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雷諾現象 (Raynaud Phenomenon)

PART 22

血管疾病 (Vascular Diseases)

重點一覽 (AT-A-GLANCE)

■ 雷諾現象 (Raynaud phenomenon) 是一種血管疾病，特徵為反覆發作、因暴露於寒冷或情緒壓力所誘發的指（趾）端缺血。

■ 影響高達 10% 的人口，女男比為 4:1。

■ 分為原發型（特發性 idiopathic）與續發型（存在潛在疾病或病因）兩種；嚴重度範圍從輕微/良性到嚴重伴組織喪失與截肢風險。

■ 結締組織疾病 (connective tissue diseases)，尤其是全身性硬化症 (systemic sclerosis)，是續發性雷諾現象最常見的潛在病因之一。

■ 行為調整、藥物治療與手術介入皆能有效減少發作的頻率與嚴重度。

雷諾現象 (Raynaud phenomenon, RP) 是一種常見疾病，特徵為反覆發作的動脈血管收縮，導致指（趾）端與肢端組織灌流不足。RP 的發作由暴露於寒冷誘發，較少由情緒壓力誘發。典型上，RP 在手部和（或）足部的指（趾）端呈現三相 (triphasic) 顏色變化序列：界線分明的蒼白 (pallor)（對應血管收縮與缺血），接著為發紺 (cyanosis)（靜脈鬱滯），最後在復溫時轉為紅斑 (erythema)（代償性再灌流）。¹

然而，並非所有病人都會表現這種典型的三相顏色變化。根據是否存在潛在疾病，RP 可分為 2 種型態，且通常呈現不同的疾病病程。原發型（特發性 idiopathic）RP 代表血管及其神經支配發生功能性改變所致、對寒冷或情緒刺激的過度生理反應。²根據定義，原發型 RP 不會造成組織損傷。續發型 RP 則是因全身性疾病或藥物暴露所致，特徵為較具侵襲性的病程，可導致嚴重組織缺血，並最終引起皮膚潰瘍、瘢痕或指（趾）端壞疽。RP 的處置以行為改變避免發作，以及藥物與非藥物療法緩解症狀、降低罹病率為核心。若存在潛在病因，治療該潛在原因仍是處置續發性疾病的關鍵環節。

流行病學 (EPIDEMIOLOGY)

關於 RP 的精確流行病學資料仍有不足。由於許多 RP 病人從未尋求醫療，加上對續發型疾病給予了較多的關注，真實估計值受到漏報的偏差影響。RP 可能影響高達 10% 的一般人口，以及 90% 的全身性硬化症 (systemic sclerosis, SSc) 病人。³⁻⁵儘管存在研究偏差，原發型 RP 的病例數遠多於續發型，並占所有病例的高達 90%。⁶,⁷RP 的症狀常在生命的第二個十年期間發展，且有強烈的女性優勢，估計女男盛行率比為 4:1。月經週期期間發作頻率與嚴重度的增加，提示女性荷爾蒙在 RP 的發病機轉中扮演角色。⁸女性與男性之間在季節性皮膚溫度、飲酒、年齡、吸菸狀態與婚姻狀態上的差異，也可解釋所觀察到的性別差異。⁹,¹⁰部分系列研究中曾注意到家族聚集現象，佐證了遺傳易感性的角色。¹¹流行病學研究報告的其他相關因素包括居住於寒冷氣候、某些職業、心血管疾病、低身體質量指數，以及使用振動工具。

臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)

病史 (HISTORY)

對血管痙攣性發作的清楚描述，是診斷 RP 的根本。RP 病人主訴因寒冷暴露、較少由情緒刺激誘發的指（趾）端發白或發藍的陣發性發作。通常只有一部分手指受影響，且拇指通常不受侵犯。病人很少主動提及典型的三序列顏色變化，多數人只認得蒼白期。發作期間，受影響的指（趾）端麻木，並在復溫時轉為鮮紅，可能伴隨搏動性疼痛。若疼痛在缺血（蒼白）期就很明顯，則較可能為續發性病因。其他提示續發性疾病的特徵包括皮膚潰瘍或拇指侵犯，因為這些在原發型 RP 中很少見。²RP 的發作通常持續 30 分鐘，但也可持續數小時。雖然手指與足趾為典型受影響部位，發作也可能侵犯鼻、耳垂或乳頭。需要仔細的系統回顧以篩檢可能指向潛在疾病作為續發性 RP 病因的症狀。關節痛、吞嚥困難、肌肉無力、光敏感、胃食道逆流、呼吸短促或乾燥 (sicca) 症狀提示結締組織疾病。間歇性跛行 (claudication) 指向動脈粥狀硬化性動脈疾病。仔細回顧用藥可辨識潛在的藥物病因。使用振動工具或持續性手部創傷有助於確立職業暴露或嗜好作為 RP 的病因。

皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)

從手指或足趾的指（趾）尖延伸至更近端節段、界線分明的蒼白或發紺，是 RP 所見皮膚變化的典型表現（圖 145-1）。缺血線以遠的皮膚冰冷且蒼白，而近端皮膚則常為粉紅且溫暖。隨著指（趾）端復溫，發白的皮膚因血流低下與去氧而轉為發紺，接著因反應性充血 (reactive hyperemia) 而轉為鮮紅。儘管復溫仍持續的缺血性變色提示續發性疾病。指（趾）端的營養性 (trophic) 變化是 RP 長時間發作的徵象，也指向續發性疾病。其他皮膚變化可能包括萎縮、營養不良性指甲變化，以及指（趾）背側表面的脫髮。若存在真正的指端硬化 (sclerodactyly)，則須高度懷疑 SSc。在長期 RP 伴反覆缺血發作的情況下，可能發生指（趾）端漸細 (digital tapering)，許多臨床醫師可能難以將其與指端硬化區分。潰瘍可能極為疼痛、夜間加劇，好發於手指指腹與甲單位 (nail unit)。潰瘍癒合緩慢，留下特徵性的細小凹陷瘢痕（圖 145-2）。潰瘍可能感染，甚至可導致指（趾）端骨髓炎。雖然罕見，遠端指（趾）端的壞疽與自截 (autoamputation) 也可能發生。仔細檢查近端甲褶 (proximal nailfold)，並借助顯微鏡（或手持式皮膚鏡 dermoscopy）注意微血管，是評估 RP 病人的關鍵環節。在一項大型單一機構、前瞻性追蹤 586 名 RP 病人的研究中，基線時甲褶微血管型態異常（微血管擴大和（或）微血管喪失）的存在，可預測其中 151 名（25.8%）病人於 15 年追蹤期間發展為 SSc。¹²當伴隨 SSc 特異性自體抗體時，異常微血管預示該世代受試者進展為 SSc 的風險增加 60 倍。作者結論認為，可透過評估近端甲褶微血管來評估的微血管損傷，是進展為 SSc 的獨立預測因子，凸顯此檢查發現的重要性。RP 病人若出現手部水腫（腫脹的手 puffy hands）、指端硬化、墊狀血管擴張 (mat telangiectasias) 或鈣質沉著 (calcinosis)，則指向 SSc 的潛在診斷。其他皮膚發現可能暗示特定的續發性疾病，例如紫斑 (purpura) 指向血液惡液質 (blood dyscrasia)，或黃疸提示病毒性肝炎。

其他發現 (OTHER FINDINGS)

