多形性紅斑 (Erythema Multiforme)
PART 7
反應性紅斑 (Reactive Erythemas)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 多形性紅斑 (erythema multiforme) 是一種罕見的皮膚或皮膚黏膜疹，以「靶形 (target)」病灶為特徵，主要分布於顏面與四肢。
■ 最高發生率出現於男性兒童與年輕成人。
■ 它具有良性病程，但常見復發，且可能出現眼部併發症。
■ 多數病例與感染有關（單純疱疹病毒 [herpes simplex virus, HSV] 與肺炎黴漿菌 [Mycoplasma pneumoniae]）。與藥物誘發性表皮壞死溶解 (drug-induced epidermal necrolysis)（見第 44 章）這一系列疾病譜不同，藥物並非常見原因，兩者是不同的疾病。
■ 疱疹誘發的復發可藉由長期使用抗 HSV 藥物來預防。對於頑固性、復發性的病例，可考慮使用沙利竇邁 (thalidomide)、霉酚酸酯 (mycophenolate mofetil)，或兩者併用。
前言 (INTRODUCTION)
定義 (DEFINITIONS)
多形性紅斑（erythema multiforme, EM）是一種急性皮膚黏膜症候群，最初由 von Hebra 於 1860 年描述為滲出性多形性紅斑 (erythema exudativum multiforme)。它的定義建立於一個獨特的臨床型態（在執行切片時伴隨一致的組織病理學表現）。其病程通常輕微且具自限性，但帶有復發風險。根據黏膜侵犯的程度，EM 可區分為：若僅侵犯皮膚與嘴唇，稱為小型 EM（EM minus, EMm，亦稱為 EM minor）；當黏膜受侵犯時，稱為大型 EM（EM majus, EMM，亦稱為 EM major）。EM 的各種亞型描述於表 43-1。
從歷史上看，多種因素造成了令人混淆的疾病分類學 (nosology)，尤其是所謂從 EMm 到史蒂芬斯-強生症候群（Stevens-Johnson syndrome, SJS）與毒性表皮壞死溶解（toxic epidermal necrolysis, TEN）的「EM 疾病譜 (EM spectrum)」概念。本章對 EM 的定義是基於 Bastuji-Garin 與其同僚於 25 年前所提出的分類。¹ 該分類的原則是將 SJS 與 TEN 視為一個稱為上皮壞死溶解（epithelial necrolysis, EN；見第 44 章）過程的嚴重度變異型，並將它們與 EM 區分開來。該分類的效度已由數個研究確立，尤其是前瞻性的國際嚴重皮膚不良反應研究（Severe Cutaneous Adverse Reactions study）²，以及近期的系列研究³,⁴，這些研究顯示與 SJS 及 TEN 相比，EM 病例具有不同的人口學特徵、臨床表現、嚴重度與病因。德國研究者進一步改良了此共識分類，將 EMM 區分為典型 EMM（四肢上的典型靶形病灶）與非典型 EMM（具有更廣泛分布的非典型、較大的靶形病灶，偶爾侵犯口周與眼周皮膚，造成小丑樣面容 [clownlike facies]）。這一亞分類的相關性，由非典型 EMM 病例中發病年齡較輕、以及與肺炎黴漿菌 (Mycoplasma pneumoniae) 感染關聯更頻繁的證據所支持。⁵
軀幹上具有靶形病灶的黏膜疾病病例，常被診斷為 SJS 或黴漿菌相關 SJS（M. pneumoniae–associated SJS），尤其是在兒科領域。然而，我們認為這些病例是由 M. pneumoniae 所引起的 EMM。其他作者則提出，與 M. pneumoniae 相關的皮膚黏膜疹是一個獨立的疾病實體，稱為黴漿菌誘發性皮疹與黏膜炎（M. pneumoniae-induced rash and mucositis, MIRM）。⁴ 確實，無論病因為何，EMM 與 EN 的各種表現都必須加以區分。同樣確實的是，與單純疱疹病毒（herpes simplex virus, HSV）相關的典型 EMM，其表現方式與和 M. pneumoniae 相關的非典型 EMM 不同。
表 43-1：多形性紅斑 (Erythema Multiforme, EM) 亞型
| 亞型 | 臨床特徵 | 相關病因 |
