOLOGY)
在將大疱性類天疱瘡的病理生理學鑑定為一個多步驟過程方面已有顯著進展，此過程涉及自體抗體與半橋粒抗原的結合，觸發一連串發炎瀑布，最終導致水疱形成。動物模型的發展對於證明大疱性類天疱瘡自體抗體的致病性，以及剖析促成水疱形成的因子，發揮了關鍵作用。
大疱性類天疱瘡抗原 (BULLOUS PEMPHIGOID ANTIGENS)
IF 技術證明大疱性類天疱瘡病人展現針對皮膚基底膜帶 (cutaneous basement membrane zone, BMZ) 抗原的循環性與組織結合性自體抗體。² 免疫電子顯微鏡 (Immunoelectron microscopy) 研究將大疱性類天疱瘡抗原定位到半橋粒，這是一個在將基底細胞錨定 (anchoring) 至下方基底膜上很重要的胞器。⁷⁵ 這些自體抗體結合半橋粒的細胞內斑塊 (intracellular plaque) 以及半橋粒的細胞外面 (extracellular face)。藉由人類皮膚萃取物的免疫墨點分析 (immunoblot analysis)，大疱性類天疱瘡自體抗體辨識兩種不同的抗原，分子量分別為 230 kDa 與 180 kDa。⁷⁶
230-kDa 分子稱為 BP230、BPAG1 或 BPAG1e（表示表皮表現 epidermal expression）。⁴,⁷⁶⁻⁷⁸ BP230 屬於 plakin 家族蛋白。⁷⁹,⁸⁰ 藉由免疫電子顯微鏡，BP230 位於半橋粒的細胞內斑塊中，即角蛋白中間絲 (keratin intermediate filaments) 插入之處。⁸¹ 對以基因轉殖剔除技術 (transgenic knockout technology) 產生的 BP230 缺陷小鼠品系的分析，進一步證明 BP230 的功能是將角蛋白中間絲錨定至半橋粒。⁸² 缺乏 BP230 的小鼠顯示因角蛋白絲網絡崩解所造成的基底細胞脆弱性，但並無表皮–真皮黏附缺陷。有趣的是，BP230 的一種替代剪接形式 (alternatively spliced form) 表現於神經組織中，稱為 BPAG1n。BPAG1n 穩定感覺神經元 (sensory neurons) 的細胞骨架，⁸³,⁸⁴ 正如 BP230 穩定表皮細胞的細胞骨架一樣。BP230 缺失小鼠中缺乏真皮–表皮分離，顯示大疱性類天疱瘡中的致病性自體抗體並非單純藉由抑制 BP230 的功能而作用。180-kDa 的大疱性類天疱瘡自體抗原稱為 BP180、BPAG2 或第 XVII 型膠原蛋白 (type XVII collagen)。³,⁸⁵,⁸⁶ BP180 是膠原蛋白家族的一種跨膜蛋白 (transmembrane protein)，具有一個細胞內胺基端結構域 (intracellular amino-terminal domain) 與一個跨越透明板 (lamina lucida) 並突入基底膜緻密板 (lamina densa) 的細胞外羧基端結構域 (extracellular carboxy-terminal domain)。⁸⁷⁻⁹¹ 其細胞內或細胞質結構域位於半橋粒的斑塊中，其細胞外結構域則連接至錨定絲 (anchoring filaments)。⁹²⁻⁹⁴ BP180 的細胞外結構域包含一系列 15 個膠原區域 (collagen regions)，被 16 個非膠原序列 (noncollagen sequences) 所間隔。⁸⁹ 非膠原區域 16A，也稱為 NC16A 結構域，鄰近跨膜區域，並含有主要的自體抗體反應性表位 (autoantibody-reactive epitopes)。⁹⁵,⁹⁶ 測量針對 BP180 NC16A 結構域抗體的 ELISA 對於大疱性類天疱瘡的診斷既敏感又具特異性，⁹⁷⁻⁹⁹ 且其效價與疾病活性相關。⁹⁸,¹⁰⁰ 證明 BP180 介導真皮–表皮黏附的進一步證據，來自對遺傳性交界型表皮下水疱性疾病——非 Herlitz 型交界性表皮分解性水疱症（non-Herlitz junctional epidermolysis bullosa, JEB-nH，先前稱為廣泛性萎縮性良性表皮分解性水疱症 generalized atrophic benign epidermolysis bullosa）病人的基因缺陷分析。這些病人具有隱性遺傳的 BP180 基因突變，導致蛋白質缺失或功能異常。¹⁰¹⁻¹⁰³
