類視黃素 (Retinoids)
PART 28
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 類視黃素 (retinoid) 是指任何能單獨或經代謝轉化後與視黃酸受體 (retinoic acid receptors) 結合並使其活化的分子。
■ 類視黃素受體 (retinoid receptors) 屬於配體依賴性 (ligand-dependent) 的轉錄因子。
■ 人類皮膚中主要的類視黃素受體為視黃酸受體 α（retinoic acid receptor α, RAR-α）、RAR-γ、視黃素 X 受體 α（retinoid X receptor α, RXR-α）以及 RXR-β。RAR-γ/RXR-α 異二聚體 (heterodimers) 會與視黃酸反應元件 (retinoic acid–responsive elements) 結合，負責類視黃素訊號傳遞。
■ 外用類視黃素的臨床應用：
■ 已核准的適應症：痤瘡 (acne)、乾癬 (psoriasis)、皮膚 T 細胞淋巴瘤 (cutaneous T-cell lymphoma)、卡波西氏肉瘤 (Kaposi sarcoma)、黑斑 (melasma)、光老化皮膚 (photoaged skin)
■ 尚未核准但有臨床研究支持其療效的適應症：發炎後色素沉著 (postinflammatory hyperpigmentation) 與早期妊娠紋 (early stretch marks)
■ 口服類視黃素的臨床應用：
■ 已核准的適應症：痤瘡 (acne)、慢性手部濕疹 (chronic hand eczema)、乾癬 (psoriasis) 與皮膚 T 細胞淋巴瘤 (cutaneous T-cell lymphoma)
■ 尚未核准但有臨床研究支持其療效的適應症：毛髮紅糠疹 (pityriasis rubra pilaris)、癌前病變 (premalignancies)、光老化 (photoaging)、魚鱗癬 (ichthyosis) 與達瑞氏白氏病 (Darier-White disease)
■ 致畸性 (teratogenicity) 是最須擔憂的副作用。黏膜皮膚受損（脣炎 cheilitis、乾燥症 xerosis、皮膚脫屑、結膜炎 conjunctivitis）相當常見，可逆性的實驗室檢查異常（高血脂 hyperlipidemia、肝臟酵素升高、甲狀腺功能低下 hypothyroidism〔bexarotene/alitretinoin〕）亦然。肌肉骨骼與中樞神經系統的副作用則較罕見。
前言與背景 (INTRODUCTION AND BACKGROUND)
類視黃素廣泛應用為處方藥及醫學美容保養品 (cosmeceuticals)。它們透過細胞核內的類視黃素受體作為轉錄因子來介導其作用，藉此引發皮膚反應。事實上，視黃酸受體 (retinoic acid receptors, RARs) 與視黃素 X 受體 (retinoid X receptors, RXRs) 的發現，對我們理解類視黃素的作用機轉具有關鍵地位。¹,² 1976 年，Michael Sporn 及其同事最初將類視黃素定義為「具維生素 A 活性的天然化合物」以及「視黃醇 (retinol) 的合成類似物」。此一概念現已不再適切。如今，類視黃素被定義為任何能單獨或經代謝轉化後與 RARs 結合並使其活化、進而引發視黃酸反應基因 (retinoic acid–responsive genes) 之轉錄活化、並產生特定生物反應的分子。如本章所強調，我們對類視黃素機轉的理解主要建立在外用天然類視黃素的活體內 (in vivo) 作用上。口服類視黃素的機轉則較不清楚，仍需進一步闡明。
藥理學與作用機轉 (PHARMACOLOGY AND MECHANISM OF ACTION)
結構 (STRUCTURE)
命名 (NOMENCLATURE)
全反式視黃酸（all-trans-retinoic acid, 即 tretinoin），能與 RARs 結合並使其活化，是由全反式視黃醇（all-trans-retinol，即維生素 A）與全反式視黃醛 (all-trans-retinaldehyde) 依序氧化而來。它是一個 20 碳分子，由一個環己烯基環 (cyclohexenyl ring)、一條帶有四個雙鍵（全部呈反式構型 trans-configuration）的側鏈以及一個羧酸末端基團 (carboxylic-acid end group) 組成（圖 185-1）。各碳原子的編號如圖 185-1 所示。9-順式（9-cis-，即 alitretinoin）與 13-順式視黃酸（13-cis-retinoic acid，即 isotretinoin）分別是指全反式視黃酸的立體異構物，其中始於第 9 與第 13 個碳原子的雙鍵呈順式 (cis-) 而非反式 (trans-) 構型。第四個碳原子位於視黃酸的環己烯基環上，並參與羥化反應 (hydroxylation) 而生成 4-羥基視黃酸 (4-hydroxy-retinoic acid)（見圖 185-1）。在環己烯基環上加入羥基會使分子極性增加，更易於排泄/清除。³,⁴