|---|---|---|
| 小型 EM (EMm) | 典型靶形病灶；肢端皮膚與嘴唇侵犯；無黏膜糜爛 | HSV、其他感染 |
| 大型 EM (EMM) | 典型靶形病灶；肢端皮膚侵犯；黏膜糜爛 | 肺炎黴漿菌 (Mycoplasma pneumoniae)、HSV |
| 非典型 EMM | 巨大靶形病灶；中央分布；明顯的黏膜糜爛 | — |
| 黏膜型 EMM | 無或極少皮膚病灶；明顯的黏膜糜爛 | M. pneumoniae |
| 連續性或持續性 EM (Continuous or persistent EM) | 典型靶形病灶；肢端皮膚侵犯；少量黏膜糜爛；重疊性復發 | HSV、特發性 (idiopathic) |
HSV，單純疱疹病毒 (herpes simplex virus)。
但我們不認為非典型 EMM 是一個獨立的疾病實體。非典型 EMM 可能以多種形式表現，有時主要侵犯皮膚，有時主要侵犯兩處或更多黏膜部位。若僅侵犯黏膜，做出正確診斷可能是一項挑戰。1878 年，眼科醫師 Fuchs 描述了一名具有眼部與口腔糜爛以及一過性皮疹的病人。Fuchs 症候群（Fuchs syndrome，亦稱為多孔性外胚層症 ectodermosis pluriorificialis）一詞便被用於此類與非典型 EMM 共享人口學與病因學特徵的病例。如今較偏好使用黏膜型 EMM（mucosal EMM，非典型 EMM 的一個亞群）一詞。遺憾的是，國際疾病分類第 10 版（International Classification of Diseases 10th Revision, ICD-10）並未納入這些進展，仍對 SJS 與水疱型 EM (bullous EM) 使用相同的代碼 L51.1，並將 TEN 歸類為 L51.2，置於 EM（L51）的標題之下。儘管已累積證據顯示 EM 與 SJS-TEN 之間具有不同的機轉、臨床表現、嚴重度與病因，這些非特異性的代碼仍維持著所謂「EM 疾病譜 (EM spectrum)」的混淆。²⁻⁴
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
EM 被認為相對常見，但其真正的發生率未知。醫學文獻中對需要住院的重症病例存在選樣偏差 (selection bias)；此類病例罕見，發生率約為每年每百萬人 0.5 至 1 例。⁶ EMm 很可能比 EMM 更常見。妥善評估發生率的另一個障礙，是 EM 在具有環狀 (annular) 或圖形狀 (figurate) 皮疹病人中被誤診，這些情形包括環狀蕁麻疹 (annular urticaria)、血清病樣皮疹 (serum sickness–like eruption)、多形性斑丘疹 (polymorphous maculopapular eruptions)⁷、亞急性皮膚紅斑性狼瘡 (subacute cutaneous lupus erythematosus)⁸，甚至 SJS 或 TEN。⁷
EM 發生於所有年齡的病人，但在青少年與年輕成人中最為盛行。它有男性偏多的現象（男女比為 2 至 3:1）。復發發生於約 10% 的 EMM 病人，以及高達 30% 的 EMm 病人，較常見（但非僅見）於 HSV 相關的病例。目前尚未確立任何潛在疾病與 EM 風險之間的關聯。HIV 感染與膠原血管疾病 (collagen vascular disorders) 會增加 SJS 與 TEN 的風險，但不增加 EM 的風險。病例可能成群出現，這支持感染性病原體所扮演的角色。發生率不隨種族或地理位置而變化。已有易感基因 (predisposing genes) 的報告。共有 66% 的 EM 病人帶有 HLA-DQB1∗0301 等位基因，相較之下對照組參與者為 31%。⁹ 然而，這一關聯尚未轉化為有意義的臨床檢測或介入措施。
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
病史 (HISTORY)