除了仔細的皮膚檢查外，應評估周邊脈搏並測量雙臂血壓。也應進行艾倫試驗 (Allen test) 以評估手部的動脈與微血管功能。在此試驗中，檢查者同時壓迫橈動脈與尺動脈，同時病人張開與握緊拳頭以誘發手掌發白。當壓力依序自橈動脈與尺動脈釋放時，藉由顏色恢復的速度判斷選擇性動脈充盈。異常充盈意味微循環的結構性疾病，提高對續發型 RP 或血栓存在的懷疑。陽性的艾倫試驗應以更明確的診斷評估（如都卜勒 (Doppler) 檢查或血管攝影）來確認。胸廓出口症候群 (thoracic outlet syndrome) 所致的血管阻塞可透過艾德森氏動作 (Adson maneuver) 評估，該動作藉由頸部與肩部的誇大動作測試橈動脈搏動的減弱。仔細的神經學檢查，尋找交感神經系統過度活動、反射異常或肌肉無力或萎縮的徵象，可協助辨識潛在的神經學疾病。

相關疾病 (ASSOCIATIONS)

根據定義，原發型 RP 在無可辨識的全身性或藥物病因下發展。數項研究檢視了原發型 RP 病人的長期結果。⁶,¹²⁻¹⁴於發病後第一個十年期間，進展為續發型（最常見為結締組織疾病，如 SSc 或全身性紅斑性狼瘡 systemic lupus erythematosus）的比率高達 15%。預測進展的特徵包括甲褶微血管異常、手部水腫（腫脹的手）、艾倫試驗陽性，以及抗核抗體 (antinuclear antibodies)。¹²,¹⁴

續發型 RP 在各種疾病和（或）藥物與毒素暴露的情境下發展（表 145-1 與表 145-2）。

結締組織疾病 (CONNECTIVE TISSUE DISEASES)

結締組織疾病是續發型 RP 最常見的病因。SSc 病人中，80% 至 90% 表現出 RP 症狀。它是約三分之一 SSc 病人的首發徵象，並可能在數年間為該病的唯一表現。全身性紅斑性狼瘡、自體免疫性肌炎與全身性血管炎病人中，高達三分之一發展出 RP。有趣的是，雖然類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis) 病人常抱怨伴隨手部冰冷的皮膚斑駁變化，RP 的發生率似乎與一般人口相當。¹⁵結締組織疾病病人的動脈攝影常顯示指（趾）動脈、有時為尺動脈或橈動脈的阻塞。

神經學疾病 (NEUROLOGIC DISORDERS)

任何導致肢體使用受損的神經學狀況都可能與交感神經系統障礙及 RP 相關。雖然與 RP 不同，溫度調節變化可能是反射性交感神經失養症 (reflex sympathetic dystrophy) 的顯著特徵，並可模擬 RP。¹⁶神經根壓迫也可能引起 RP。RP 罕見地併發於腕隧道症候群 (carpal tunnel syndrome)，但若確實發生，其侵犯型態符合正中神經的支配範圍，影響第一指、食指與中指。¹⁷,¹⁸RP 也可能因頸肋、斜角肌、頸椎或鎖骨的骨性缺損，或肩部壓迫症候群在胸廓出口處造成神經血管壓迫而發展。¹⁹,²⁰

職業因素 (OCCUPATIONAL FACTORS)

RP 在某些職業者中常見。具體而言，使用振動工具者（如氣動鎚、鏈鋸與鉚釘槍）以及長時間暴露於寒冷溫度者（如屠夫、冰淇淋工人與魚類包裝工），都有 RP 的風險。RP 的盛行率似乎與所用工具的振動程度、使用期間，以及暴露於寒冷溫度的期間相關。²¹聚合物工業中的氯乙烯 (vinyl chloride) 製造也會增加發展 RP 的風險。²²

藥物與毒素 (MEDICATIONS AND TOXINS)

多種藥物可引起或加劇 RP（見表 145-2）。就機轉而言，藥物可能引起周邊血管收縮、內皮損傷、神經毒性或局部血液黏度增強。²³

β-腎上腺素阻斷劑 (β-adrenergic blockers) 是一類被廣泛處方的抗高血壓藥，為醫源性 RP 最常見的病因。²⁴,²⁵不受對抗的周邊血管收縮可能是 RP 發展的原因，而該類別中的特定藥物（例如 propranolol）較其他藥物更易致病。²⁵其他能透過血管收縮機轉引起 RP 的藥物包括 clonidine、麥角生物鹼 (ergot alkaloids)（用於偏頭痛）、多巴胺激動劑 (dopaminergic agonists)、中樞作用興奮劑（如 methylphenidate 與 dextroamphetamine）、cyclosporine、擬交感神經藥（pseudoephedrine、phenylephrine）以及古柯鹼 (cocaine)。²⁶⁻³⁵

化療藥，特別是 bleomycin、cisplatin 與 vinblastine，也是 RP 的著名病因，可能透過毒素介導的內皮功能障礙誘發症狀。³⁶⁻³⁹雖然發展 RP 的風險似乎與化療的累積劑量成正比，但也有單次注射 bleomycin 治療尋常疣後發生 RP 的報告，支持特異體質性反應 (idiosyncratic reactions) 也可能是某些病例之原因的概念。⁴⁰

RP 是干擾素 (interferon) 治療的已知副作用。²³,⁴¹兩種同型干擾素（α 與 β）的投予皆可引起嚴重 RP，部分干擾素誘發的病例甚至因所承受的缺血損傷而需要手術截肢。⁴²

干擾素誘發 RP 的病理生理學可能與數種機轉有關，包括直接的血管痙攣效應、血液黏度增加、免疫複合體沉積，以及血栓造成的動脈阻塞。⁴³⁻⁴⁵

Sulfasalazine、propofol、amphotericin B，以及較近期的酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitors)，也曾被報告引起 RP。²³

在藥物誘發的 RP 病例中，停用致病藥物通常可逆轉症狀，但在某些情況下，血管變化是永久性的，可能需要疾病特異性的介入。值得注意的是，在既有 RP 的病人中，許多這類藥物可加劇疾病症狀。仔細注意病人的用藥方案，可進行適當的替換以減輕疾病活動度。

雜項疾病 (MISCELLANEOUS DISORDERS)

因冷凝球蛋白 (cryoglobulins)、冷凝纖維蛋白原 (cryofibrinogens)、巨球蛋白 (macroglobulins)、冷凝集素 (cold agglutinins) 與紅血球增多症 (polycythemia) 而高黏度的病人可發展出 RP。內分泌疾病、感染與各種惡性腫瘤，也可能表現出 RP 的症狀。

病因與發病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)

雖然 RP 的發病機轉尚未完全了解，但血管系統、神經系統與循環中細胞激素之間的複雜交互作用，似乎是其發展的原因。²,⁴⁶

血管異常 (VASCULAR ABNORMALITIES)

數項研究已證實，內皮依賴性血管舒張 (endothelial-dependent vasodilation) 在原發型與 SSc 相關 RP 中皆減少。⁴⁷⁻⁵⁰包括一氧化氮 (nitric oxide) 與前列環素 (prostacyclin) 在內的血管舒張介質產生不足，似乎是此種血管舒張受損的關鍵。⁵¹

此外，部分由循環中高量的內皮素-1 (endothelin-1) 與血管收縮素 II (angiotensin II) 所致的過度血管收縮，也促成肢端灌流不足。⁵²,⁵³

以 bosentan 抑制內皮素-1 受體可減輕 SSc 相關 RP 的症狀，佐證此血管收縮劑在 RP 中的致病角色。⁵⁴,⁵⁵

這些功能性的血管異常（血管舒張受損與血管收縮增強）在兩種型態的 RP 中皆存在。微血管系統與指（趾）動脈的結構性紊亂也發生於續發型 RP，並加重指（趾）端灌流受損。²,⁵⁶微血管病變 (microangiopathy) 與內膜壁增生 (intimal wall hyperplasia) 是這些結構性變化的特徵，並促進持續的血管損傷，這可能說明了某些續發型 RP 病例的進行性本質。

神經異常 (NEURAL ABNORMALITIES)