一群稱為視黃酯 (retinyl esters) 的化合物作為視黃醇的分子儲存形式。這些化合物是由視黃醇與脂肪酸酯化而成（見圖 185-1），脂肪酸決定了酯的種類。視黃酯水解後可再生成視黃醇（見圖 185-1）。類視黃素亦可分為第一代、第二代與第三代。第一代類視黃素包括全反式視黃酸（all-trans-retinoic acid, tretinoin）、13-順式視黃酸（13-cis-retinoic acid, isotretinoin）與 9-順式視黃酸（9-cis-retinoic acid, alitretinoin）。
藉由將全反式視黃酸中的 β-紫羅蘭酮環 (β-ionone ring) 替換為芳香結構，於 1970 年代合成出較新的類視黃素，亦即第二代類視黃素。這些包括屬於乙酯的 etretinate，及其游離酸代謝物 acitretin。隨著視黃酸受體的發現，又開發出具受體專一性的第三代類視黃素 adapalene、tazarotene 與 bexarotene（圖 185-2）。事實上，第二代與第三代類視黃素也稱為合成類視黃素。它們與全反式視黃醇或視黃酸並無結構上的相似性，然而由於它們具有活化受體並進而介導類視黃素效應的能力，仍被視為類視黃素。
類視黃素受體 (RETINOID RECEPTORS)
RARs 的發現及其特徵描述——具有與類固醇及甲狀腺激素受體相似的分子特性——是劃時代的發現。¹,² 這些受體共有的一項特徵，是它們會與 DNA 中稱為激素反應元件 (hormone response elements) 或標的序列 (target sequences) 的調控區域結合，並以配體依賴性的方式活化基因轉錄。這些受體以二聚體 (dimers) 的形式與特定 DNA 序列結合。RAR 進行異二聚化 (heterodimerization) 並發揮功能的關鍵夥伴為 RXR，⁵ 其生理性配體為 9-順式視黃酸。³ RAR（α、β、γ）與 RXR（α、β、γ）各有三個不同成員，分別由不同基因編碼。當異二聚體與激素反應元件，特別是基因啟動子中的視黃酸反應元件（retinoic acid–responsive element, RARE）結合時，基礎轉錄機制即受到刺激。在皮膚中，細胞性視黃酸結合蛋白 II（cellular retinoic acid binding protein II, CRABP II）、細胞性視黃醇結合蛋白（cellular retinol binding protein, CRBP）、視黃酸 4-羥化酶（retinoic acid 4-hydroxylase, CYP26）與角蛋白 6 (keratin 6)——這些均含有 RAREs——皆受全反式視黃酸調控。⁶⁻⁹ 這些蛋白產物又會以級聯反應 (cascading reaction) 的方式活化其他不含 RARE 的基因，產生類視黃素在皮膚中作用的臨床特徵（圖 185-3）。其他受外用類視黃素調控的基因請參見表 185-1。
代謝 (METABOLISM)
視黃醇的酯化與氧化 (ESTERIFICATION AND OXIDATION OF RETINOL)
以全反式視黃醇或視黃醛處理人類皮膚，可使表皮層的視黃酯濃度增加超過 10 倍。⁶ 此反應由兩種酵素催化：(1) 卵磷脂/視黃醇醯基轉移酶 (lecithin/retinol acyltransferase) 與 (2) 醯基輔酶 A/視黃醇醯基轉移酶 (acyl-coenzyme A/retinol acyltransferase)。在人類角質細胞 (keratinocytes) 中，以卵磷脂/視黃醇醯基轉移酶具有主要的視黃醇酯化活性。¹⁰
全反式視黃醇的依序氧化會形成全反式視黃酸，並以全反式視黃醛作為中間代謝物。第一步（全反式視黃醇氧化為全反式視黃醛）是全反式視黃酸生成的速率限制步驟。將全反式視黃醇或視黃醛施用於人類皮膚，會產生模擬全反式視黃酸處理後的組織學與分子變化。⁶ 這些變化包括表皮增生 (epidermal hyperplasia)、表皮海綿水腫 (epidermal spongiosis)、角質層 (stratum corneum) 的緻密化，以及 CRBP、CRABP-II 與 CYP26 的誘導。¹⁰,¹¹
全反式視黃酸的羥化 (HYDROXYLATION OF ALL-TRANS-RETINOIC ACID)
在人類皮膚中，全反式視黃酸主要被分解代謝為極性更高的 4-羥基全反式視黃酸 (4-hydroxy-all-trans-retinoic acid)，後者再進一步代謝為 4-氧基視黃酸 (4-oxo-retinoic acid)。在未經處理的正常人類皮膚中，CYP26 的活性極低、幾乎難以偵測。然而，將全反式視黃酸、全反式視黃醇或視黃醛施用於人類皮膚，會使其活性增加數倍。¹¹,¹² CYP26 活性可被 ketoconazole 及相關的唑類藥物 liarozole 有效抑制。¹²,¹³ 藉由阻斷全反式視黃酸這條主要的去活化途徑，外用 liarozole 可作為一種視黃酸擬似劑 (retinoic acid mimetic)，放大人類皮膚對全反式視黃醇與全反式視黃酸的反應。¹³ 此種以 CYP26 為標的的策略，催生出一類稱為視黃酸代謝阻斷劑 (retinoic acid metabolism blocking agents, RAMBAs) 的新化學實體。然而，RAMBA 的藥物開發進展一直相當緩慢。
