多形性紅斑 (Erythema Multiforme) 精華筆記
重點一覽
- 多形性紅斑 (erythema multiforme, EM) 是罕見的皮膚或皮膚黏膜疹，以「靶形 (target)」病灶為特徵，好發於顏面與四肢。
- 最高發生率見於男性兒童與年輕成人；病程良性但常復發，可能有眼部併發症。
- 多數與感染相關（單純疱疹病毒 [herpes simplex virus, HSV] 與肺炎黴漿菌 [Mycoplasma pneumoniae]）；藥物非常見原因，與藥物誘發性表皮壞死溶解 (drug-induced epidermal necrolysis) 為不同疾病。
- 疱疹誘發的復發可用長期抗 HSV 藥物預防；頑固復發病例可考慮沙利竇邁 (thalidomide)、霉酚酸酯 (mycophenolate mofetil) 或兩者併用。
定義與分類
- EM 為急性皮膚黏膜症候群，由 von Hebra 於 1860 年描述；病程通常輕微且自限，但有復發風險。
- 依黏膜侵犯程度分為：小型 EM (EM minus, EMm／EM minor，僅皮膚與嘴唇受侵)；大型 EM (EM majus, EMM／EM major，黏膜受侵)。
- 本章分類依 Bastuji-Garin 等人提出，將史蒂芬斯-強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome, SJS) 與毒性表皮壞死溶解 (toxic epidermal necrolysis, TEN) 視為上皮壞死溶解 (epithelial necrolysis, EN) 的嚴重度變異型，並與 EM 區分；不採用「EM 疾病譜 (EM spectrum)」概念。
- 德國學者再將 EMM 分為典型 EMM（四肢典型靶形病灶）與非典型 EMM（較大、分布更廣的靶形病灶，可致小丑樣面容 clownlike facies）；非典型 EMM 發病較年輕、較常與 M. pneumoniae 相關。
- 黏膜型 EMM (mucosal EMM，非典型 EMM 的一亞群) 取代舊稱 Fuchs 症候群。
表 43-1：多形性紅斑亞型
流行病學
- 真正發生率未知；需住院的重症罕見，約每年每百萬人 0.5 至 1 例。EMm 較 EMM 常見。
- 好發於青少年與年輕成人，男性偏多（男女比 2 至 3:1）。
- 復發見於約 10% 的 EMM 病人及高達 30% 的 EMm 病人，較常見於 HSV 相關病例。
- HIV 感染與膠原血管疾病增加 SJS/TEN 風險，但不增加 EM 風險。共 66% 的 EM 病人帶有 HLA-DQB1∗0301 等位基因（對照組 31%），但無臨床應用價值。
臨床表現
- 多數無前驅症狀；若有則輕微（咳嗽、鼻炎、低度發燒）。EMM 中三分之一出現高於 38.5°C（101.3°F）的發燒。
- 超過 70% 的復發性 EM 病人，皮膚病灶前先有復發性 HSV 感染發作（多為唇疱疹 herpes labialis）；EM 平均於 HSV 後 7 天出現（範圍 2 至 17 天）。
- 皮疹突然出現，多數病灶於 3 天內形成；對稱分布於四肢伸側（手、足、肘、膝）、顏面與頸部，常先遠端再向心性 (centripetal) 擴散；受機械性（柯氏現象 Koebner phenomenon）與光照性因素影響。
- 典型靶形病灶 (target lesion)：規則、圓形、風疹塊樣紅斑性丘疹或斑塊，直徑數毫米至約 3 cm，由至少三個同心性成分構成：(1) 暗色中央圓盤或水疱；(2) 浸潤性蒼白環；(3) 紅斑性暈環。所有病灶皆為浸潤性丘疹（與 EN 的斑疹相對比）。
- 多數病例侵犯體表面積遠低於 10%（住院 EMM 中位數為 1%）；單一病灶持續短於 2 週，除非機械性操作否則不留疤。
圖 43-1：典型靶形病灶與丘疹的混合
- 黏膜病灶見於高達 70% 病人，多局限口腔（嘴唇、非附著性牙齦、舌腹側；硬腭與附著性牙齦通常不受影響），呈帶纖維蛋白沉積物的糜爛。
- 眼部侵犯始於疼痛與雙側結膜炎 (bilateral conjunctivitis)，可有水疱與糜爛；兒童中 M. pneumoniae 相關病例更頻繁嚴重。鼻、尿道、肛門黏膜亦可受侵。
- EMm 通常無發燒與全身症狀；EMM 可有頸部淋巴結病變、生殖器糜爛致反射性尿滯留，M. pneumoniae 相關者可有咳嗽與低血氧。
併發症
- 與 SJS 不同，EMM 無「皮膚衰竭 (skin failure)」或內臟侵犯風險。