來自自律神經系統、傳入感覺神經與中樞神經系統 (CNS) 的異常訊號，被認為與 RP 的發病機轉有關。²血管接受來自 3 個主要來源的神經支配，包括交感神經、副交感神經與感覺神經元。⁴⁶在 RP 中已證實有偏向活化神經介導性血管收縮路徑的失衡。與健康對照組相比，SSc 相關 RP 與原發型 RP 病人手指皮膚中的降鈣素基因相關胜肽 (calcitonin gene-related peptide) 免疫反應性感覺神經元減少，而藉由改變神經血管軸，此種不足促成了缺陷性的血管舒張。⁵⁷

此外，在 RP 個體的指（趾）動脈中，已偵測到主管對寒冷刺激產生血管收縮反應的過度反應性 α2-腎上腺素受體 (α2-adrenoceptors)。⁵⁸,⁵⁹中樞機轉也可能促成 RP，因為發作可由情緒壓力誘發。對誘發發作的刺激無法產生習慣化 (habituate) 已被認為是 CNS 介導性 RP 的原因。⁶⁰,⁶¹

血管內異常 (INTRAVASCULAR ABNORMALITIES)

血小板活化、凝血酶 (thrombin) 生成增加、纖維蛋白溶解 (fibrinolysis) 缺陷、紅血球變形能力降低、白血球異常活化，以及黏度增加，共同構成 RP 所見的血管內變化。²續發型疾病較可能同時存在數項這類異常。⁶²因反覆的缺血與充血性傷害，透過細胞膜的過氧化 (peroxidation) 與缺氧-再灌流損傷對內皮細胞所施加的氧化壓力，也促成 SSc 相關 RP，並在較小程度上促成原發型 RP。²

其他機轉 (OTHER MECHANISMS)

多種其他因素可能在 RP 的形成中扮演角色，但定義不明。在已描述者中，雌激素 (estrogen) 的荷爾蒙影響與遺傳易感性，是支持其病因相關性的最有力資料。⁶²編碼神經肌肉乙醯膽鹼受體 (neuromuscular acetylcholine receptor) 部分結構以及血清素 1B 與血清素 1E 受體 (serotonin 1B and serotonin 1E receptors) 之基因的多型性，可能賦予發展原發型 RP 的遺傳易感性。⁶³

診斷 (DIAGNOSIS)

原發型 RP 很常見，雖然有一大部分病人從未尋求醫療，許多原發型 RP 病人是因擔心潛在結締組織疾病的可能性而就醫。²原發型 RP 的診斷標準已被制定並驗證（表 145-3）。⁶⁴⁻⁶⁶已有人基於 3 步驟演算法提出原發型 RP 的專家共識定義。⁶⁷要符合原發型 RP 的診斷，病人必須有手指對寒冷異常敏感的證據、在血管痙攣發作期間經歷至少雙相 (biphasic) 顏色變化（白與藍），並具備至少 3 項以下特徵：由寒冷以外的刺激（如情緒壓力）誘發的發作；雙手皆受侵犯，即使不對稱；發作伴隨麻木或感覺異常 (paresthesias)；以受影響與未受影響皮膚之間界線分明為特徵的顏色變化；強烈支持 RP 診斷的照片；發作於其他身體部位（如鼻、耳、足與乳頭）；以及三相顏色變化（白、藍、紅）。

在典型症狀之外，續發型 RP 的診斷需要同時辨識出已知會引起該病的全身性疾病、藥物或毒素暴露。續發型 RP 在以下情境中更可能出現：發病年齡為 30 歲或以上；發作強烈、疼痛、不對稱或伴隨缺血性皮膚病灶；提示結締組織疾病的臨床徵象，如關節炎或異常肺功能；特異性自體抗體；以及甲褶顯微鏡所見的微血管疾病證據，特別是微血管脫失 (capillary dropout) 與巨大微血管環 (giant capillary loops)。⁶⁸⁻⁷⁰

實驗室檢查 (LABORATORY STUDIES)

在所有 RP 病人中，皆應取得全血球計數、紅血球沉降率 (erythrocyte sedimentation rate)、尿液分析與抗核抗體檢測。⁶⁸在抗核抗體效價異常的病人中，檢測針對特定核抗原的抗體（例如著絲點 centromere 或拓樸異構酶 topoisomerase）有助於辨識特定的結締組織疾病，如 SSc。值得注意的是，與抗原特異性自體抗體相比，無抗原特異性的陽性抗核抗體所帶有的合併結締組織疾病風險較低。¹³,⁷¹,⁷²

可能需要根據病史與理學檢查的發現進行額外的實驗室檢查，包括完整生化套組；甲狀腺功能檢查；測量 C3 與 C4 補體濃度；血清蛋白電泳與免疫固定電泳；類風濕因子 (rheumatoid factor) 檢測；以及冷凝球蛋白評估。在有胸廓出口阻塞症狀的病人中，胸部 X 光可能偵測到頸肋。若懷疑近端大血管疾病，例如單側 RP 或周邊脈搏難以觸及的情況，則需要動脈都卜勒檢查。²都卜勒檢查異常需以適當的影像學進一步評估和（或）轉介至血管專科醫師。

特殊檢查 (SPECIAL TESTING)

甲褶微血管鏡檢 (nailfold capillaroscopy) 是預測進展為 SSc 的有用輔助工具。由大小一致、間隔規律的微血管組成的正常甲褶令人安心，且存在於大多數原發型 RP 病例中；而微血管擴張（巨大微血管 giant capillaries）伴局部出血與無血管區域（微血管脫失 capillary dropout），對 SSc 高度特異，並可預測向 SSc 的轉變（圖 145-3）。²,⁷⁰,⁷³

在 SSc 相關 RP 中，連續的甲褶微血管顯微鏡檢查顯示甲褶微血管環總數的進行性減少，而末期變化（包括雜亂排列的血管 telangiectasia 與微血管的近乎完全喪失）與晚期指端硬化相關。⁷⁴這些動態的甲褶變化在原發型 RP 中不會觀察到。熱影像 (thermography) 是一種較新的診斷技術，測量指（趾）端與肢端表面溫度，並可能能夠區分原發型 RP 病人與 SSc 病人。⁷⁵透過測定遠端指尖與手背之間的溫度差異（「遠端-背側差異」distal–dorsal difference），由熱影像導出的參數似乎能可靠地預測是否存在結構性血管缺損（例如與 SSc 相關者）。熱影像尚待進一步驗證，其用途受限於成本與可取得性。其他曾用於診斷 RP 的技術包括雷射都卜勒影像、體積描記術 (plethysmography) 與手指收縮壓測量。⁷⁶⁻⁷⁸截至撰寫本文時，這類檢查在臨床實務中尚未常規使用，但最終可能提供實用、非侵入性的方法以協助診斷 RP。

鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)

必須與 RP 區分的主要血管疾病型態包括生理性冷指、肢端發紺 (acrocyanosis)、凍瘡 (pernio)、紅斑性肢痛症 (erythromelalgia)、網狀青斑 (livedo reticularis) 與反射性交感神經失養症（表 145-4）。許多病人在暴露於寒冷溫度時會經歷冰冷、有時疼痛的指（趾）端，但無顏色變化。此狀況為生理性，雖在某些個體中很顯著，但代表正常的交感神經系統活動。此類對寒冷暴露的反應與 RP 並非同義。