口服類視黃素 (ORAL RETINOIDS)
口服類視黃素的代謝與藥物動力學與外用類視黃素有相似之處，但也有差異。由於其親脂性，所有類視黃素的口服生體可用率在與食物（尤其是高脂餐）一同服用時會顯著提高。類視黃素主要透過氧化與碳鏈縮短被代謝為無生物活性且親水性的代謝物，以利經由膽道或腎臟（或兩者）排除。
Isotretinoin 與其他第一代類視黃素： Isotretinoin 與 alitretinoin 是可部分相互轉換的異構物，兩者的清除半衰期不同。Isotretinoin 在肝臟進行首渡代謝 (first-pass metabolism)，隨後進行腸肝循環 (enterohepatic recycling)。其主要代謝物為 4-氧基 isotretinoin (4-oxoisotretinoin)，生物活性降低；兩種化合物皆經尿液與糞便排出。治療結束後，isotretinoin 及其主要代謝物的內源性濃度會在 2 週內達到。因此，治療後 1 個月的避孕期可提供足夠的安全邊際。¹⁴
Acitretin 與 Etretinate： Etretinate 是 acitretin 的前驅藥 (prodrug)，在體內經廣泛水解產生相對應的酸性代謝物。Acitretin 具有顯著的藥物動力學優勢，因為它比 etretinate 更快被清除。¹⁵
Etretinate 的親脂性約為 acitretin 的 50 倍，且會強烈與血漿脂蛋白結合，而 acitretin 則與白蛋白結合。因此，服用 etretinate 後，它會儲存於脂肪組織並由其中緩慢釋放；其半衰期可長達 120 days。相對地，acitretin 的半衰期僅為 2 days。¹⁵ 然而，若接受 acitretin 的病人同時飲酒，體內可形成少量的 etretinate。¹⁶ 這促使製造商將服用 acitretin 病人的強制避孕時間延長至 2 年（在美國為 3 年）。¹⁷ Acitretin 相較於 etretinate 仍具有藥物動力學優勢；然而，所有女性在治療期間及治療後 2 個月內都必須嚴格避免飲酒。¹⁶ Acitretin 的代謝主要涉及異構化 (isomerization) 而非氧化。Acitretin 的主要代謝物為其 13-順式異構物，無活性。
Bexarotene： Bexarotene 活化視黃素 X 受體的效力約為活化 RARs 的 100 倍。此藥的半衰期介於 7 至 9 小時之間。¹⁸ Bexarotene 由 CYP 3A4 代謝，並透過誘導肝臟 CYP 3A4 而生成其自身無活性的氧化代謝物。Bexarotene 及其代謝物均不經尿液排出；因此，其清除被認為主要經由肝膽系統 (hepatobiliary system) 進行。¹⁹
適應症與禁忌症 (INDICATIONS AND CONTRAINDICATIONS)
外用類視黃素 (TOPICAL RETINOIDS)
直到最近，外用類視黃素的臨床應用一直侷限於全反式視黃酸，在美國核准用於治療痤瘡 (acne)、光老化皮膚 (photoaged skin) 與黑斑 (melasma)。外用 adapalene 與 tazarotene 也已獲核准用於痤瘡；tazarotene 則獲核准用於乾癬 (psoriasis) 與光老化 (photoaging)。
Bexarotene 獲核准用於皮膚 T 細胞淋巴瘤 (cutaneous T-cell lymphoma) 的處置，alitretinoin 則獲核准用於卡波西氏肉瘤（Kaposi sarcoma, KS）病人。外用類視黃素對痤瘡治療極為有效，尤其針對粉刺型病灶 (comedonal lesions)，此點已被廣泛接受。在各種抗痤瘡藥物中，類視黃素被認為是（即便不是唯一）最能使痤瘡中出現的異常毛囊上皮分化與脫屑恢復正常的藥物。因此，使用類視黃素也能提供對新病灶生成的保護作用。此種預防性質正是幾乎所有抗痤瘡療程都納入外用類視黃素的依據。此外，在抗生素管理 (antibiotic stewardship) 受到重視的時代，類視黃素在痤瘡治療中扮演著比以往更重要的角色，以取代抗生素。細紋 (fine wrinkles) 與色素不均 (dyspigmentation) 是光老化皮膚的兩項特徵，可藉由外用 tretinoin 或 tazarotene 改善。需數週治療後才能觀察到臨床改善。²⁰⁻²² 就外用 tretinoin 撫平細紋而言，似乎是因日曬皮膚中明顯減少的膠原蛋白濃度部分恢復至接近防曬皮膚所見的水準所致。²¹,²³