- 口腔糜爛可妨礙進食；尿道周圍糜爛罕需膀胱導尿；嚴重眼部病灶雖罕見但須眼科急性期檢查與追蹤。
病因與致病機轉
- 多數與感染相關。HSV 為最常見病因（主要見於復發病例），其因果關係由臨床、流行病學、病灶中偵測 HSV DNA、及抑制 HSV 復發可預防 EM 等證據確立；HSV-1 為主，HSV-2 亦可。
- M. pneumoniae 為整體第二大病因、兒童居首；相關病例常為非典型且較嚴重。診斷以咽喉拭子 PCR 最敏感；血清學上急性期 IgM/IgA 陽性或成對血清 IgG 增加超過兩倍具診斷意義。
- 其他感染（EBV、Orf 病毒、水痘帶狀疱疹病毒、細小病毒 B19、B/C 型肝炎）僅間接證據。藥物為被報告但真正關聯不太可能的病因，多數實為模仿者（如環狀蕁麻疹 annular urticaria／urticaria multiforme）。
- 特發性 (idiopathic) 病例無法辨識病因，但高達 40% 經 PCR 在原位偵測到 HSV。
- 機轉：角質細胞含 HSV 病毒 DNA 片段（含病毒聚合酶 polymerase, Pol 基因），HSV DNA 由單核球、巨噬細胞與 CD34+ 蘭格罕細胞前驅細胞運送至表皮；HSV 特異性 T 細胞被招募，續以自體反應性 T 細胞 (autoreactive T cells) 非特異性放大，產生遲發性過敏反應樣外觀。效應細胞為具受限 Vβ 譜系的 CD4 T 淋巴球。
表 43-2：常與多形性紅斑相關的病況
診斷
- 通常臨床診斷；診斷不確定時切片與實驗室檢查有助益。EMM 口腔病灶妨礙飲食、疑似 SJS 或嚴重全身症狀時建議住院。
- 實驗室無特異性檢查；重症可有紅血球沉降速率上升、中度白血球增多、急性期蛋白增加、輕度肝臟轉胺酶升高。
- 組織病理學：真皮-表皮交界淋巴球聚集、衛星細胞壞死 (satellite cell necrosis)、海綿狀水腫、基底層空泡變性、表皮下裂隙；棘層鬆解 (acantholysis) 非 EM 特徵。切片主要為排除自體免疫水疱性疾病、史威特症候群 (Sweet syndrome) 與血管炎。與 EN 組織病理可重疊，常無法區分（尤其取樣自水疱性中央）。
- 處置方法見圖 43-10。
圖 43-10：多形性紅斑病人的處置方法
鑑別診斷
- 最重要為 SJS，須迅速辨識（危及生命併發症、進展為 TEN 的風險、需緊急停用可疑藥物）；警示特徵：疼痛、全身症狀、嚴重黏膜糜爛、快速進展、暗色或紫羅蘭色融合的斑疹與水疱。
- 其他：天疱瘡 (pemphigus)、瘢痕性類天疱瘡 (cicatricial pemphigoid)、接觸性口炎、口瘡 (aphthae)、扁平苔癬 (lichen planus)。
病程與預後
- EMm 病程輕微，每次發作於 1 至 4 週內消退，恢復完全、通常無後遺症。
- EMM 眼部糜爛可致嚴重殘留疤痕（尤其成人與非疱疹相關病例）；M. pneumoniae 相關 EMM 可伴嚴重糜爛性支氣管炎。
- 復發常見：大型系列中平均每年 6 次（範圍 2 至 36 次），平均總病程 6 至 9 年，33% 病例持續超過 10 年；頻率與嚴重度傾向隨時間（2 年或更久後）自發減少。連續性／持續性 EM (continuous/persistent EM) 為延長重疊的一連串發作。
處置
- 全身性皮質類固醇 (systemic corticosteroids)：似可縮短發燒與皮疹（尤其黏膜腫脹疼痛）但可能增加住院時間；證據方法學不佳，既不能推薦也不能否定。
- 對已確立的疱疹後 EM (postherpetic EM) 給予抗 HSV 藥物治療無用。
- M. pneumoniae 有症狀感染應以抗生素治療（兒童用巨環內酯類 macrolides；成人用巨環內酯類或喹諾酮類 quinolones）；無症狀感染不必治療。
- 對症處理：液態制酸劑、局部糖皮質素、局部麻醉劑緩解口腔／生殖器糜爛；眼部受侵應每天至少三次給予眼用潤滑劑，必要時局部類固醇；嚴重眼部侵犯可考慮羊膜移植。
預防
- 持續口服抗 HSV 藥物可有效預防疱疹相關 EM 復發；局部 acyclovir 預防性使用無效。
- 復發性 EM：硫唑嘌呤 (azathioprine) 於系列中 11 名其他治療皆失敗者全部有益；霉酚酸酯 (mycophenolate mofetil) 亦可能有用；沙利竇邁 (thalidomide) 中等療效，為抗 HSV 失敗後復發或持續病例最有效的治療。
- 左旋咪唑 (levamisole) 在一試驗中似有用，但因顆粒球缺乏症 (agranulocytosis) 風險，效益-風險比過低不支持使用。