多數病例沒有前驅症狀 (prodromal symptoms)。若有，通常輕微，提示上呼吸道感染（咳嗽、鼻炎、低度發燒）。在 EMM 中，三分之一的病例會出現高於 38.5°C（101.3°F）的發燒。² 高達三分之一的病人會報告先前曾有發作，這有助於做出正確診斷。應回顧發病前 3 週的事件，以尋找任何誘發因子的臨床證據，特別著重於 HSV 的徵象與症狀，以及呼吸道感染或流感樣疾病 (influenza-like illness) 的症狀。在超過 70% 的復發性 EM 病人中，皮膚病灶出現之前會先有一次復發性 HSV 感染的發作。與唇疱疹 (herpes labialis) 的關聯多於與生殖器疱疹 (genital herpes) 或其他部位疱疹的關聯。EM 通常繼發於復發性疱疹，但也可能發生於原發性 HSV 感染之後。平均間隔為 7 天（範圍 2 至 17 天）。此延遲期的長短似乎對個別病人而言具有特異性。在少數病人中，HSV 復發與 EM 可能同時發生。並非所有 EM 的發作之前都有臨床上可見的 HSV，也並非所有 HSV 發作之後都會出現 EM。復發性 HSV 感染的發作可能比 HSV 相關 EM 的發生早數年。
皮膚特徵 (CUTANEOUS FEATURES)
皮疹突然出現。在多數病人中，所有病灶於 3 天內出現，但在某些病人中，單一次 EM 發作過程中可有數批病灶接續出現。病灶數目通常有限，但也可能形成多達數百個。多數出現於四肢伸側 (extensor surfaces)（手、足、肘與膝）、顏面與頸部，並呈對稱性分布，較少見於大腿、臀部與軀幹。病灶常先出現於遠端，然後以向心性 (centripetal) 方式擴散。機械性因素（柯氏現象 Koebner phenomenon）與光照性因素（好發於日曬部位）似乎會影響病灶的分布。雖然病人偶爾報告灼熱與搔癢，但皮疹通常無症狀。multiforme（多形性）這一名稱所隱含的臨床型態多樣性，主要與單一病灶的特徵有關。在特定病人於特定時間，多數病灶通常彼此非常相似。典型的靶形病灶 (target lesion) 是一個高度規則、圓形、風疹塊樣 (wheal-like) 的紅斑性丘疹或斑塊，持續 1 週或更久（圖 43-1）。其直徑由數毫米至約 3 cm，並可能於 24 至 48 小時內略為擴大。雖然周邊維持紅斑性與水腫性，但中央會變為紫羅蘭色 (violaceous) 並轉暗；發炎活性可能在中央消退或復發，從而形成同心性的色彩環（見圖 43-1 至 43-4）。中央常轉為紫斑性 (purpuric) 或壞死性 (necrotic)，或轉變為一個張力性 (tense) 水疱或大疱。其結果便是典型的靶形 (target) 或虹膜樣 (iris) 病灶。根據現行分類¹,⁵，典型靶形病灶由至少三個同心性成分構成：(1) 一個暗色的中央圓盤或水疱；(2) 較周邊處，一個浸潤性的蒼白環；以及 (3) 一個紅斑性暈環 (erythematous halo)。並非所有 EM 病灶都是典型的；有些僅呈現兩個環（隆起型非典型靶形病灶 raised atypical targets）。然而，所有病灶都是浸潤性丘疹，這與斑疹 (macules) 形成對比，斑疹是 EN（SJS 與 TEN）的典型病灶。在某些 EM 病人中，多數病灶為紫羅蘭色水疱，覆蓋在一個僅略深色的中央部分之上，並被一個紅斑性邊緣所環繞（見圖 43-2 至 43-4）。較大的病灶（圖 43-5）可能具有一個中央大疱以及一個由水疱組成的邊緣環（貝特曼疱疹虹膜 herpes iris of Bateman）。在多數病例中，EM 侵犯的體表面積遠低於 10%。在嚴重皮膚不良反應研究中前瞻性納入的 88 例 EMM 住院病例中，侵犯的中位數為體表面積的 1%。² 單一病灶的持續時間短於 2 週，但殘留變色可持續數月。除非發生機械性操作，否則不會留下疤痕。
非皮膚特徵 (NONCUTANEOUS FEATURES)
高達 70% 的病人會出現黏膜病灶，最常局限於口腔。好發部位為嘴唇（皮膚側與黏膜側皆有）、非附著性牙齦 (nonattached gingivae)，以及舌的腹側。硬腭 (hard palate) 通常不受影響，附著性牙齦 (attached gingivae) 亦然。在嘴唇的皮膚部分，可能辨認出靶形病灶（圖 43-6）。在兒童與青少年中，無論是由 M. pneumoniae 或由未明確界定之感染性病原體所引起的呼吸道感染所致的病例，嘴唇與口腔黏膜常受到非常嚴重的侵犯。在黏膜本身，會出現帶有纖維蛋白性沉積物 (fibrinous deposits) 的糜爛，偶爾可見完整的水疱與大疱（圖 43-7）。此過程罕見地可能延伸至咽喉、喉部，甚至氣管與支氣管。眼部侵犯始於疼痛與雙側結膜炎 (bilateral conjunctivitis)，其中可出現水疱與糜爛（圖 43-8）。在兒童中，眼部病灶在 M. pneumoniae 相關病例中似乎更為頻繁且更為嚴重。¹⁰ 鼻腔、尿道與肛門黏膜也可能發炎與糜爛。