原發性皮膚 T 細胞淋巴瘤（primary cutaneous T-cell lymphoma, CTCL）的特徵為具皮膚趨向性 (skin-homing) 之惡性 T 淋巴細胞的克隆性增生。作為 RXR 選擇性類視黃素，外用 bexarotene 可抑制腫瘤細胞生長、促進終末分化，並誘導細胞凋亡 (apoptosis)。²⁴
它也可能在化學預防 (chemoprophylaxis) 中發揮作用。²⁵,²⁶
Alitretinoin 凝膠於 1999 年獲核准用於皮膚 KS 的處置，KS 是由人類疱疹病毒 8（human herpes virus 8, HHV-8）所引起。Alitretinoin 在 KS 中的作用機轉尚未完全清楚，但推測與其他類視黃素所見的抑制細胞增生及誘導細胞凋亡有關。此外，alitretinoin 與 tretinoin 已被報導能抑制單純疱疹病毒 (herpes simplex virus) 的複製；因此，alitretinoin 可能對 HHV-8 具有抗病毒作用。²⁷ 在臨床試驗中，大多數病人在治療 4 至 8 週後看到改善，最顯著的反應出現在治療 14 週後。²⁸
除了已核准的適應症外，外用類視黃素也已被證實對其他數種疾病有效。這些包括但不限於：黑人的發炎後色素沉著 (postinflammatory hyperpigmentation in blacks)、²⁹ 中國與日本個體的日光性色素不均 (actinic dyspigmentation)、³⁰ 以及早期妊娠紋 (early stretch marks)。³¹ 這些對照研究顯示的不僅是療效，也提供了寶貴資訊以破除一些關於人類使用類視黃素的迷思。例如，非裔美國人與亞洲人對外用 tretinoin 的耐受性與白人相當，²⁹,³⁰,³² 甚至更佳。²¹,³³ 此外，經常觀察到的類視黃素皮膚炎 (retinoid dermatitis) 在膚色較深（先天色素較多）者身上通常不會導致發炎後色素沉著。許多其他皮膚疾病也曾被報導可藉外用類視黃素改善，但其中大多數未經嚴謹研究；因此，這些療效宣稱應審慎解讀。傳染性軟疣 (molluscum contagiosum)、疣 (warts) 與各種形式的魚鱗癬 (ichthyosis) 可能在不同程度上經外用類視黃素改善。尤其在乾癬中，治療皮膚的刺激性限制了其使用。獲核准用於乾癬的外用 tazarotene 似乎並未完全克服刺激性問題，³⁴ 因此通常與外用類固醇合併使用。由於外用類視黃素可治療種類如此繁多的皮膚疾病，其使用涵蓋所有年齡層，或許只有新生兒例外。在懷孕期間使用外用類視黃素是一個情緒性的議題。如後文所討論，外用類視黃素並不會引起致畸性。然而，由於懷孕期間可能對外用類視黃素有反應的皮膚疾病（即痤瘡、黑斑、妊娠紋）均不會危及母親或胎兒的生命，因此延後至生產後再治療似乎較為審慎。
口服類視黃素 (ORAL RETINOIDS)
Isotretinoin 在治療痤瘡上效果顯著，可能是因為它影響了痤瘡致病機轉中所涉及的大多數病因：皮脂生成（因皮脂腺萎縮所致，此為外用類視黃素或其他全身性類視黃素無法達成）、粉刺生成 (comedogenesis)，以及痤瘡丙酸桿菌 (Propionibacterium acnes) 的菌落定殖。³⁵ 在 1980 年代初期，isotretinoin 治療僅限於患有嚴重結節囊腫型痤瘡 (nodulocystic acne) 的病人。如今其使用已擴及病情較不嚴重、但對傳統療法反應不佳或有廣泛瘢痕的病人。³⁶,³⁷ 最後，在抗生素管理的時代，isotretinoin 也曾被以仿單標示外 (off-label) 的方式探討用於玫瑰斑 (rosacea) 的治療。³⁸,³⁹
除了痤瘡外，口服類視黃素也用於處置乾癬，而首選的類視黃素為 acitretin。最佳療效見於掌蹠型 (palmoplantar) 或泛發型（von Zumbusch 型）膿疱性乾癬 (pustular psoriasis)。⁴⁰⁻⁴² 停止治療後通常不會發生反彈 (rebound)，且再次給藥可產生有益的反應。⁴³ 雖然斑塊型乾癬 (plaque-type psoriasis) 僅約 30% 的治療病人達到完全廓清，但另有 50% 的病人獲得顯著改善。⁴⁴⁻⁴⁶ 乾癬面積與嚴重度指數 (psoriasis area and severity index) 的下降幅度約為 60% 至 70%，視劑量而定。⁴⁴,⁴⁷ 可能需要將 acitretin 與其他抗乾癬藥物合併使用。口服類視黃素也可用於處置慢性手部濕疹 (chronic hand eczema)。Alitretinoin 在歐洲與加拿大獲核准用於治療頑固性慢性手部濕疹。通常需要 3 至 6 個月的治療才能充分顯現療效。⁴⁸ 此藥在美國尚未上市。1999 年，美國食品藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）核准 bexarotene 作為口服療法，用於治療對至少一種全身性療法無效的 CTCL。在 CTCL 的早期（IA–IIA）與晚期（IIB–IVB）階段，於前 2 個月內以 300 mg/m² 或更高的每日劑量給予口服 bexarotene 單藥治療，多數病人分別產生約 60% 與 50% 的反應率。⁴⁹,⁵⁰