肢端發紺是一種功能性血管狀況，特徵為因氧合血紅素 (oxyhemoglobin) 減少而導致肢端皮膚呈藍紫色變色。⁷⁹,⁸⁰中央氧合的缺陷（如心臟與肺部疾病所見）或局部缺氧，是此疾病表現的原因。肢端發紺遠較 RP 少見，且根據定義，肢端發紺所見的顏色變化是持續性的，與是否暴露於寒冷溫度或其他刺激無關。肢端發紺不會出現三相顏色變化。凍瘡是一種肢端的發炎性皮膚病，發生於暴露於寒冷潮濕環境之後。凍瘡的病灶表現為對稱侵犯足趾和（或）手指的紅斑性至紫色斑、丘疹或斑塊。罕見地，足跟、大腿、鼻與耳也可能受影響。出血性病灶、水皰、指甲喪失與潰瘍可能使嚴重病例複雜化。若發生潰瘍，可能繼發感染。凍瘡的病灶可能伴隨疼痛、搔癢與灼熱感。此疾病通常為良性且自限性，病灶持續約 1 至 3 週。無併發症的凍瘡病例不需治療，但若存在於合併結締組織疾病的病人中，可能較難處置且需要疾病特異性療法。紅斑性肢痛症是一種罕見的功能性血管疾病，特徵為疼痛、灼熱、水腫與紅斑，最常見於四肢。與 RP 不同，受影響的肢體特徵性地溫暖。運動、站立、行走、肢體下垂與暖熱暴露會誘發紅斑性肢痛症的發作。紅斑性肢痛症的發作傾向於在傍晚與夜間發生，並可擾亂睡眠。90% 的病人足部受影響，而手部僅在 25% 的病人受侵犯。⁸¹罕見地，臉部與耳部可能受侵犯。由於所經歷的極度溫熱與灼熱疼痛，病人會尋求各種方式冷卻受影響區域，並常以抬高肢體或浸泡於冰水中獲得緩解。浸泡於冰水會引起反應性血管收縮，可能導致皮膚破損與冷水組織損傷，並最終引起感染，罕見地導致自截。紅斑性肢痛症可能為原發性，或可能因全身性疾病而發生。雖然紅斑性肢痛症的病因與發病機轉尚不甚了解，但一般認為與血小板功能異常、血管動力學變化以及電壓門控鈉離子通道 (voltage-gated sodium channels) 功能障礙有關。⁸²,⁸³曾有紅斑性肢痛症與 RP 並存的病例描述，部分研究者將這 2 種疾病視為存在於一個光譜上，RP 代表過度血管收縮的型態，而紅斑性肢痛症代表過度血管舒張的型態。⁸²

網狀青斑是一種非常常見的皮膚變化，源於對寒冷暴露的局部生理反應，表現為斑駁、成形良好的網狀（網眼狀）血管型態，加壓會褪色。雖然任何身體部位皆可能受影響，病灶優先發生於四肢，尤其是下肢。網狀青斑因皮膚微血管系統內血流的改變而發展。⁸⁴它可能是原發性生理反應，或較少見地與潛在狀況相關，特別是改變血液黏度或造成血管腔內阻塞的疾病。反射性交感神經失養症是一種罕見、疼痛的疾病，伴隨因自律神經系統功能障礙所致的血管運動不穩定。⁸⁵

大多數病例發生於肢體受傷之後。因此，反射性交感神經失養症所見的變化好發於上下肢以及手部。傷害性神經末梢 (nociceptive nerve terminals) 的複雜改變放大來自 CNS 的疼痛訊號，並被認為是此疾病的原因。反射性交感神經失養症特徵性地經歷各個階段進展，最終導致軟組織破壞。⁸⁵疾病的第二階段以疼痛與血管運動不穩定為特徵，於神經損傷發生後數月發展，並可能類似 RP。鑑別特徵包括不成比例的疼痛程度、毛髮過少或毛髮過多、指甲變化、多汗或無汗，以及在晚期階段的軟組織萎縮。

臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)

RP 的臨床病程主要取決於該疾病為原發性或續發性。絕大多數原發型 RP 病例呈現惰性病程。單靠簡單的行為調整通常即足以控制疾病。指（趾）端潰瘍、軟組織萎縮與骨質流失等併發症在原發型 RP 中很少發生。相對地，續發型 RP 的預後較為保守。在續發性疾病中，反覆發作的長時間指（趾）端缺血會導致皮膚破損、軟組織損傷、潰瘍，偶爾還有自截。這些併發症在治療不足的病人中較常見。指腹蜂窩性組織炎（瘭疽 felon）與骨髓炎也可能使續發型 RP 複雜化，尤其在皮膚潰瘍發展之後。雷諾危象 (Raynaud crisis) 是一種快速進行的 RP 型態，特徵為急性、可能災難性的組織缺血，被視為醫療急症。若無介入，雷諾危象會導致指（趾）端梗塞，並可能導致指（趾）端喪失。續發型 RP 病人應被告知發展此罕見併發症的可能性，其前兆為極度疼痛與指（趾）端持續的白-藍色變化且無法復溫。雷諾危象的易感性以合併大血管疾病且抗著絲點抗體陽性的 SSc 病人最高。⁸⁶

RP 可對病人的生活品質造成深遠影響。在一項檢視 SSc 病人 RP 活動度的研究中，當控制嚴重肺部與胃腸道疾病後，病人自陳的健康評估問卷疼痛與失能分數，以及視覺類比量表 (visual analog scale) 嚴重度分數，在 RP 與指（趾）端潰瘍方面皆高於呼吸與腸道主訴，顯示對生活品質有更實質的影響。⁸⁷該研究的世代中也發現與 RP 發作相關的高度憂鬱情緒與焦慮感。指（趾）端潰瘍的發展是不良預後徵象。除了與指（趾）端潰瘍直接相關的罹病率外，較高的失能、疼痛與手部功能受限發生率也伴隨此併發症。⁸⁷

已發展出一項經驗證、可靠的 RP 活動度測量工具——雷諾狀況評分 (Raynaud Condition Score, RCS)。⁸⁷該評分代表客觀指標（每日發作次數、每次發作長度）與主觀的病人自陳嚴重度分數的整體綜合。嚴重度分數成分以視覺類比量表（0 至 100）或 11 點李克特量表 (Likert scale) 施測，並以 1 或 2 週期間平均。雖然主要用於臨床試驗中評估對治療的反應，將 RCS 作為實務工具實施已逐漸普及，使臨床醫師能對病人指派嚴重度分數，以評估介入的適合性並客觀追蹤其結果。RCS 與其他 RP 測量工具（包括健康評估問卷的疼痛與失能量表及情緒量表）對 RP 活動度的變化高度敏感，並能區分有與無指（趾）端潰瘍的受試者。⁸⁷近期，已為 RCS 建立最小重要差異 (minimally important difference)（代表病人認為有益的分數最小改善）與病人可接受症狀狀態 (Patient Acceptable Symptom State)（定義為病人認為自己已康復的絕對數值）。⁸⁸這些估計值——最小重要差異為 14 至 15 分的改善（0 至 100，視覺類比量表），病人可接受症狀狀態為 34 分或以下——將有助於在未來臨床試驗中使用有意義的終點客觀評估 RP 治療的成功。

處置 (MANAGEMENT)

RP 的處置以減輕發作的頻率、嚴重度與持續時間，以及治療缺血相關併發症為核心。這些目標可透過實施行為調整、藥物治療與程序性介入達成。在某些病例中，需要採取合併方法。當辨識出續發型 RP 的病因時，治療潛在疾病可能使 RP 改善。當懷疑藥物或職業暴露時，停用致病藥物或讓病人離開致病環境是必要的。

行為調整 (BEHAVIORAL MODIFICATION)