表皮下水疱形成的病理生理學 (PATHOPHYSIOLOGY OF SUBEPIDERMAL BLISTERING)
大疱性類天疱瘡的獨特特徵是存在針對 BP180 與 BP230 的循環性與組織結合性自體抗體。各種 Ig 同型 (isotypes) 與 IgG 亞類 (subclasses) 的自體抗體存在於大疱性類天疱瘡血清中，以 IgG 為主，其次為 IgE。¹⁰⁴⁻¹⁰⁶ 抗 BP180-NC16A IgG 的血清濃度與大疱性類天疱瘡病人的疾病活性高度相關。⁸⁵,⁸⁶,¹⁰⁰
發炎細胞存在於上真皮與水疱腔中，包括嗜酸性球（以此為主要的細胞類型）、嗜中性球 (neutrophils)、淋巴細胞，以及單核細胞與巨噬細胞。完整與正在脫顆粒 (degranulating) 的嗜酸性球、嗜中性球與肥大細胞 (mast cells, MCs) 都可在真皮中發現。¹⁰⁷⁻¹¹⁰ 這些細胞的局部活化可能透過存在於病灶皮膚或水疱液中的多種發炎介質而發生。⁵⁴,¹¹¹⁻¹¹⁸
數種蛋白酶 (proteinases) 可在大疱性類天疱瘡水疱液中發現，包括纖維蛋白溶酶 (plasmin)、膠原酶 (collagenase)、嗜中性球彈性蛋白酶 (neutrophil elastase) 與基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase, MMP)-9，¹¹⁹⁻¹²⁶ 它們可能藉由降解細胞外基質 (extracellular matrix, ECM) 蛋白的能力，在表皮下水疱形成中扮演關鍵角色。體外與體內資料皆證明自體抗體（尤其是針對 BP180 者）具有致病性，顯示自體抗體觸發了整個發炎瀑布，最終導致組織損傷與水疱形成。使用正常人類皮膚切片的體外研究顯示，大疱性類天疱瘡 IgG 在補體 (complement) 與白血球存在的情況下能夠產生真皮–表皮分離。¹²⁷,¹²⁸ 早期嘗試以被動轉移小鼠模型 (passive transfer mouse model) 證明病人自體抗體致病性的努力並未成功，因為大疱性類天疱瘡的抗 BP180-NC16A 自體抗體無法與小鼠 BP180 產生交叉反應。¹²⁹ 為克服此困難，研究者製備了針對小鼠 BP180 表位的兔抗體。將這些兔抗體被動轉移至新生小鼠會誘導出顯示人類大疱性類天疱瘡某些關鍵特徵的水疱，包括兔 IgG 與小鼠 C3 在 BMZ 的原位沉積 (in situ deposition)、真皮–表皮分離，以及發炎細胞浸潤。¹²⁹ 這些及其他研究證明，動物中的實驗性水疱形成需要補體系統的古典途徑 (classical pathway) 活化、肥大細胞脫顆粒，以及嗜中性球浸潤。¹³⁰⁻¹³⁴ 在疾病進展過程中發生一個井然有序的蛋白水解事件。纖維蛋白溶酶活化前驅酶 MMP-9，活化的 MMP-9 接著降解 α1-蛋白酶抑制劑（α1-proteinase inhibitor，即嗜中性球彈性蛋白酶的生理性抑制劑）。不受控制的嗜中性球彈性蛋白酶降解 BP180 與其他 ECM 成分，造成真皮–表皮交界處分離¹³⁵⁻¹³⁸（圖 54-2）。為直接測試來自大疱性類天疱瘡病人的抗 BP180 IgG 自體抗體的致病性，研究者產生了人源化 BP180 小鼠品系 (humanized BP180 mouse strains)，其中以人類 BP180 或 NC16A 結構域取代小鼠 BP180 或對應結構域。¹³⁹,¹⁴⁰ 這些人源化小鼠在注射來自大疱性類天疱瘡病人的抗 BP180 IgG 後，會發展出表皮下水疱。¹³⁹,¹⁴⁰ 如同兔抗小鼠 BP180 IgG 所誘導的模型，大疱性類天疱瘡的人源化 NC16A 小鼠模型也需要補體、肥大細胞與嗜中性球（圖 54-3）。¹³⁹