多種其他皮膚疾病對口服類視黃素有反應，但其中僅有少數的療效在對照研究中獲得確立。⁵¹ 在毛髮紅糠疹 (pityriasis rubra pilaris) 中，早期以 acitretin 治療似乎能提供使此疹廓清的最佳機會。在廣泛的病例中，併用 methotrexate 可能有利，但此種合併用藥會增加毒性風險。⁵²
Acitretin 在治療癌前病變（premalignancies，包括人類乳突病毒 human papillomavirus 誘發的腫瘤與日光性角化症 actinic keratoses）方面有效。在基底細胞母斑症候群 (basal cell nevus syndrome) 與著色性乾皮症 (xeroderma pigmentosum) 中，這些藥物可顯著降低癌前病變惡性轉變的發生率。一項雙盲研究證實，以 acitretin 30 mg/day 治療 6 個月，可預防腎臟移植受者 (renal transplant recipients) 發生癌前與惡性皮膚病灶。⁵³
近來，低劑量口服類視黃素用於光老化的使用有所增加，尤其在美國以外的地區。然而，關於此適應症的資料並不一致。在一項研究中，isotretinoin 顯著改善了光老化的臨床特徵，並增加了膠原蛋白與彈性纖維 (elastic fiber) 的密度。⁵⁴ 相對地，其他研究在比較 isotretinoin 與外用視黃酸 0.05% 時，並未發現光老化在臨床與組織學改善上有顯著差異。在比較 isotretinoin 與每日使用防曬乳時，也未見顯著差異。⁵⁵,⁵⁶ 仍需更嚴謹的研究來進一步闡明這些效應。此外，在選擇此治療方式用於皮膚老化時，也必須考量口服類視黃素潛在的不良反應。口服類視黃素療法也曾用於各種形式的魚鱗癬。最佳療效見於以 acitretin 治療體染色體隱性遺傳先天性魚鱗癬 (autosomal recessive congenital ichthyoses)，例如層狀魚鱗癬 (lamellar ichthyosis)。中度至重度的達瑞氏白氏病 (Darier-White disease) 也已被證實對類視黃素療法有反應。應注意以低劑量開始治療，例如 acitretin 10 mg/day，以避免疾病初期惡化；通常 20 mg/day 即足以達成顯著改善。通常需要長期治療以預防復發。
給藥方案 (DOSING REGIMEN)
外用類視黃素 (TOPICAL RETINOIDS)
數十年來，tretinoin 是唯一可供臨床使用的外用類視黃素，以商品名 Retin-A 銷售。如今，tretinoin 也有其他劑型可供使用（表 185-2）。Adapalene 同樣有多種劑型，且近來也推出了複方藥物（見表 185-2）。針對痤瘡與乾癬，有外用 tazarotene 可供使用；針對光老化治療，tretinoin 與 tazarotene 均獲核准使用。Tretinoin 0.05%/hydroquinone 4%–fluocinolone 0.1% 是一種獲核准用於治療黑斑的外用複方製劑。不同劑型在依個人皮膚乾燥或油性程度量身調整療法方面提供了一些彈性。最後，較近期核准的外用類視黃素，包括 bexarotene 與 alitretinoin，以凝膠劑型銷售。外用類視黃素療法中最重要的元素是病人教育。必須向每位病人說明，可預期會出現以發紅與脫屑為特徵的局部皮膚刺激。「臨床改善與刺激程度相關」的觀念已被一項大型對照臨床研究所推翻，該研究顯示 0.025% 與 0.1% tretinoin 療效相當，但前者的刺激性顯著低於後者。²² 因此，不同於大多數可訂為每日一次或兩次給藥方案的藥物，外用類視黃素的給藥應個別化，並依皮膚反應加以調整滴定 (titrate)。在非處方類別下，有不計其數宣稱具各種功效（多為抗老化）的「天然類視黃素」製劑。其中多數含有視黃酯，其活性低於視黃醇與視黃醛。任何此類產品是否能將類視黃素活性傳遞至人類皮膚，都應就每種產品與劑型逐一確立。目前專家的觀點認為，在適當的劑量與劑型下，某些製劑確實能誘導可逆轉並部分預防皮膚老化的生物效應。
口服類視黃素 (ORAL RETINOIDS)
共識認為，痤瘡的最佳療效可藉由每日約 0.5 至 1 mg/kg 體重的 isotretinoin 劑量達成（表 185-3）。³⁵ 給予至少 120 mg/kg 的累積劑量可將治療後復發降至最低。⁵⁷ 這意味著需 6 至 8 個月的治療。在療效出現前可能有 1 至 3 個月的延遲期，且在最初數週內可能觀察到疾病的暴發 (flare-up)。在停止治療後，痤瘡仍持續癒合的情況經常發生。約三分之一的痤瘡病人因疾病持續或復發而需要第二個療程。慢性手部濕疹治療中建議的 alitretinoin 劑量為 10 至 30 mg/day。通常需要長達 6 個月的治療期，才能對療效做出完整評估。在乾癬中，病人通常先給予 10 至 25 mg/day acitretin 的初始低劑量，隨後逐步增加劑量。⁵⁸ 病灶的完全廓清可能需要合併多種治療，例如類視黃素加上外用糖皮質素 (topical glucocorticoids)、外用維生素 D 衍生物 (topical vitamin D derivatives)、地蒽酚（dithranol，即 anthralin）、紫外線 B (ultraviolet B) 照射，或光化學療法（補骨脂素加紫外線 A 光〔psoralen and ultraviolet A light, PUVA〕治療）。⁵⁹⁻⁶³