表 145-5 列出有效的行為調整。輕度 RP 通常對減少寒冷暴露的生活型態改變有反應。以分層衣物保暖穿著並在室內維持高於正常的恆溫器設定，是病人容易實施的習慣。限制冬季在戶外的時間、穿戴保暖的連指手套或手套及厚襪，以及使用手部或足部暖暖包，也有幫助。應教導病人藉由返回較溫暖的環境，並在適應後症狀仍持續時對受影響的指（趾）端施加熱敷，以迅速辨識並終止 RP 的發作。此外，每次病人就診時都應強化關於維持核心溫度溫暖（包括戴帽子與在軀幹中央加穿衣物）的諮詢。此措施可預防伴隨核心溫度下降而來的反射性周邊血管收縮，因為血液會向中央分流以使身體復溫。應強調對吸菸的 RP 病人戒菸，並對非吸菸者諮詢避免二手菸，因為尼古丁誘發皮膚血管收縮並可引發 RP 發作。咖啡因具有混合性的血管活性特性，但其主要下游效應之一是透過阻斷腺苷受體 (adenosine receptors) 增強血管收縮。因此，在對咖啡因敏感的病人中也應考慮限制咖啡因攝取。壓力調整對於減少交感神經系統過度活動者的血管收縮很重要。諮詢、放鬆訓練、生物回饋技術，以及在焦慮誘發的病例中使用抗焦慮藥，皆可能有益。

行為調整項目（表 145-5）：

1. 保暖穿著並分層衣物
2. 室內維持高於正常的恆溫器設定
3. 限制冬季在戶外的時間
4. 使用手部或足部暖暖包
5. 早期辨識並終止發作
6. 戒菸和（或）避免二手菸
7. 限制咖啡因攝取

藥物介入 (PHARMACOLOGIC INTERVENTIONS)

血管舒張劑 (VASODILATORS)

鈣離子通道阻斷劑 (calcium channel blockers, CCBs) 是對單靠行為調整無反應的原發型與 SSc 相關 RP 病人的首選第一線療法。⁸⁹⁻⁹¹二氫吡啶 (dihydropyridine) 類 CCBs（nifedipine、amlodipine、nicardipine 與 felodipine）的心臟選擇性最低，且在減少 RP 發作頻率與嚴重度方面似乎最有效。⁴⁶其有益效應已在數項隨機、盲性、安慰劑對照試驗中獲得確認。Diltiazem 是一種非二氫吡啶類 CCB，也能減少原發型與續發型 RP 的血管痙攣發作。⁹²一項評估 CCBs 作為 RP 主要介入的 18 項試驗統合分析顯示，在 1 週期間平均減少 2.8 至 5 次發作，並使症狀嚴重度降低 33%。⁸⁹高達 15% 的使用者會出現 CCBs 的不良副作用，包括頭痛、潮紅、低血壓與下肢水腫。⁹³副作用可為劑量依賴性或特異體質性。在有食道蠕動障礙的 SSc 病人中，CCBs 也可能加劇胃食道逆流症狀。⁴⁶,⁹⁴以低劑量開始治療，隨後逐漸增加直至達到所需反應，是最有效的方法。此外，選擇每日一次的緩釋製劑優於較短效的劑型，並能促進病人順從性。此外，當緩釋劑量於夜間給予時，即使在基線血壓偏低的病人中，CCBs 的耐受性也較佳。將 RP 中致病性的一氧化氮缺乏牽涉其中的研究，引發了對提高組織一氧化氮濃度作為治療方法之策略的興趣。一氧化氮藉由增加細胞內環鳥苷單磷酸 (cyclic guanosine monophosphate) 濃度刺激平滑肌鬆弛，並導致血管舒張與指（趾）端灌流增加。利用此路徑的初步研究顯示前景，因為在一項隨機、安慰劑對照試驗中，外用硝酸鹽 (topical nitrates) 減輕了結締組織疾病相關 RP 病人的症狀嚴重度並改善指（趾）端潰瘍癒合時間。⁹⁵後續研究已驗證其他一氧化氮替代物（如 l-arginine 與 sodium nitroprusside）的療效。⁹⁶儘管有前景，與其投予相關的困難（例如 sodium nitroprusside 需要靜脈輸注）以及某些藥劑的可取得性有限，阻礙了它們在臨床實務中的常規使用。較近期，磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE) 抑制劑已成為一類有前景的藥物，用於處置對 CCB 反應不佳的 RP 病人。這些血管舒張劑透過抑制環鳥苷單磷酸的降解來增強一氧化氮訊號，從而發揮其生物效應，導致組織灌流改善。在一項檢視 PDE 抑制劑 tadalafil 對 CCB 反應不佳之 RP 個體效果的雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中，接受 tadalafil 者在 6 週期間結束時，於多項結果測量上有顯著改善，包括 RP 發作的頻率與持續時間、RCS、指（趾）端潰瘍癒合時間、指（趾）端潰瘍的預防、醫師與病人整體評估、健康評估問卷失能與疼痛量表，以及數個生活品質領域。⁹⁷對於 sildenafil（一種較短效的 PDE 抑制劑），也發表了類似結果，並具有可比的安全性與耐受性概況。⁹⁸PDE 抑制劑通常耐受性良好，但偶爾的副作用包括頭痛、消化不良、頭暈，罕見地有視覺障礙。有趣的是，並非每一項評估 PDE 抑制劑用於續發型 RP 之效用的安慰劑對照試驗都顯示效益。⁹⁹,¹⁰⁰這些陰性試驗間可重複性的問題被歸因於檢力不足，因為許多試驗使用小樣本數，且每項試驗都顯示偏向 PDE 抑制劑優於安慰劑的趨勢。近期一項檢視所有研究資料的統合分析已佐證 PDE 抑制劑治療續發型 RP 的療效。¹⁰¹根據作者的經驗，在以 CCB 為基礎的治療方案中加入 sildenafil，通常會帶來疾病改善，包括指（趾）端潰瘍的改善。前列腺素 (prostaglandins) 及其類似物具有強效的血管舒張特性，並已成功用於治療原發型與 SSc 相關 RP。截至撰寫本文時，iloprost（一種化學穩定的合成前列環素類似物，可舒張周邊血管並抑制血小板黏附與聚集）是研究得最嚴謹的藥物。iloprost 的靜脈投予可減輕 SSc 相關 RP 病人 RP 發作的嚴重度與次數，並使指（趾）端潰瘍癒合時間更快。¹⁰²,¹⁰³在某些試驗中，iloprost 的效果持續，並使持續治療的需求降低。事實上，在一項 12 個月的前瞻性、平行組試驗中，評估被分配接受每 6 週一次 iloprost 輸注或常規血管舒張劑治療的 SSc 相關 RP 受試者的結果，iloprost 介入組的個體在 RP 嚴重度分數上有顯著降低，並需要較少的輔助療法。¹⁰⁴在控制免疫調節治療的同時，偏向 iloprost 治療組之具顯著性的額外終點包括改良式 Rodnan 皮膚評分 (modified Rodnan skin scores) 與一氧化碳擴散能力 (diffusion capacity for carbon monoxide) 的改善，分別反映皮膚硬化減少與肺功能增強。基於其發現，作者結論認為 iloprost 在 SSc 相關 RP 中可能作為疾病修飾劑 (disease-modifying agent) 發揮作用。由於靜脈投予相關的費用與偶發的過敏反應，已開發出 iloprost 的口服劑型。單一隨機、安慰劑對照試驗確認了口服 iloprost 對 RP 的療效，¹⁰⁵但此發現在一項較大型的多中心研究中未能重現。¹⁰⁶因此，在 SSc 的情境下，建議使用靜脈而非口服 iloprost 處置難治型 RP。¹⁰⁷

血管收縮抑制劑 (INHIBITORS OF VASOCONSTRICTION)