IgE 抗 BP180 自體抗體可能也在水疱形成中扮演角色。將人類皮膚移植至免疫缺陷小鼠並注射針對 BP180 細胞外部分的 IgE 融合瘤 (hybridoma) 或來自大疱性類天疱瘡病人血清的總 IgE，會展現組織學上的真皮–表皮分離，¹⁴¹,¹⁴² 顯示抗 BP180 IgE 抗體可能也透過活化肥大細胞與招募嗜酸性球而參與大疱性類天疱瘡的致病機轉。雖然大多數動物模型研究清楚顯示，由 BP180 特異性抗體所觸發的補體沉積與隨後的發炎瀑布對水疱形成至關重要，但抗 BP180 自體抗體對半橋粒介導之細胞–細胞基質黏附 (cell–cell matrix adhesion) 的直接干擾，以及透過泛素／蛋白酶體途徑 (ubiquitin/proteasome pathway) 的 BP180 耗損 (depletion)，可能代表抗 BP180 自體抗體致病性的補體非依賴性機轉。¹⁴³,¹⁴⁴ 有趣的是，近期研究顯示刪除主要的 BP180 表位結構域會導致小鼠發展出抗 BP180 抗體、水疱形成與搔癢，顯示此區域具有更複雜且不斷擴展的角色。¹⁴⁵ 抗 BP230 自體抗體參與大疱性類天疱瘡水疱形成在某些動物模型研究中也有所暗示；¹⁴⁶,¹⁴⁷ 然而，人類中的直接證據仍然缺乏。除了自體反應性 B 淋巴細胞外，辨識 BP180 的自體反應性 T 淋巴細胞 (Autoreactive T lymphocytes) 也存在，¹⁴⁸⁻¹⁵¹ 支持大疱性類天疱瘡是一種 T 細胞依賴性、抗體介導的皮膚自體免疫疾病的概念。如同大多數自體免疫疾病，大疱性類天疱瘡中誘導自體反應性淋巴細胞與自體抗體產生的初始觸發因子仍屬未知。數種其他表皮下水疱性疾病也顯示對 BP180 的自體免疫反應。這些包括妊娠類天疱瘡（pemphigoid gestationis，或妊娠疱疹 herpes gestationis）、瘢痕性類天疱瘡（cicatricial pemphigoid，或黏膜類天疱瘡 mucous membrane pemphigoid）、線狀 IgA 水疱性皮膚病 (linear IgA bullous dermatosis) 與類天疱瘡性扁平苔癬 (lichen planus pemphigoid)。¹⁵²⁻¹⁶² 它們有可能與大疱性類天疱瘡共享某些共同的免疫病理學機轉。
圖 54-2：大疱性類天疱瘡 (BP) 小鼠模型中表皮下水疱形成的擬議機轉。表皮下水疱形成是一個涉及以下步驟的發炎過程：(1) 抗 BP180 IgG 結合至基底角質細胞 (basal keratinocytes, BK) 表面 BP180 抗原的致病性表位。(2) BP180 抗原與抗 BP180 IgG 之間的分子交互作用活化補體系統的古典途徑 (C’)。(3) C’ 活化產物 C3a 與 C5a 使肥大細胞 (MCs) 脫顆粒。(4) 由肥大細胞釋放的腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α) 與其他促發炎介質招募嗜中性球 (PMNs)。(5) 浸潤的 PMNs 透過嗜中性球上的 Fcγ 受體 III (FcγRIII) 與抗 BP180 IgG 的 Fc 結構域之間的分子交互作用，結合至 BP180-抗 BP180 免疫複合體。(6) Fc 與 FcγRIII 之間的交互作用活化 PMNs，使其釋放嗜中性球彈性蛋白酶 (neutrophil elastase, NE)、明膠酶 B (gelatinase B, MMP-9)、纖維蛋白溶酶原活化劑 (plasminogen activators, PAs) 與活性氧物種 (reactive oxygen species, ROS)。(7) 蛋白水解酶與 ROS 共同作用降解 BP180 與其他細胞外基質蛋白，導致表皮下水疱形成。