| 藥物 | 適應症 | 初始劑量 (mg/kg/day) | 維持劑量 (mg/kg/day) | 療程長度（月） |
|---|---|---|---|---|
| Isotretinoin | 痤瘡 (Acne) | 0.3–0.5 | 0.5–1.0 | 4–6 |
| Acitretin | 乾癬 (Psoriasis) | 0.2–0.5 | 0.3–0.8 | >3 |
| DOKª | 0.3–0.6 | 0.5–1.0 | >3 | |
| Alitretinoin | 手部濕疹 (Hand eczema) | 10–30ᵇ | 10–30ᵇ | >6 |
| Bexarotene | CTCL | 4–8 | 2–4 (8) | >2 |
ªDarier-White 病與表皮鬆解性魚鱗癬 (epidermolytic ichthyosis) 建議使用較低劑量。
ᵇ每日劑量以毫克 (milligrams) 計。CTCL，皮膚 T 細胞淋巴瘤 (cutaneous T-cell lymphoma)；DOK，角化障礙性疾病（disorders of keratinization，遺傳性）。
Bexarotene 的建議起始劑量為 300 mg/m²/day，以單次口服劑量隨餐服用。可依不良反應的嚴重度，向下調整劑量至 100 或 200 mg/m²/day，或暫時暫停給藥。若 CTCL 在治療 8 週後仍無反應，可在謹慎監測下將劑量增加至 400 mg/m²/day。⁴⁹,⁵⁰
副作用與注意事項 (SIDE EFFECTS AND PRECAUTIONS)
不良反應 (ADVERSE EFFECTS)
外用類視黃素 (TOPICAL RETINOIDS)
與外用類視黃素使用相關最常見的不良反應是局部皮膚刺激。此種可預期的皮膚反應是暫時性的，但對許多病人而言相當困擾。它往往在治療的第一個月內達到高峰，之後逐漸減弱。它對暫時減少類視黃素的施用頻率或用量、以及大量使用潤膚劑 (emollients) 有反應。對於 bexarotene 與 alitretinoin，局部刺激也是最常見的副作用。使用 alitretinoin 時，局部紅斑可能隨持續使用而加劇為水腫與水疱形成。然而，在臨床試驗中，大多數反應為輕至中度，僅 7% 的病人需要停止治療。²⁸ 最後，全身性 bexarotene 所見的中樞性甲狀腺功能低下 (central hypothyroidism)，在使用凝膠劑型時並未觀察到。⁶⁴,⁶⁵
如後文所討論，全身性類視黃素暴露已被充分確立為胚胎死亡與先天畸形的成因，因此對於長期外用類視黃素潛在致畸性的擔憂可以理解。外用施用的類視黃素全身性吸收極微，且每日兩次將 0.025% tretinoin 施用於超過 40% 體表面積、持續 1 個月，並不會增加血中內源性視黃酸的濃度。此外，以痤瘡治療所用劑量進行的對照外用 tretinoin 給藥（將 2 g 的 0.025% 凝膠每日施用於臉部、頸部與上胸部，持續 14 days），對血漿中內源性類視黃素濃度的影響小於晝夜節律與營養因素。⁶⁶
事實上，一項大型族群為基礎的研究證實，懷孕期間暴露於外用 tretinoin 的母親所生的後代，並無過高的先天缺陷風險。⁶⁷ 因此，並無證據顯示外用 tretinoin 在人類具有致畸性。
口服類視黃素 (ORAL RETINOIDS)
見表 185-4。如前文所述，致畸性是口服類視黃素最嚴重的不良反應。類視黃素誘發的先天缺陷包括聽覺、心血管、顱面、眼部、中軸與肢端骨骼、中樞神經系統（水腦症 hydrocephalus、小頭症 microcephaly）以及胸腺異常。⁶⁸ 在男性身上，類視黃素療法似乎不會造成精子生成 (spermatogenesis)、精子型態或精子活動力的異常。⁶⁹ 然而，通常仍建議正積極嘗試生育子女的男性避免接受全身性類視黃素療法。大多數接受口服類視黃素的病人也會出現脣部、皮膚與黏膜的乾燥。較嚴重的病例可能導致顯著的類視黃素皮膚炎 (retinoid dermatitis)，可能被誤診為對藥物的過敏反應，進而導致不恰當地停用類視黃素藥物。Bexarotene 似乎比其他類別的類視黃素誘發較少的黏膜皮膚與眼部副作用；局部或廣泛的剝脫性皮膚炎 (exfoliative dermatitis) 是 bexarotene 最常見的皮膚副作用。¹⁸