血管收縮素轉化酶抑制劑 (angiotensin-converting enzyme inhibitors) 與血管收縮素 II 受體拮抗劑已被研究用於治療 RP。兩者皆作用於腎素-血管收縮素系統 (renin–angiotensin system)，並藉由減少血管收縮素的下游活性來阻礙血管收縮。儘管 enalapril¹⁰⁸,¹⁰⁹與 quinapril¹¹⁰的結果不一致，在一項針對原發型與續發型 RP 參與者進行為期 12 週的平行組試驗中，與 nifedipine 相比，使用每日一次 losartan 觀察到較大的治療反應。¹¹¹此資料支持在處置 RP 時，使用直接的血管收縮素受體抑制劑優於間接抑制劑（血管收縮素轉化酶抑制劑），雖然兩者皆有效。在特定情況下，例如硬皮病腎危象 (scleroderma renal crisis)，血管收縮素轉化酶抑制劑可能是首選選項。數項研究已將血清素 (serotonin) 牽涉為 RP 發展中的重要介質。¹¹²,¹¹³

一項將血清素注入肱動脈的活體人類實驗重現了 RP 所見的特徵性顏色變化，確認血清素在生理情況下是周邊循環中的強效血管收縮劑。¹¹⁴在周邊，選擇性血清素再回收抑制劑 (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) 阻斷血小板對血清素的攝取，從而減少動脈血管收縮。在中樞，血清素作為血管舒張劑，藉由增加 CNS 中血清素的可得性，SSRIs 促進中樞介導的周邊血管舒張。一項隨機對照試驗的結果證實，在 6 週期間，SSRI fluoxetine 在終止發作與降低 RP 嚴重度方面較 nifedipine 更有效。¹¹⁵

因此，SSRIs 對於未對 CCBs 充分反應的病人可能代表合理的選擇。鑑於其抗焦慮特性，SSRIs 對於有焦慮以及由情緒刺激誘發 RP 的病人可能尤其理想。如前所述，內皮素-1 透過誘發血管收縮促成 RP 的發病機轉。Bosentan 是一種口服內皮素受體拮抗劑，已證實對治療 SSc 相關 RP 有療效。⁵⁵除了改善 RP 症狀外，在 2 個類似的 SSc 相關指（趾）端潰瘍病人世代中，bosentan 降低了潰瘍癒合時間並預防新潰瘍的形成。¹¹⁶,¹¹⁷使用 bosentan 治療期間，高達 10% 的個體出現劑量依賴性的肝臟轉胺酶升高，且曾有罕見的肝硬化與猛爆性肝衰竭發生報告。雖然處方者在選擇此藥劑前應謹慎，但在審慎選擇的情況下，bosentan 可能證明是不可或缺的選項，特別是在難治型指（趾）端潰瘍的情境下。α-腎上腺素阻斷劑，特別是 α1-腎上腺素受體抑制劑 prazosin，也能有效治療 RP。在一項 Cochrane 資料庫回顧中，研究者發現來自 2 項隨機對照試驗的高品質證據，證實 prazosin 在 SSc 相關 RP 病人中優於安慰劑的有益效果。¹¹⁸副作用（包括姿勢性低血壓、嗜睡與疲倦）在治療參與者中很常見，但整體上輕微，並可藉由夜間投予避免。¹¹⁹近期一項第二期、隨機、安慰劑對照試驗，研究一種新型、高效價 α2-腎上腺素受體拮抗劑對 SSc 相關 RP 受試者的效果，在從冷刺激試驗 (cold challenge test) 恢復方面顯示無優於安慰劑的效益。¹²⁰基於不明原因，似乎選擇性阻斷 α1-腎上腺素受體而非 α2-腎上腺素受體是治療 RP 的有效策略。近期我們對寒冷誘發血管收縮理解的進展，已將 Rho 激酶家族 (Rho family of kinases) 辨識為 RP 的潛在標靶。寒冷暴露啟動一連串事件，涉及交感神經系統的活化與正腎上腺素 (norepinephrine) 的釋放，最終導致皮膚血管收縮。正腎上腺素刺激血管平滑肌細胞收縮，而後者的過程部分由 Rho 激酶路徑的活化所控制。¹²¹Rho 激酶在調節肌動蛋白依賴性與肌凝蛋白依賴性血管收縮方面扮演核心角色，¹²²這引發了利用此路徑作為基於機轉之 RP 治療方法的興趣。不幸的是，一項使用 Rho 激酶抑制劑 fasudil 的隨機、安慰劑對照試驗結果，在 SSc 相關 RP 個體於冷刺激後的皮膚溫度恢復時間與指（趾）端血流方面未能顯示效益。¹²³該試驗的研究者將研究設計以及選擇晚期疾病參與者歸因為其失敗的可能解釋。未來的研究將設法探討 Rho 激酶抑制是否與治療 RP 相關。

其他藥物 (OTHER MEDICATIONS)

阿斯匹靈 (aspirin) 與其他抗血小板療法在 RP 中被常規使用，儘管支持其使用的資料缺乏。這些藥劑可能藉由減少局部血栓形成與血小板介導的血管收縮而發揮效益，後者源於血小板釋放血管活性介質。偶爾，阿斯匹靈治療可能使 RP 惡化。此現象可能以其減少血管舒張性前列腺素產生的效應來解釋。⁴⁶

改變血液黏度與紅血球血液流變學動力學的藥劑（如 pentoxifylline）也曾用於治療 RP。¹²⁴,¹²⁵這些藥劑在特定情境中較為理想，例如在血管淤塞促成 RP 發展的冷凝沉澱性疾病或華氏巨球蛋白血症 (Waldenström macroglobulinemia) 病例中，或在基線血壓偏低而無法耐受 CCBs 的個體中。Pentoxifylline 也可加入既有的藥物方案中以增強療效。抗凝血劑與血栓溶解劑在治療續發於栓子或血管阻塞事件的 RP 時最有用。在雷諾危象中，肝素 (heparin) 可能在缺血急性期適用，以預防不可逆的組織損傷。一項先導研究顯示，在原發型與續發型 RP 病人世代的常規 RP 治療方案中加入低分子量肝素有效，其效果在每日使用 20 週時達到最大。¹²⁶在考慮以肝素治療 RP 時，必須權衡嚴重出血的風險與其可能帶來的任何潛在效益。不建議常規使用 warfarin 抗凝以治療 RP。值得注意的例外包括存在血栓傾向的病例，或在 SSc 病例中特別選用 warfarin 以治療相關皮膚鈣質沉著症 (calcinosis cutis)。¹²⁷

由於氧化壓力可能促成 RP，持續有人對使用抗氧化劑以緩解此疾病的症狀與後遺症感興趣。在一項 20 名 SSc 病人的世代中，靜脈 N-乙醯半胱胺酸 (N-acetylcysteine) 顯著減少了 RP 發作的頻率與嚴重度以及指（趾）端潰瘍的數目。¹²⁸該療法耐受性良好，且未觀察到實質副作用。其他研究也支持抗氧化劑療法在 RP 中的角色。¹²⁹抗氧化劑的效益在疾病病程早期使用時可能最大。⁴⁶

數種輔助與替代醫學曾用於 RP，截至撰寫本文時無可證明的效益。¹³⁰

程序性介入 (PROCEDURAL INTERVENTIONS)

肉毒桿菌神經毒素 (BOTULINUM NEUROTOXIN)

對肉毒桿菌神經毒素 (botulinum neurotoxin, BoNT) 作為 RP 治療的興趣，是在一系列離體實驗證實，與適量濃度 BoNT 共同培養後對動脈收縮有減弱效應之後出現的。¹³¹隨後出現一份開創性的臨床報告，其中 2 名患有嚴重、多藥抗藥性 RP 的病人接受局部注射 BoNT，隨後在病人自陳疾病活動度與指（趾）端灌流（以雷射都卜勒干涉測量法 measured by laser Doppler interferometry）方面皆經歷了實質改善。¹³²