圖 54-3：大疱性類天疱瘡 (BP) 的人源化 BP180NC16A 小鼠模型。A，人類 BP180（上圖）是基底角質細胞的一種跨膜蛋白。它包含一個單一跨膜結構域。細胞外區域由 15 個間斷的膠原結構域（黃色橫條）與 16 個非膠原結構域（黑色線條）組成。NC16A 結構域（紅色線條）含有 BP 自體抗體所辨識的免疫優勢表位 (immunodominant epitopes)。小鼠 BP180 的細胞外區域（中圖）包含 13 個膠原結構域（藍色橫條）與 14 個非膠原結構域（黑色線條）。在人源化 BP180NC16A 小鼠中，小鼠 BP180NC14A 結構域被人類 NC16A 結構域所取代（下圖）。B，新生 NC16A 小鼠經皮內注射 (intradermally, i.d.) BP180NC16A 特異性免疫球蛋白 (Ig) G 自體抗體後發展出臨床水疱 (a)。直接免疫螢光顯示基底膜帶 (basement membrane zone, BMZ) 沉積人類 IgG (b) 與小鼠 C3 (c)。病灶皮膚的組織學切片顯示真皮–表皮分離 (d)。甲苯胺藍 (toluidine blue) 染色的皮膚切片檢查顯示正在脫顆粒的肥大細胞 (MCs) (e)。蘇木精與伊紅染色 (Hematoxylin and eosin staining) 顯示上真皮中浸潤的嗜中性球 (PMNs)（400× 放大）(f)。b 至 d 中的箭頭指示基底角質細胞。D，真皮 (dermis)；E，表皮 (epidermis)；V，水疱 (vesicle)。
危險因子 (RISK FACTORS)
大疱性類天疱瘡尚未鑑定出特定的環境危險因子。在遺傳危險因子方面，某些人類白血球抗原 (human leukocyte antigens, HLA) 對偶基因 (alleles) 已與大疱性類天疱瘡相關。HLA-DQB1∗0301 已與白人的典型大疱性類天疱瘡及瘢痕性類天疱瘡相關。¹⁶³,¹⁶⁴ HLA-DRB1∗04、DRB1∗1101 與 DQB1∗0302 對偶基因與日本裔病人大疱性類天疱瘡風險增加有關。¹⁶⁵
神經系統疾病 (Neurologic disease) 常見於大疱性類天疱瘡病人。近期研究顯示，患有神經系統疾病（包括失智、中風與帕金森氏病 Parkinson disease）的病人發展大疱性類天疱瘡的風險顯著高於沒有神經系統疾病者。¹⁶⁶,¹⁶⁷
雖然已有許多大疱性類天疱瘡與惡性腫瘤相關的病例報告，但病例對照研究 (case-control studies) 對於大疱性類天疱瘡病人與年齡匹配對照組相比惡性腫瘤的頻率，揭示了相互矛盾的資料。¹⁶⁸⁻¹⁷¹ 大多數研究顯示大疱性類天疱瘡病人的惡性腫瘤風險並未增加。¹⁷²,¹⁷³ 然而，近期證據顯示血液惡性腫瘤 (hematologic malignancies) 在大疱性類天疱瘡病人中可能增加。¹⁷⁴ 雖然對於新診斷大疱性類天疱瘡的病人進行徹底的系統回顧與症狀導向的檢查是有指徵的，但對無症狀惡性腫瘤進行廣泛篩檢並非必要。
診斷 (DIAGNOSIS)
大疱性類天疱瘡的診斷基於臨床、組織學與 IF 特徵。
病理學 (PATHOLOGY)
對早期小水疱進行切片即具診斷性，組織學顯示表皮下水疱伴隨由嗜酸性球、嗜中性球、淋巴細胞，以及單核細胞與巨噬細胞組成的淺表真皮浸潤（圖 54-4）。¹⁵ 浸潤程度範圍從強烈（典型）到稀疏（細胞貧乏 cell poor），但特徵性地含有嗜酸性球與嗜中性球，這些也可在水疱腔中見到。水疱頂部 (blister roof) 通常存活，沒有壞死的證據。蕁麻疹樣病灶的組織學可能僅顯示由淋巴細胞、單核細胞與巨噬細胞，以及嗜酸性球組成的淺表真皮浸潤，伴隨乳頭狀真皮水腫 (papillary dermal edema) 或嗜酸性球海綿狀水腫 (eosinophilic spongiosis)。¹⁷⁵