相關理學發現 (RELATED PHYSICAL FINDINGS)
在 EMm 中通常沒有發燒與其他全身性症狀，且非皮膚的理學檢查正常。三分之一的 EMM 病例會出現高於 38.5°C（101.3°F）的發燒。口腔糜爛可能疼痛到足以妨礙進食。病人可能無法閉口，並持續流出帶血的唾液。這些病人通常會出現頸部淋巴結病變 (cervical lymphadenopathy)。生殖器糜爛的疼痛可能導致反射性尿滯留 (reflex urinary retention)。在 M. pneumoniae 相關病例中可能出現咳嗽與低血氧 (hypoxia)。
併發症 (COMPLICATIONS)
與 SJS（其皮膚病灶可能進展為廣泛的表皮剝離）形成對比，EMM 不具有「皮膚衰竭 (skin failure)」或內臟侵犯的風險。口腔糜爛可能妨礙經口進食。由尿道周圍糜爛所致的反射性無尿 (reflex anuria) 罕見地需要進行膀胱導尿。導致後遺症的嚴重眼部病灶雖然罕見但仍可能發生，眼部症狀必須在疾病急性期由眼科醫師檢查，並予以適當追蹤。¹⁰
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
多數 EM 病例與感染有關（表 43-2）。HSV 是最常見的原因，主要見於復發性病例。HSV 的因果關係證據已從臨床經驗、流行病學²、在 EM 病灶中偵測到 HSV DNA¹¹,¹²，以及藉由抑制 HSV 復發來預防 EM¹³ 等方面被確切地建立。在臨床上，常可建立與 HSV 的關聯。EM 皮疹平均在 HSV 皮疹後 7 天開始出現。此延遲可能明顯較短，尤其在復發較多時。並非所有有症狀的 HSV 復發之後都會出現 EM，而無症狀的復發也可能誘發 EM。因此，此因果關聯可能被病人與醫師雙方所忽略。HSV-1 通常是病因，但 HSV-2 也可誘發 EM。M. pneumoniae 是 EM 整體上第二大主要病因，並在兒童中居首位。⁵,¹⁴ 在與 M. pneumoniae 相關的病例中，臨床表現常為非典型（巨大靶形病灶、小丑樣顏面分布），且比與 HSV 相關的病例更為嚴重。與 M. pneumoniae 的關係常難以確立。非典型肺炎 (atypical pneumonia) 的臨床與放射學徵象可能輕微，且通常無法直接偵測到 M. pneumoniae。針對 M. pneumoniae 進行咽喉拭子（或在有執行時進行支氣管肺泡灌洗液）的聚合酶連鎖反應（polymerase chain reaction, PCR）檢測，是診斷確認最敏感的技術。在急性期出現針對 M. pneumoniae 的 IgM 或 IgA 抗體，或在發病時與 2 至 3 週後採集的成對血清樣本中 IgG 抗體增加超過兩倍，其血清學結果即被視為具診斷意義。M. pneumoniae 相關的 EM 可能復發。許多其他感染已被報告為個別病例或小型系列中 EM 的病因，但這些其他病原體的因果關係證據僅為間接性的。已發表的報告牽涉到 EBV、Orf 病毒、水痘帶狀疱疹病毒 (varicella zoster virus)、細小病毒 B19 (parvovirus B19)、B 型與 C 型肝炎病毒，以及各種其他細菌或病毒感染。預防接種 (immunization) 也曾被牽涉為兒童的病因，但可懷疑是一種偽關聯 (spurious association)。藥物也是 EM 被報告的病因之一，儘管真正的關聯不太可能存在。多數藥物相關 EM 的報告實際上涉及的是模仿者 (imitators)⁷，例如環狀蕁麻疹（annular urticaria，亦稱為多形性蕁麻疹 urticaria multiforme）¹⁵，或是某些病灶類似靶形病灶的播散性斑丘疹（圖 43-9）。類 EM 皮膚炎 (EM-like dermatitis) 也可能由接觸性致敏化所致。儘管存在某些臨床與組織病理學的相似性，這些皮疹仍應被視為 EM 的模仿者。文獻中藥物相關 EM 的報告也包括典型的 SJS 或 TEN 病例，特別是在 EMPACT 症候群（EM、phenytoin 與顱部放射治療 cranial radiation therapy）這一名稱之下。