金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) 菌落定殖往往與 isotretinoin 誘發的皮脂生成減少相關，並可能導致明顯的皮膚感染。⁷⁰ 各種定義不明、稱為類視黃素皮膚炎的皮疹也經常被觀察到。瞼結膜炎 (blepharoconjunctivitis) 以不同嚴重度發生於約三分之一接受 isotretinoin 治療的病人，可能與其對瞼板腺 (meibomian glands) 的作用有關。若人工淚液無法緩解結膜炎，應尋求眼科會診。視覺功能的改變，主要為夜間視力不良、過度的眩光敏感性與色彩感知的改變，也曾被報導。⁷¹
瀰漫性或局部性掉髮（telogen effluvium，即休止期落髮）是常見的主訴，其在 acitretin 治療期間比 isotretinoin 更為嚴重，雖然客觀可見的禿髮往往僅在較高劑量水準且經數個月治療後才發生。指甲變薄與類似甲溝炎 (paronychia-like) 的變化（伴有甲周肉芽組織 periungual granulation tissue）可能發生。在接受類視黃素治療的病人中，沒有任何異常客觀證據、也無後遺症的骨痛 (bone pain) 相當常見。數篇結果相互矛盾的報告，將合成類視黃素牽連至瀰漫性特發性骨骼肥厚 (diffuse idiopathic skeletal hyperostosis, DISH) 症候群樣骨骼變化，以及肌腱與韌帶的鈣化。⁷²⁻⁷⁴ 前瞻性研究顯示，類視黃素的骨骼肥厚效應多為無症狀，且可能涉及既存骨骼過度生長的惡化，而非全新 (de novo) 的變化。⁷⁵,⁷⁶ 不需基線 X 光攝影，但對接受長期高劑量類視黃素治療的高風險病人進行監測可能有用。肌肉疼痛與痙攣在服用 etretinate 或 acitretin 的病人中罕見發生；然而，這些肌肉效應在 isotretinoin 使用者中很常見，尤其是從事劇烈體能活動的個體。肌肉張力增加、中軸肌肉僵硬與肌病變 (myopathy) 曾被報導與 etretinate 及 acitretin 療法相關。⁷⁷
中樞神經系統副作用罕見。雖然偶爾會觀察到顱內壓增高的徵象，但伴有視乳頭水腫（papilledema，即假性腦瘤 pseudotumor cerebri）與視力受損的完整症候群則極為例外。⁷⁸ 併用 isotretinoin 與四環素類 (tetracyclines)（後者罕見地會造成顱內壓升高）是發生假性腦瘤的主要風險因子。軼事性報告 (anecdotal reports) 暗示 isotretinoin 療法與嚴重憂鬱及自殺企圖之間存在因果關聯。⁷⁹ 然而，大規模流行病學研究並未提供證據顯示 isotretinoin 暴露與精神疾病風險的關聯，會高於痤瘡病人使用抗生素的情況。⁸⁰
在 bexarotene 治療 CTCL 的試驗中，有 40% 的病人發生臨床與生化上的中樞性甲狀腺功能低下。停止治療後，此現象可迅速且完全逆轉，無任何臨床後遺症。⁴⁹,⁸¹ Alitretinoin 也被注意到有相同的不良反應，這在意料之中，因為兩種藥物都與 RXR 結合，而 RXR 會與核內甲狀腺受體形成二聚體。在極罕見的情況下，isotretinoin 曾被連結至發炎性腸道疾病 (inflammatory bowel disease) 的惡化。一項為期 5 年的前瞻性研究並未顯示，長期使用 etretinate 治療乾癬與發炎性腸道疾病、或與癌症、糖尿病或心血管疾病的風險增加有關;⁸² 而長期 acitretin、bexarotene 或 alitretinoin 療法的類似安全性尚未確立。血清脂質變化是類視黃素療法所見最常見的實驗室檢查異常。有趣的是，類視黃素誘發的高血脂並不會隨長期治療而與動脈粥狀硬化加速或心血管疾病風險增加相關聯。視類視黃素的種類與劑量而定，三酸甘油酯 (triglyceride) 濃度在 50% 至 80% 的治療病人中升高，膽固醇 (cholesterol) 濃度則在 30% 至 50% 的病人中升高。⁴⁹,⁷³,⁸³ 血脂濃度的擾亂一般而言在 isotretinoin 與 bexarotene 上高於 acitretin。在類視黃素誘發的嚴重高三酸甘油酯血症 (hypertriglyceridemia) 病例中，可能發生噴發性黃色瘤 (eruptive xanthomas) 與急性胰臟炎 (acute pancreatitis)。若三酸甘油酯濃度達到 800 mg/dL，必須停止治療。較不嚴重的升高可藉由減少劑量或改變生活型態來處理。在某些情況下，使用降血脂藥物可能有其適應症。⁸⁴ 建議將 atorvastatin 與 bexarotene 併用。¹⁸
血清轉胺酶 (serum transaminase) 濃度的暫時性異常升高曾在約 20% 接受 etretinate 或 acitretin 治療的病人中被報導，而在其他類視黃素中發生頻率則低得多。Isotretinoin 罕見地被報導有血清鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase) 濃度升高，臨床上無重要意義。轉胺酶升高超過正常上限三倍時，應停止類視黃素療法。一般認為在肝功能不全的病人中，類視黃素藥物的清除會受損。⁸⁵