免疫螢光 (IMMUNOFLUORESCENCE)
病灶周圍皮膚的直接 IF 顯示沿著基底膜的線狀 IgG（通常為 IgG1 與 IgG4，雖然所有 IgG 亞類與 IgE 都曾有報告）與 C3²,⁴⁴,⁵⁵,¹⁷⁶,¹⁷⁷（圖 54-5）。在約 70% 的病人中，存在藉由間接 IF 結合正常人類皮膚或猴食道 (monkey esophagus) 上 BMZ 的循環性 IgG 自體抗體。⁴⁴,⁵⁵,⁵⁷,¹⁰⁵,¹⁷⁶,¹⁷⁸⁻¹⁸⁰ 使用 1-M NaCl 分裂皮膚（split skin，可在透明板處將表皮與真皮分離）作為間接 IF 檢測的受質，對於偵測循環性抗 BMZ 自體抗體更為敏感。¹⁸¹,¹⁸² 除了更為敏感之外，1-M NaCl 分裂皮膚受質的另一個優點是它能區分大疱性類天疱瘡與後天性表皮分解性水疱症 (epidermolysis bullosa acquisita, EBA) 的抗體。大疱性類天疱瘡抗體結合人工誘導水疱的表皮側（即基底細胞的底部），而 EBA 的抗體則結合分裂皮膚的真皮側（圖 54-6）。與天疱瘡相反，間接 IF 抗體效價在大疱性類天疱瘡中通常與疾病範圍或活性不相關。¹⁸³
ELISA 檢測在臨床與研究環境中也已證明對偵測循環性抗原特異性自體抗體很有用。市售套組可用於偵測 BP-180（NC16A 與總量 total）與 BP-230 IgG 抗體。據報告，這些分析在使用適當的截斷值 (cutoff values) 時，敏感度為 89%，特異度為 98%。⁹⁷
多達 75% 的病人也具有抗原特異性 IgE，其抗 BP180 與抗 BP230 IgE 抗體可藉由 IF 與 ELISA 偵測。¹⁰⁴,¹⁰⁶,¹⁷⁹,¹⁸⁴⁻¹⁸⁷ 抗原特異性 IgE 抗體可能與疾病嚴重度相關，並可能在招募嗜酸性球至皮膚病灶中扮演角色。¹⁴¹,¹⁸⁴,¹⁸⁸
約 7% 的正常族群在缺乏疾病臨床與組織學特徵的情況下，可藉由 ELISA 偵測到抗 BP180 抗體，且無年齡或性別傾向。此陽性反應的相關性尚不清楚，因為缺乏長期追蹤資料。然而，此發現強調了在適當臨床環境中使用 ELISA 的重要性，而不應將其作為對缺乏其他疾病特徵之病人的篩檢工具。¹⁸⁹,¹⁹⁰
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
大疱性類天疱瘡的鑑別診斷包括其他自體免疫介導的水疱性疾病，例如線狀 IgA 疾病 (linear IgA disease)、疱疹樣皮膚炎 (dermatitis herpetiformis)、EBA 與天疱瘡（表 54-1），但也包括可導致水疱形成的非自體免疫介導疾病，包括接觸性皮膚炎 (contact dermatitis)、汗疱疹 (dyshidrosis)、水疱性叮咬反應 (bullous bite reactions) 與伴隨水疱形成的鬱滯性皮膚炎 (stasis dermatitis)。組織學、直接 IF 與間接 IF 研究可輕易將大疱性類天疱瘡與這些疾病區分（表 54-2）。將大疱性類天疱瘡與 EBA 及瘢痕性類天疱瘡區分可能很困難，因為組織學與直接 IF 可能相同。⁴⁶,¹⁹¹ 如前所述，EBA 通常可藉由鹽分裂皮膚 (salt split skin) 上的間接或直接 IF 與大疱性類天疱瘡區分。¹⁹²