⁷ 此類名詞造成了對 EM 更多的混淆，並低估了藥物反應的潛在嚴重度。特發性 (idiopathic) 病例是指無法辨識出 HSV 感染或任何其他病因者。這些病例在常規臨床情況下相當常見。然而，在高達 40% 的此類表現中，已藉由 PCR 在原位 (in situ) 偵測到 HSV。³ 某些特發性病例對預防性抗病毒治療有反應，因此很可能是由無症狀的 HSV 感染所觸發。其他病例則具抗藥性，並很可能有另一個病因。另一個被懷疑的復發性 EMM 變異型，曾被報告與橋粒斑蛋白 I 與 II（desmoplakin I and II）自體抗體相關。¹⁶ 然而，此類病例的皮膚切片中存在棘層鬆解 (acantholysis)，提示這是一種臨床上類似 EM 的天疱瘡 (pemphigus) 變異型。近期報告中利妥昔單抗 (rituximab) 在此類病例中的療效也支持此一假說。¹⁷ 相反地，在一個 54 例典型 EMM 的系列中，並未發現抗表皮抗體 (antiepidermal antibodies)。¹⁸
HSV 相關 EM 的潛在機轉已被廣泛研究。¹¹,¹³,¹⁹,²⁰ 目前尚不清楚類似的機轉是否適用於其他病因所致的 EM。完整、具感染力的 HSV 從未從 HSV 相關 EM 的病灶中被分離出來，但已有眾多使用 PCR 檢測法的研究報告，在皮膚病灶中存在 HSV DNA。這些研究證明，角質細胞 (keratinocytes) 含有病毒 DNA 片段，且這些片段總是包含病毒聚合酶（polymerase, Pol）基因。HSV Pol DNA 位於基底角質細胞與棘細胞下層 (lower spinous cell layers)，且病毒 Pol 蛋白會被合成。HSV 特異性 T 細胞（包括細胞毒性細胞）被招募而來，繼這一病毒特異性反應之後的是由自體反應性 T 細胞 (autoreactive T cells) 所進行的非特異性發炎放大。這些細胞所產生的細胞激素 (cytokines) 誘導了在 EM 病灶切片的組織病理學評估中所見的遲發性過敏反應樣 (delayed hypersensitivity–like) 外觀。在疱疹的顯性復發期間，HSV 會在血液中存在數天。如果角質細胞是經由病毒血症 (viremia) 而受感染，則人們會預期出現播散性疱疹 (disseminated herpes) 的徵象與症狀，而非 EM。實際上，HSV DNA 是由單核球 (monocytes)、巨噬細胞 (macrophages)，以及帶有皮膚歸巢受體皮膚淋巴細胞抗原 (cutaneous lymphocyte antigen) 的 CD34+ 蘭格罕細胞前驅細胞 (Langerhans cell precursors) 運送至表皮的，這些細胞吞噬病毒並使其 DNA 片段化。黏附分子 (adhesion molecules) 的上調大幅增加了含 HSV 的單核細胞與內皮細胞的結合，並促成真皮的發炎反應。一旦到達表皮，這些細胞便將病毒聚合酶基因 Pol 傳遞給角質細胞。病毒基因可能持續存在數月，但 Pol 蛋白的合成與表現僅持續數天。這或許可解釋臨床病灶的一過性特徵——這些病灶很可能是由針對 Pol 蛋白的特異性免疫反應所誘發，並由自體反應性細胞所放大。
表 43-2：常與多形性紅斑相關的病況 (Conditions Commonly Associated with Erythema Multiforme)
| 與多形性紅斑相關的病況 |
|---|
| 單純疱疹病毒 (Herpes simplex virus) |
| 肺炎黴漿菌 (Mycoplasma pneumoniae) |
| EB 病毒 (Epstein-Barr virus) |
| Orf 病毒 (Orf) |
| 水痘帶狀疱疹病毒 (Varicella zoster virus) |
| 細小病毒 B19 (Parvovirus B19) |
| B 型肝炎 (Hepatitis B) |
| C 型肝炎 (Hepatitis C) |
效應細胞 (effector cells) 為具有受限 Vβ 譜系 (restricted Vβ repertoire) 的 CD4 T 淋巴球。病毒 DNA 的不完全片段化、循環中 CD34+ 細胞數目的增加，或對 Pol 蛋白免疫反應的增強，是少數會發展出 EM 的復發性疱疹感染個體的特徵。