Bexarotene 治療 CTCL 曾被報導有高發生率（28%）、與劑量相關的嗜中性球減少症 (neutropenia)，最早在治療開始後 2 至 4 週發生。⁴⁹ 血液學異常在其他類視黃素中則少見得多。曾有報告指出 isotretinoin 誘發纖維蛋白溶解 (fibrinolysis) 所造成的出血併發症。⁸⁶
療程監測 (MONITORING OF THERAPY)
與類視黃素相關的大多數不良反應，皆可透過適當的病人篩選、劑量調整、停止治療，以及對潛在毒性的例行監測來預防與處理。使用 isotretinoin 時，有生育能力的女性必須有兩次間隔 30 天的陰性妊娠試驗結果，並且在治療期間及治療完成後 1 個月（某些國家為 2 個月）內必須採取有效避孕。⁸⁷ FDA 與製造商已實施 iPLEDGE 計畫（http://www.ipledgeprogram.com），以將 isotretinoin 致畸性的風險降至最低。歐洲及其他地區也存在類似但較不嚴格的計畫。開立 acitretin 與 etretinate 處方時，確保病人在治療期間避免懷孕，與開立 isotretinoin 時同等重要。然而，由於更慢性的疾病（如乾癬與魚鱗癬）經常面臨長期治療的前景，加上芳香族類視黃素 (aromatic retinoids) 在中斷治療後從體內清除緩慢，因此通常不建議對有生育能力的女性病人使用 acitretin（或 etretinate）療法。口服類視黃素療法前的其他預防措施包括測量基線血清脂質、全血球計數 (complete blood count)、甲狀腺功能（bexarotene、alitretinoin）與肝臟酵素濃度。在治療期間也應進行實驗室檢查。醫療提供者也應評估任何骨骼異常的病史。
藥物交互作用 (DRUG INTERACTIONS)
Tretinoin 去活化的主要途徑是經由 CYP26。Ketoconazole 與 liarozole 是 CYP26 的有效抑制劑，因此同時使用這些唑類藥物與外用 tretinoin，可延長 tretinoin 在皮膚局部的半衰期，進而加重局部副作用。除類視黃素外，尚未顯示有其他化合物能誘導 CYP26。口服類視黃素與其他具相似副作用的療法併用，可能增加這些不良事件的風險。應避免併用四環素類（顱內壓增高、光毒性 phototoxicity）、酒精（增加 acitretin 轉化為 etretinate、肝毒性）、methotrexate（肝毒性）以及維生素 A 補充劑（維生素 A 過多症 hypervitaminosis A）。Bexarotene 與 gemfibrozil 併用可能導致 bexarotene 血漿濃度升高。
誌謝 (ACKNOWLEDGMENTS)
我們要感謝 Laura Vangoor, BFA 在圖形繪製方面的貢獻。
圖 185-1：天然類視黃素的命名 (Nomenclature of natural retinoids)。
圖 185-2：合成類視黃素 etretinate、acitretin、adapalene、tazarotene 與 bexarotene 的化學結構。
圖 185-3：天然類視黃素的細胞代謝與類視黃素專一性基因活化的分子機轉。傳遞至細胞的視黃醇（retinol, ROL）會與細胞性視黃醇結合蛋白-I（cellular retinol binding protein-I, CRBP-I）結合。ROL 可經卵磷脂:視黃醇醯基轉移酶（lecithin:retinol acyltransferase, LRAT）酯化，並以 ROL 酯的形式儲存。ROL 酯經其水解酶（hydrolase, REH）水解後產生游離 ROL。ROL 的依序氧化生成視黃酸（retinoic acid, RA），後者與細胞性視黃酸結合蛋白（cellular retinoic acid binding protein, CRABP）結合。全反式 RA（t-RA）可被異構化為 9-順式 RA（9c RA）。t-RA 經細胞色素 P450 酵素 CYP26 羥化生成 4-OH RA，後者相對無活性。視黃酸受體（retinoic acid receptors, RARs）與視黃素 X 受體（retinoid X receptors, RXRs）為類視黃素的細胞核內受體。在人類皮膚中，與 RA 反應元件（例如 AGGTCA 正向重複序列）結合的 RAR-γ 與 RXR-α 異二聚體，在 RAR 配體存在下傳遞類視黃素效應。mRNA，信使 RNA (messenger RNA)。
表 185-1：類視黃素標的基因 (Retinoid Target Genes)。
表 185-2：外用類視黃素的給藥方案 (Dosing Regimen of Topical Retinoids)。
表 185-3：類視黃素於主要適應症的給藥方案 (Dosing Regimens of Retinoids in Major Indications)。
表 185-4：全身性類視黃素的不良反應總覽 (Adverse Effects of Systemic Retinoids: A Summary)。