與大疱性類天疱瘡相反，瘢痕性類天疱瘡通常以黏膜病灶為主，甚至為唯一表現（見第 55 章）。瘢痕性類天疱瘡的特徵為剝脫性牙齦炎 (desquamative gingivitis) 以及結膜 (conjunctiva) 的發炎與瘢痕形成。若有皮膚水疱形成，它可能局限於頭頸部，也可能導致瘢痕。大型、緊繃的水疱（大疱性類天疱瘡的特徵）通常不會在瘢痕性類天疱瘡中見到。
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
大疱性類天疱瘡的特徵為起伏不定的病程 (waxing and waning course)，在缺乏治療的情況下偶有自發緩解 (spontaneous remission)。局限型疾病較可能自發消退，但即使在較廣泛性疾病的病人中也可能發生自發緩解。例如，在全身性皮質類固醇問世之前，Lever 報告 30 名大疱性類天疱瘡成人中有 8 名在約 15 個月（範圍 3 至 38 個月）的活性疾病後進入緩解。¹⁵ 在接受治療的病人中，疾病長度範圍從 9 週到 17 年，中位治療期為 2 年，在追蹤至少 3 年的病人中緩解率為 50%。¹⁹³ 在病人中已注意到臨床緩解伴隨直接與間接 IF 轉為陰性，即使是那些單獨以口服皮質類固醇或合併 azathioprine 治療的嚴重廣泛性疾病病人。⁵⁵,¹⁹⁴ 在治療停止時的高 ELISA 效價與陽性直接 IF 與治療停止後第一年內復發的高風險相關。¹⁹⁴,¹⁹⁵ 在停止治療之前應考慮進行至少其中一項檢測。高齡、整體健康狀況不佳、神經系統疾病、廣泛性疾病，以及抗 BP180 抗體的存在，都與不良預後及治療第一年內復發有關。¹⁹⁶⁻²⁰⁰
未治療病人的早期死亡率據報告為 25%。¹⁵ 較新的研究顯示大疱性類天疱瘡病人的 1 年死亡率在歐洲介於 19% 至 40% 之間，但在美國可能較低（6% 至 19%）。¹³,¹⁴,¹⁹⁶⁻¹⁹⁸,²⁰¹⁻²⁰⁴ 歐洲與美國之間死亡率差異背後的因素尚不清楚；事實上，近期研究顯示美國在過去 24 年中死亡率有緩慢、穩定的上升。²⁰⁵ 疾病範圍並不會造成整體存活的差異。¹⁴
處置 (MANAGEMENT)
藥物 (MEDICATIONS)
治療取決於多種因素，包括疾病範圍與病人共病。²⁰⁶ 局限型大疱性類天疱瘡的病人常可單獨以局部皮質類固醇成功治療（表 54-3）。⁵⁵,¹⁷⁶,²⁰⁷
較廣泛性疾病的病人通常以口服 prednisone 治療。²⁰⁷⁻²⁰⁹ 儘管缺乏隨機對照試驗，口服 prednisone 仍是治療的主流。研究也顯示，強效局部類固醇（例如每日兩次塗抹 clobetasol proprionate cream 0.05%）在中度與重度大疱性類天疱瘡中也有效，且可能比口服 prednisone 更安全。²⁰³ 高效價局部治療確實會造成顯著的全身性吸收，因此可能透過局部與全身性效應而作用。²¹⁰ 此類局部治療可能昂貴且難以塗抹，這在許多病人中可能成為阻礙。在年長成人病人中，全身性糖皮質素治療的併發症（如骨質疏鬆症、糖尿病與免疫抑制）可能特別嚴重。²¹¹ 因此，盡量將口服糖皮質素治療的總劑量與持續時間降至最低很重要。Prednisone 的起始劑量為 0.75 至 1.0 mg/kg/day，甚至更少的劑量都可能足以控制疾病。²¹² 此外，諸如 methotrexate、azathioprine 與 mycophenolate mofetil 等免疫抑制劑常與 prednisone 併用，以發揮其潛在的類固醇節省 (steroid-sparing) 效應，²⁰⁷,²⁰⁹,²¹³⁻²²² 雖然極少有對照試驗探討這種常見的治療方法。在水疱發展被遏止之後（鞏固期 consolidation phase），建議謹慎地逐漸減少 prednisone。⁵¹ 建議每週降低 5 mg 以達到 30 mg，之後通常開始採用隔日減量方案。Prednisone 減量必須根據病人的臨床反應與副作用進行。大部分的疾病可以少量的 prednisone 與免疫抑制藥物控制。碸類 (Sulfones) 可能在少數病人中有效。