診斷 (DIAGNOSIS)
EM 的診斷與處置方法呈現於圖 43-10。EM 通常以臨床方式診斷。當診斷不確定時，皮膚切片與實驗室檢查會有所助益。做出診斷後，便要考量住院的必要性。對於口腔病灶嚴重到足以妨礙飲水與進食的 EMM 病人、懷疑為 SJS 診斷時，或存在嚴重全身性症狀時，建議入院。確立 EM 的潛在病因也是評估的一部分。
輔助檢查 (SUPPORTIVE STUDIES)
實驗室檢查 (LABORATORY)
EM 沒有特異性的實驗室檢查。在較嚴重的病例中，可能出現紅血球沉降速率 (erythrocyte sedimentation rate) 上升、中度白血球增多 (leukocytosis)、急性期蛋白 (acute-phase proteins) 濃度增加，以及輕度升高的肝臟轉胺酶 (liver aminotransferase) 濃度。不會發現抗橋粒斑蛋白抗體 (antidesmoplakin antibodies)。¹⁸
組織病理學 (HISTOPATHOLOGY)
EM 的早期病灶在真皮-表皮交界處 (dermal–epidermal interface) 呈現淋巴球聚集，伴隨向表皮內的外移 (exocytosis)、附著於散在壞死角質細胞上的淋巴球（衛星細胞壞死 satellite cell necrosis）、海綿狀水腫 (spongiosis)、基底細胞層的空泡變性 (vacuolar degeneration)，以及局灶性的交界處與表皮下裂隙形成 (subepidermal cleft formation)。棘層鬆解 (acantholysis) 並非 EM 的特徵。真皮乳頭 (papillary dermis) 可能水腫，但主要含有中度至濃密的單核細胞浸潤，在較陳舊的病灶中更為豐富。血管擴張 (ectatic)，內皮細胞腫脹，且可能有外滲的紅血球與嗜酸性球 (eosinophils)。在進展期病灶中，可能出現表皮下水疱形成 (subepidermal blister formation)，但壞死很少侵犯整個表皮（圖 43-11）。在晚期病灶中，噬黑色素細胞 (melanophages) 可能很明顯。免疫螢光 (Immunofluorescence) 發現為陰性或非特異性。EM 病灶的組織病理學外觀不同於 EN——在 EN 中，真皮發炎為中度至缺如，而表皮壞死則明顯得多（見第 44 章）。儘管如此，兩者的組織病理學外觀仍有某種程度的重疊，且常無法區分 EM 與 EN，尤其當樣本取自病灶的水疱性中央時。在 EM 中執行切片的主要原因，是為了排除其他診斷，例如自體免疫水疱性疾病 (autoimmune blistering diseases)、史威特症候群 (Sweet syndrome) 與血管炎 (vasculitis)。
圖 43-10：多形性紅斑 (erythema multiforme, EM) 病人的處置方法。ADR，藥物不良反應 (adverse drug reaction)；HA-EM，疱疹相關多形性紅斑 (herpes-associated erythema multiforme)；IF，免疫螢光 (immunofluorescence)；MP，肺炎黴漿菌 (Mycoplasma pneumoniae)；SJS，史蒂芬斯-強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome)；URT，上呼吸道 (upper respiratory tract)。
多形性紅斑病人的處置方法 (Approach to a patient with erythema multiforme)
支持診斷 (Pros)：具有靶形特徵的典型丘疹；肢端分布；黏膜糜爛；先前曾有發作。
不支持診斷 (Cons)：一過性病灶；廣泛性紅斑；斑疹與水疱、扁平靶形病灶；亞急性演進。
這是 EM 嗎？(Is it EM?) → 可能 (Maybe)：切片、直接免疫螢光 (Direct IF)、血清抗體 (Serum antibodies)。
是 (Yes) → 需要住院嗎？(Is hospitalization needed?) → 可能的病因是什麼？(What is the probable cause?)