一項由 11 名患有續發於結締組織疾病、藥物難治型 RP 病人組成的較大型前瞻性研究支持這些發現。¹³³

根據研究結果，在以 BoNT 進行指（趾）端注射後，每位受試者在 RP 相關疼痛方面達到具臨床意義的改善，11 人中有 9 人報告血管痙攣發作的嚴重度與頻率降低，且 9 名受試者先前無法癒合的潰瘍在治療後自發癒合。效益最早在注射後 24 小時即可觀察到，且所有受試者在 48 小時內皆經歷疼痛緩解。眾多後續研究（包括 1 項安慰劑對照試驗）進一步驗證 BoNT 為 RP 的有效選項，特別是在多種藥物治療失敗的情境下。¹³⁴,¹³⁵與 BoNT 注射相關的併發症包括感覺異常 (dysesthesia) 與短暫的手部無力，但發生率低至可接受的程度。BoNT 的效果通常持續數月，但部分報告指出效益可持續長達一年。就機轉而言，BoNT 藉由防止神經肌肉終板 (neuromuscular endplate) 處乙醯膽鹼的突觸前釋放來降低肌張力。這導致橫紋肌與平滑肌（包括包圍血管的肌肉組織）的麻痺。¹³⁶因此，以 BoNT 進行化學去神經 (chemodenervation) 透過毒素介導的血管舒張增強指（趾）端灌流。除了對肌肉的直接效應外，BoNT 阻斷 α2-腎上腺素受體的徵召並降低 C 纖維傷害感受器 (C-fiber nociceptor) 密度，這分別提高平滑肌對寒冷刺激反應性的閾值並減輕疼痛。¹³¹,¹³⁷

已有人報告一種標準化的 BoNT 注射技術，因其使用可靠的解剖標誌而易於執行。¹³⁸在掌指 (metacarpophalangeal) 屈曲褶處，注射 5 至 10 單位的 onabotulinumtoxinA（BoNT A 型），同時朝近端瞄準神經血管叢。每隻手使用約 40 至 100 單位的 onabotulinumtoxinA，且在大多數情況下，不需要注射拇指。在某些高度反應的個體中，疼痛緩解幾乎立即可感受到。注射前在封閉下使用外用麻醉劑可使此程序更可耐受。根據作者的經驗，使用 BoNT 作為 RP 的輔助療法，在病人與醫師整體評估上帶來顯著改善，特別是在那些多種醫療介入失敗的病人中。

交感神經切除術 (SYMPATHECTOMY)

在罕見情況下，積極的藥物治療不足以充分控制 RP。在此類情境下，可能需要手術介入。最常執行的手術是交感神經切除術，其作用為永久切斷來自支配手部之交感神經系統的血管收縮訊號。截至撰寫本文時，使用 2 種技術——胸頸 (thoracocervical) 入路或指（趾）端 (digital) 入路——且兩者在效益方面似乎相當。胸頸交感神經切除術是 RP 的傳統入路，可以開放方式或使用內視鏡技術執行。該程序的目標是橫斷經由胸交感神經鏈離開、並與頸星狀神經節 (cervical stellate ganglion) 融合以支配手部的節後纖維。結果資料不一。雖然早期報告記載長期結果不佳，伴隨高比率的症狀復發與術後併發症，¹³⁹手術技術的進步已產生較佳的結果。一項彙整最新結果資料的回顧指出，胸交感神經切除術後的短期改善分別在 92% 的原發型與 89% 的續發型 RP 病人中達成。¹⁴⁰該程序後難治型指（趾）端潰瘍的癒合率也很高，98% 的病人獲得效益，其中大多數達到完全消退。同一回顧的資料顯示，續發型 RP 病人的長期改善（年的數量級）較原發型 RP 病人為高（89% 對 58%）。雖然有前景，與胸交感神經切除術相關的併發症並不少見，可包括多汗症 (hyperhidrosis)、霍納氏症候群 (Horner syndrome) 與持續性神經病變疼痛的發展。¹³⁹若該程序證明不成功，症狀復發通常發生在 6 個月之後。局部指（趾）端交感神經切除術是一種替代程序，似乎與胸頸入路具有可比的療效。該手術涉及自掌動脈弓、總指動脈和（或）固有指動脈仔細剝除含有自律神經叢的外膜。¹⁴¹,¹⁴²由於此程序的精細本質，其可取得性受限於專科中心。嚴重併發症非常罕見。術後疼痛與瘢痕形成構成程序相關罹病率的主要原因。已發表一種執行指（趾）動脈交感神經切除術治療 RP 的新型兩步驟切口技術，在症狀改善方面有類似結果，且瘢痕形成率較低、術後恢復時間較快、美觀結果較佳。¹⁴³

手術清創與截肢 (SURGICAL DEBRIDEMENT AND AMPUTATION)

慢性、無法癒合的潰瘍以及若發展出失活的壞死組織時，可能需要手術清創。若併發壞疽，可能需要截肢。在指（趾）端潰瘍情境下發展的骨髓炎也可能必須進行部分指（趾）端截肢。

血管重建 (VASCULAR RECONSTRUCTION)

指（趾）動脈的手術重建很少用於 RP。若發生近端動脈阻塞（最常見於嚴重 SSc、晚期動脈粥狀硬化或慢性血栓栓塞性疾病的情境），它可能提供症狀緩解並改善指（趾）端灌流。¹⁴⁴

特殊考量 (SPECIAL CONSIDERATIONS)

潰瘍照護 (ULCER CARE)

RP 所致的指（趾）端潰瘍可能極為疼痛，且常需數週至數月才能癒合。疼痛控制很重要，因為疼痛可能導致血管痙攣並引發額外的缺血發作。在某些情況下，需要鴉片類藥物 (opioids) 來控制症狀。有潰瘍的指（趾）端應每日兩次浸泡於溫熱的消毒溶液中，以軟化或鬆脫痂皮或焦痂 (eschars)。乾燥後，將純凡士林 (plain petrolatum) 塗於潰瘍上，並以封閉性敷料覆蓋指（趾）端。在潰瘍治療全程應採用最大可耐受的藥物治療，藉由改善該區域的血流促進傷口癒合。重要的是，僅靠局部傷口照護而無改善指（趾）端血流的藥物介入，不太可能使潰瘍消退。感染是指（趾）端潰瘍的常見併發症，典型表現為疼痛加劇、紅斑、腫脹或膿性分泌物。培養通常顯示葡萄球菌 (Staphylococcus) 屬，以頭孢菌素 (cephalosporins) 治療，或在抗甲氧西林金黃色葡萄球菌 (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) 的情況下，以 trimethoprim-sulfamethoxazole、clindamycin 或四環素類 (tetracycline) 治療，通常有效。抗微生物治療應在可取得時依當地的抗生素譜 (antibiogram) 進行。

危急性缺血 (CRITICAL ISCHEMIA)

雷諾危象以危急性缺血為典型表現，並總是需要緊急介入。處置雷諾危象的指導原則是早期診斷與介入，以搶先防止不可逆的組織損傷。危急性缺血的病人需要住院並接受靜脈前列腺素治療。²,¹⁴⁵

Iloprost 以 0.5 至 2 ng/kg 連續輸注，應於連續 3 天每天輸注數小時。動脈內 phentolamine 也曾成功用於雷諾危象的病例，但鑑於血流動力學不穩定的風險，其投予需要在急性照護環境中監測。當存在指（趾）端潰瘍時，常合併投予止痛藥與抗生素。熟練的護理與足科照護（針對足趾侵犯）是潰瘍照護的重要環節，且應以例行間隔進行傷口評估。在評估危急性缺血病人時，排除競爭性診斷至關重要。中血管血管炎、血栓栓塞與嚴重動脈粥狀硬化性疾病可能模擬雷諾危象，但其處置大不相同。若儘管積極的藥物治療仍持續有組織缺血徵象，可考慮以肝素抗凝治療。以 lidocaine 或 bupivacaine 進行指（趾）端阻斷可提供疼痛緩解，並作為化學性交感神經切除以逆轉血管收縮。在無反應的病人中，可考慮手術介入作為挽救措施。