據報告 dapsone 與 sulfapyridine 在 15% 至 44% 的大疱性類天疱瘡病人中能控制疾病活性。²⁰⁹,²²³⁻²²⁵ 有報告描述以 tetracycline 與 nicotinamide，或此主題的變化形式（例如 erythromycin 與 nicotinamide 或單獨使用 tetracycline）成功治療某些大疱性類天疱瘡病人。²²⁶⁻²²⁸ 其他有效的療法包括血漿置換術 (plasmapheresis)²²⁹、靜脈注射免疫球蛋白 (intravenous immunoglobulins)²³⁰⁻²³²、omalizumab²³³,²³⁴ 與 rituximab²³⁵,²³⁶。
大疱性類天疱瘡的治療藥物（表 54-3）
皮質類固醇 (Corticosteroids)
■ 高效價局部類固醇 (High-potency topical steroids)
■ Prednisone
其他免疫抑制劑 (Other Immunosuppressive Agents)
■ Azathioprine
■ Mycophenolate mofetil
■ Methotrexate
抗體濃度調節劑 (Modulators of Antibody Levels)
■ 靜脈注射 γ-球蛋白 (Intravenous gammaglobulin)
■ 血漿置換術 (Plasmapheresis)
其他 (Other)
■ Tetracycline 或 erythromycin 與 nicotinamide
■ Dapsone
■ Omalizumab
B 細胞耗損 (B-Cell Depletion)
■ Rituximab
圖表 (FIGURES AND TABLES)
圖 54-1：大疱性類天疱瘡 (Bullous pemphigoid)。A，上腿部出現大型、緊繃的水疱，其中部分已脫皮 (denuded)。B，非發炎型大疱性類天疱瘡 (noninflammatory form) 的範例。C，大腿上大疱性類天疱瘡的蕁麻疹樣與多形性紅斑樣 (urticarial and erythema multiforme–like) 病灶。
圖 54-4：大疱性類天疱瘡的組織病理學 (Histopathology)。表皮下水疱伴隨淺表真皮中含有嗜酸性球的發炎細胞浸潤（100× 放大）。
圖 54-5：大疱性類天疱瘡病灶周圍組織 (perilesional tissue) 的直接免疫螢光顯示沿著表皮–真皮交界處的線狀免疫球蛋白 G (A) 與 C3 (B) 沉積。
圖 54-6：在先前以 1-M NaCl 培養以在真皮表皮交界處的透明板誘導分裂的正常皮膚上進行的間接免疫螢光。A，來自大疱性類天疱瘡血清的免疫球蛋白 (Ig) G 抗體結合至人工水疱的表皮側（頂部 roof）（半橋粒的 BP180 與 BP230）。B，來自後天性表皮分解性水疱症 (epidermolysis bullosa acquisita, EBA) 血清的 IgG 抗體結合至分裂皮膚的真皮側（底部 floor）（錨定纖維的第 VII 型膠原蛋白 collagen VII）。
表 54-1：大疱性類天疱瘡與尋常型天疱瘡的比較 (Comparison of Bullous Pemphigoid and Pemphigus Vulgaris)
| 大疱性類天疱瘡 (Bullous pemphigoid) | 尋常型天疱瘡 (Pemphigus vulgaris) | |
|---|---|---|
| 水疱位置 | 表皮下水疱 (Subepidermal blisters) | 表皮內水疱 (Intraepidermal blisters) |
| 組織學 | 表皮下水疱，以嗜酸性球為主的浸潤，伴隨嗜中性球、淋巴細胞，以及單核細胞與巨噬細胞 | 基底上水疱伴棘層鬆解 (Suprabasal blister with acantholysis)；特徵性的「墓碑排列 (row of tombstones)」 |