- 近期 (RECENT) 復發性疱疹病史 → 疱疹相關 EM (HA-related EM)。
- 無臨床疱疹：HSV 血清學檢查，若陰性則可排除 HA-EM → 可能為 HA-EM (Possible HA-EM) → 即使缺乏明顯的 HSV 因果證據，仍給予抗 HSV 預防治療。
- 無線索 (No clue) → 咳嗽、上呼吸道 (URT) 感染／其他病人感染（例如 Orf 病毒）→ 黴漿菌相關 EM (MP-related EM) ／與 HSV 或 MP 以外感染相關的 EM。
- 特發性 EM (Idiopathic EM)。
否 (No)：蕁麻疹 (Urticaria)、具某些類 EM 特徵的藥物疹 (Drug rash with some EM-like features)、自體免疫水疱 (Autoimmune blisters)、SJS⋯⋯
EM 頻繁復發 (Frequent recurrences of EM) → 硫唑嘌呤 (Azathioprine)、沙利竇邁 (Thalidomide)、霉酚酸酯 (Mycophenolate mofetil)。
潛在病因 (UNDERLYING ETIOLOGY)
在存在呼吸道症狀時，有指徵進行胸部 X 光攝影以評估是否有肺炎，且 PCR 檢測或血清學檢查可能有助於偵測 M. pneumoniae 感染。在復發性 EM 的病例中，可藉由使用 HSV PCR、直接螢光抗體 (direct fluorescent antibodies) 或病毒培養來評估先前的唇疱疹病灶，以確認與 HSV 的關聯。然而，當這些檢查應用於靶形病灶本身時並無助益。從 EM 病灶的切片樣本中擴增 HSV Pol 基因並非常規執行的項目。HSV 血清學檢查的陰性結果可能僅有助於排除疱疹相關性的可能。HLA-DQB1∗0301 存在的陽性預測值 (positive predictive value) 過低，不具臨床價值。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
EM 的鑑別診斷回顧於表 43-3。最重要的鑑別診斷 SJS 應被迅速辨識，原因有三：(1) 可能危及生命的併發症；(2) 進展為 TEN 的風險；以及 (3) 緊急停用疑似致病藥物的必要性（見第 44 章）。疼痛、全身性症狀、嚴重的黏膜糜爛、快速進展，以及暗色或紫羅蘭色且常融合的斑疹與水疱，都是警示性特徵。在罕見的僅侵犯黏膜的 EM 病例中，診斷尤其困難，且常在後續發作包含少數皮膚病灶時才得以做出。病史極為重要，尤其與感染及復發相關的部分。應考慮天疱瘡 (pemphigus)、瘢痕性類天疱瘡 (cicatricial pemphigoid)、過敏性或毒性接觸性口炎 (allergic or toxic contact stomatitis)、毒性糜爛性口炎 (toxic erosive stomatitis)、口瘡 (aphthae) 與扁平苔癬 (lichen planus)。
表 43-3：多形性紅斑的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Erythema Multiforme)
病程與預後 (COURSE AND PROGNOSIS)
EMm 在多數病例中病程輕微，每一次個別發作於 1 至 4 週內消退。除了一過性的皮膚變色外，恢復完全且通常無後遺症。EMM 的眼部糜爛可能造成嚴重的眼部殘留疤痕，尤其在成人及非疱疹相關的病例中。²¹
M. pneumoniae 相關的 EMM 可能伴隨嚴重的糜爛性支氣管炎 (erosive bronchitis)，後者罕見地可能導致後遺症。²²
無論 EM 的病因為何，復發都很常見，並可能是多數病例的特徵。在大型復發性 EM 病人系列的報告中，平均發作次數為每年 6 次（範圍 2 至 36 次），疾病的平均總持續時間為 6 至 9 年。在 33% 的病例中，病況持續超過 10 年。²³ 單一病人曾被描述高達 50 次的復發。復發性 EM 病人發作的嚴重度高度可變且難以預測。發作的頻率與疾病的累積持續時間並不與發作的嚴重度相關。復發性 EM 的頻率與嚴重度傾向隨時間（2 年或更久之後）自發性減少，與相關之復發性 HSV 感染的改善並行。在相當比例的復發性病例中，無法確定病因。²⁴ 一小部分病人會經歷一連串延長的、重疊性的 EM 發作；此情形被稱為連續性 EM (continuous EM) 或持續性 EM (persistent EM)。²⁵ 持續性 EM 可能與 HSV 相關，但也可能與其他病毒感染、發炎性腸道疾病 (inflammatory bowel diseases) 或惡性腫瘤相關。
處置 (MANAGEMENT)