治療演算法 (TREATMENT ALGORITHM)

圖 145-4 概述 RP 的治療演算法，內容如下：

• 確診的雷諾現象病例
• 行為調整：分層衣物、戒菸、限制咖啡因攝取
• Nifedipine 30–90 mg 緩釋劑，每晚一次
  • 有反應 → 滴定至可能的最低劑量，考慮於溫暖季節進行治療假期 (treatment holiday)
  • 不耐受 → 停用 nifedipine 並開始 sildenafil 20 mg 每日三次和（或）pentoxifylline 400–800 mg 每日三次和（或）fluoxetine 20–40 mg 每日一次
  • 反應不足 → 加上 sildenafil 20 mg 每日三次和（或）pentoxifylline 400–800 mg 每日三次和（或）fluoxetine 20–40 mg 每日一次
• 反應不足／不耐受 → 試用 losartan 25–100 mg 每日一次，或試用 prazosin 1–5 mg 每日一次
  • 有反應 → 滴定至可能的最低藥物劑量
  • 反應不足 → 試用外用硝酸鹽或 L-arginine 2–8 g 每日一次
• 難治型指（趾）端潰瘍或雷諾危象：
  • 肉毒桿菌神經毒素注射 40–100 單位/手*
  • 反應不足 → Iloprost 0.5–2 ng/kg/min 輸注 8 小時 × 連續 5 天，之後每 6 週輸注一次
  • 在審慎選擇的病人中，試用 bosentan 62.5 mg 每日兩次 × 4 週，然後增加至 125 mg 每日兩次

*若有效，每 3–6 個月重複注射。

圖 145-1：原發型雷諾現象 (primary Raynaud phenomenon) 病人手指的三相顏色變化。

圖 145-2：全身性硬化症 (systemic sclerosis) 情境下雷諾現象病人第四與第五指尖的凹陷瘢痕 (pitted scarring)。

圖 145-3：正常病人 (A) 與 3 名全身性硬化症 (systemic sclerosis) 病人的甲褶微血管顯微鏡檢查比較，分別顯示擴張的微血管 (B)、伴脫失的微血管迂曲 (C)，以及血管擴張型態 (telangiectatic pattern) (D)。

圖 145-4：雷諾現象的治療演算法。

表 145-1：續發性雷諾現象 (Secondary Raynaud Phenomenon) 的病因。

下表整理續發型雷諾現象的各類病因：

類別	病因
結締組織疾病 (Connective Tissue Disease)	全身性硬化症 (SSc)；全身性紅斑性狼瘡 (systemic lupus erythematosus)；皮肌炎與多發性肌炎 (dermatomyositis and polymyositis)；混合性結締組織疾病 (mixed connective tissue disease)；全身性血管炎 (systemic vasculitis)；修格連氏症候群 (Sjögren syndrome)
阻塞性動脈疾病 (Obstructive Arterial Disease)	動脈粥狀硬化 (atherosclerosis)；血栓閉塞性脈管炎 (thromboangiitis obliterans，伯格氏病 Buerger disease)；血栓栓塞 (thromboembolism)；胸廓出口症候群 (thoracic outlet syndrome)
神經學疾病 (Neurologic Disorders)	腕隧道症候群 (carpal tunnel syndrome)；反射性交感神經失養症 (reflex sympathetic dystrophy)；偏癱 (hemiplegia)；小兒麻痺症 (poliomyelitis)；多發性硬化症 (multiple sclerosis)；脊髓空洞症 (syringomyelia)
職業／環境暴露 (Occupation/Environmental Exposure)	振動傷害（伐木工、氣動鎚操作員）；創傷後損傷（小魚際鎚症候群 hypothenar hammer syndrome、拐杖壓迫）；氯乙烯暴露 (vinyl chloride exposure)；寒冷傷害 (cold injury)
高黏度疾病 (Hyperviscosity Disorders)	冷凝蛋白（冷凝球蛋白 cryoglobulins、冷凝纖維蛋白原 cryofibrinogens）；冷凝集素 (cold agglutinins)；巨球蛋白 (macroglobulins)；紅血球增多症 (polycythemia)；血小板增多症 (thrombocytosis)
雜項 (Miscellaneous)	甲狀腺低下 (hypothyroidism)；感染（細菌性心內膜炎 bacterial endocarditis、萊姆病 Lyme disease、病毒性肝炎 viral hepatitis）；惡性腫瘤 (malignancy)；原發性肺高壓 (primary pulmonary hypertension)；動靜脈廔管 (arteriovenous fistula)

表 145-2：與雷諾現象相關的藥物。

與雷諾現象相關的藥物如下：

• β-腎上腺素阻斷劑 (β-adrenergic blockers)
• 麥角胺類 (ergotamines)
• 口服避孕藥 (oral contraceptives)
• Methysergide
• Bleomycin
• Vinblastine
• Clonidine
• Bromocriptine
• Cyclosporine
• 安非他命類 (amphetamines)
• 干擾素-α 與干擾素-β (interferon-α and interferon-β)
• Imatinib

表 145-3：原發性雷諾現象 (Primary Raynaud Phenomenon) 的診斷標準。

原發性雷諾現象的診斷標準（綜合 Allen 與 Brown⁶⁴ 以及 Le Roy 與 Medsger⁶⁵ 的標準）如下：

• 由暴露於寒冷或情緒刺激所誘發的血管痙攣性發作
• 雙側四肢侵犯
• 血管檢查正常，周邊脈搏對稱且甲褶微血管顯微鏡檢查正常
• 無壞疽，若存在則限於指尖皮膚
• 無可能造成血管痙攣性發作的潛在疾病、藥物或職業暴露之證據
• 抗核抗體檢測陰性
• 紅血球沉降率正常
• 症狀病史至少 2 年

表 145-4：雷諾現象的鑑別診斷。

雷諾現象的鑑別診斷如下：

• 對寒冷溫度的生理反應
• 肢端發紺 (acrocyanosis)
• 凍瘡 (pernio)
• 紅斑性肢痛症 (erythromelalgia)
• 網狀青斑 (livedo reticularis)
• 反射性交感神經失養症 (reflex sympathetic dystrophy)

表 145-5：雷諾現象的有效行為調整。

表 145-6：雷諾現象的藥物治療。

下表概述雷諾現象的藥物治療（類別／藥物／劑量與投予方式）：

類別	藥物	劑量與投予方式
血管舒張劑 (Vasodilators)	Nifedipine	30 to 89 mg by mouth each evening
	Amlodipine	5 to 20 mg by mouth every day
	Diltiazem	30 to 120 mg by mouth thrice daily
	Tadalafil	20 mg by mouth every day
	Sildenafil	20 mg by mouth thrice daily
	L-Arginine	2 to 8 g by mouth every day
血管收縮抑制劑 (Inhibitors of vasoconstriction)	Losartan	25 to 100 mg by mouth every day
	Enalapril	5 to 20 mg by mouth twice daily
	Quinapril	20 to 80 mg by mouth every day
	Fluoxetine	20 to 40 mg by mouth every day
	Bosentan	62.5 mg by mouth twice daily × 2 weeks, then increase to 125 mg by mouth twice daily
	Prazosin	1 to 5 mg by mouth twice daily
其他藥物 (Other medications)	Aspirin	150 to 325 mg by mouth every day
	Pentoxifylline	400 to 800 mg by mouth thrice daily
輸注劑ᵃ (Infusions)	Sodium nitroprusside	0.3 to 10 mcg/kg/min
	Iloprost	0.5 to 2 ng/kg/min
	Alprostadil	6 to 10 ng/kg/min

ᵃ通常保留用於雷諾危象 (Raynaud crisis)。