| 尼氏徵象 (Nikolsky sign) | （−） | （+） |
| Asboe-Hansen 徵象 | （−） | （+） |
| 臨床型態 | 蕁麻疹樣病灶先於緊繃水疱 | 任何皮膚表面上的鬆弛水疱 (Flaccid blister)；最常觀察到糜爛 |
| 黏膜病灶 | 約 10% 病人存在黏膜病灶 | 黏膜病灶為多數病人的表現徵象 (presenting sign) |
| 抗原 | BPAg1（230-kDa）或 BPAg2（180-kDa）或第 XVII 型膠原蛋白 | 橋粒芯蛋白 3 (Desmoglein 3)（130 kDa）；橋粒芯蛋白 1 (desmoglein 1)（160 kDa） |
| 直接免疫螢光 (DIF) | IgG 位於基底膜 | IgG 呈細胞間 (intercellular) 模式 |
| 病程 | 起伏不定的病程，偶有自發緩解；若未治療則致命 | 起伏不定的病程，偶有自發緩解；若未治療則致命 |
DIF，直接免疫螢光 (direct immunofluorescence)；IgG，免疫球蛋白 G (immunoglobulin G)。
表 54-2：大疱性類天疱瘡的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Bullous Pemphigoid)
伴有自體抗體的表皮下水疱性疾病 (Subepidermal Blistering Diseases with Autoantibodies)
■ 妊娠類天疱瘡 (Pemphigoid gestationis)
■ 瘢痕性類天疱瘡 (Cicatricial pemphigoid)
■ 後天性表皮分解性水疱症 (Epidermolysis bullosa acquisita, EBA)
■ 線狀免疫球蛋白 A 疾病 (Linear immunoglobulin A disease)
■ 疱疹樣皮膚炎 (Dermatitis herpetiformis)
■ 大疱性紅斑性狼瘡 (Bullous lupus erythematosus)，被描述為一種 EBA 表型
不伴有自體抗體的表皮下水疱性疾病 (Subepidermal Blistering Diseases without Autoantibodies)
■ 多形性紅斑與毒性表皮壞死溶解症 (Erythema multiforme and toxic epidermal necrolysis)
■ 紫質症 (Porphyria)
■ 表皮分解性水疱症（遺傳性皮膚病 genodermatoses）(Epidermolysis bullosa)
伴有自體抗體的表皮內水疱性疾病 (Intraepidermal Blistering Diseases with Autoantibodies)
■ 天疱瘡 (Pemphigus)
不伴有自體抗體的表皮內水疱性疾病 (Intraepidermal Blistering Diseases without Autoantibodies)
■ 過敏性接觸性皮膚炎 (Allergic contact dermatitis)
■ 大疱性膿痂疹、葡萄球菌燙傷樣皮膚症候群 (Bullous impetigo, staphylococcal scalded-skin syndrome)
■ 摩擦性水疱 (Friction blisters)
■ Hailey-Hailey 病 (Hailey-Hailey disease)
■ 色素失禁症 (Incontinentia pigmenti)
表 54-3：大疱性類天疱瘡的治療 (Treatments for Bullous Pemphigoid)