根據回溯性系列研究或小型對照試驗，使用全身性皮質類固醇 (systemic corticosteroids) 似乎能縮短發燒與皮疹的持續時間，尤其是黏膜的腫脹與疼痛，但可能因併發症而增加住院的時間長度。然而，多數研究的方法學不佳，常將各種形式的特發性與病毒相關 EM 以及藥物誘發性 SJS 混雜在小型系列中。全身性皮質類固醇的使用既不能被推薦，也不能被否定。²⁰,²⁶
對已確立的疱疹後 EM (postherpetic EM) 發作給予抗 HSV 藥物治療是無用的。²⁷
當有症狀時，M. pneumoniae 感染的病人應以抗生素治療（兒童使用巨環內酯類 macrolides；成人使用巨環內酯類或喹諾酮類 quinolones）。尚無證據顯示這是否能改善相關 EM 的演進。因此，當藉由 PCR 或血清學檢查診斷出無症狀感染時，治療並非必要。液態制酸劑 (Liquid antacids)、局部糖皮質素 (topical glucocorticoids) 與局部麻醉劑 (local anesthetics) 可緩解疼痛性口腔或生殖器糜爛的症狀。在眼部受侵犯的情況下，應每天至少三次給予眼用潤滑劑 (ocular lubricant)，且眼科醫師可能會推薦局部類固醇。目前尚無針對羊膜 (amniotic membrane) 用於眼部受侵犯之 EMM 病例的特定研究。然而，若干被認為患有 SJS 並以羊膜移植 (amniotic grafts) 成功治療的病人，實際上可能患有 EMM。由於 EMM 與 SJS 的黏膜侵犯相同，對於眼部嚴重受侵犯的 EMM 病例進行羊膜移植應有助益。
預防 (PREVENTION)
以口服抗 HSV 藥物進行持續性治療，能有效預防疱疹相關 EM 的復發，包括某些沒有明顯誘發 HSV 臨床證據的病例。¹³ 以預防方式使用局部 acyclovir 治療並不能預防復發性疱疹相關 EM。²⁸
在一個 65 名復發性 EM 病人的系列中，有 11 名在所有其他治療都失敗後接受硫唑嘌呤 (azathioprine) 治療。硫唑嘌呤在所有 11 名病人中皆有益處。²³ 霉酚酸酯 (Mycophenolate mofetil) 也可能有用。對沙利竇邁 (thalidomide) 治療的回溯性非對照分析顯示，它對於治療已確立的 EM 具有中等療效。²⁹ 當抗 HSV 藥物失敗時，沙利竇邁很可能是復發性或持續性病例最有效的治療。³⁰,³¹
在一項隨機對照試驗中，左旋咪唑 (levamisole) 似乎有用。由於顆粒球缺乏症 (agranulocytosis) 是一種嚴重且非罕見的不良反應，左旋咪唑僅在少數國家獲准使用。其效益-風險比 (benefit–risk ratio) 很可能過低，不足以支持其用於 EM 的治療。
圖表 (FIGURES)
圖 43-1：一例多形性紅斑中典型靶形病灶與丘疹的混合 (Mixture of typical targets and papules in a case of erythema multiforme)。
圖 43-2：手掌上的典型靶形病灶 (Typical target lesions on the palm)。
圖 43-3：膝部周圍的典型靶形病灶 (Typical targets around the knee)。
圖 43-4：軀幹上播散性的靶形病灶（非典型大型多形性紅斑 atypical erythema multiforme majus）(Disseminated targets on the trunk)。
圖 43-5：手臂上的巨大靶形病灶（非典型大型多形性紅斑 atypical erythema multiforme majus）(Giant targets on the arm)。
圖 43-6：大型多形性紅斑中嘴唇以靶形型態受侵犯 (Involvement of the lips with a target pattern in erythema multiforme majus)。
圖 43-7：大型多形性紅斑中的口腔糜爛 (Oral erosions in erythema multiforme majus)。
圖 43-8：大型多形性紅斑中伴隨糜爛的結膜炎 (Conjunctivitis with erosions in erythema multiforme majus)。
圖 43-9：一例對 amoxicillin 之「藥物疹」中的圖形狀紅斑 (figurate erythema)，此情形常被錯誤地報告為藥物誘發性多形性紅斑 (Figurate erythema in a case of “drug eruption” to amoxicillin, frequently and erroneously reported as drug-induced erythema multiforme)。
圖 43-11：多形性紅斑的組織病理學 (Histopathology of erythema multiforme)。