皮膚對藥物的反應 (Cutaneous Reactions to Drugs) 精華筆記
總論
- 藥物誘發皮膚疹 (drug-induced cutaneous eruptions) 很常見，範圍從惱人皮疹到危及生命的疾病。
- 反應可僅限於皮膚，或為嚴重全身性反應的一部分（如藥物過敏症候群、毒性表皮溶解症 toxic epidermal necrolysis, TEN）。
- 精確辨識反應型態 (reaction pattern) 有助縮小可能致病藥物，因不同藥物常對應不同反應型態。
流行病學 (Epidemiology)
- 皮膚不良藥物反應 (cutaneous adverse drug reactions) 發生率 0% 至 8%；住院病人風險 10% 至 15%。
- 法國住院世代中最常見為斑丘疹性 (maculopapular)（56%），其中 34% 為嚴重反應。
- 接受藥物的兒童 2.5% 出現皮膚反應，用抗生素者高達 12%。
- 高風險族群：HIV、結締組織疾病（含紅斑性狼瘡 lupus erythematosus）、非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma)、肝炎病人。
型態學分類與臨床表現 (Clinical Features)
多數皮疹可分為發疹性、蕁麻疹性、水疱性或膿疱性；各型可為單純型或合併全身症狀的複雜型。
發疹性皮疹 (Exanthematous eruptions)
- 又稱麻疹樣 (morbilliform) 或斑丘疹性，是最常見形式，約佔皮膚反應 95%。
- 通常自軀幹開始、對稱向周邊擴散，幾乎總伴搔癢 (pruritus)；多在治療後 1 週內發生，停藥後 1–2 天才出現。緩解多在 7 至 14 天內，伴脫屑 (desquamation)。
- 常見致病藥：β-內醯胺類 (β-lactams)、磺胺類抗微生物劑 (sulfonamide antimicrobials)、nevirapine、抗癲癇藥。
- 藥物—病毒交互作用：傳染性單核球增多症 (infectious mononucleosis) 病人用 aminopenicillin（如 ampicillin）皮疹風險由 3% 至 7% 升至 60% 至 100%。
- 過敏症候群反應 (hypersensitivity syndrome reaction, HSR / DRESS)：發疹合併發燒與內臟侵犯（肝、腎、CNS）。約每 3000 次暴露發生一次，常見藥包括芳香族抗癲癇藥、lamotrigine、磺胺類、dapsone、nitrofurantoin、nevirapine、minocycline、metronidazole、allopurinol。多於首次暴露後 1 至 6 週發病，發燒與倦怠 (malaise) 常為首發。可見非典型淋巴球增多後嗜酸性球增多 (eosinophilia)。免疫介導甲狀腺功能障礙可於首發症狀後 3 至 12 個月才出現。
圖 45-2：藥物過敏症候群 (Drug hypersensitivity syndrome)：phenytoin，對稱鮮紅色發疹合併淋巴結病變。
蕁麻疹性皮疹 (Urticarial eruptions)
- 蕁麻疹 (urticaria)：搔癢紅色風疹塊 (wheals)，個別病灶通常持續不到 24 小時。深部腫脹時稱血管性水腫 (angioedema)。
- 與用藥相關時多為 IgE 介導的立即型過敏反應 (immediate hypersensitivity reaction)，以青黴素為典型；症狀含搔癢、蕁麻疹、潮紅、血管性水腫、喉頭水腫 (laryngeal edema)、支氣管痙攣或低血壓。
- 非 IgE 介導者常與 NSAIDs 及 ACE 抑制劑相關。
- 血清病樣反應 (serum sickness–like reaction)：用藥後 1 至 3 週出現發燒、皮疹（多蕁麻疹性）與關節痛 (arthralgias)；無免疫複合體、低補體血症、血管炎或腎病灶。與 cefaclor 相關（發生率每療程 0.024% 至 0.2%），亦見於 cefprozil、bupropion、minocycline、rituximab、infliximab。
膿疱性與痤瘡樣皮疹 (Pustular and acneiform)
- 痤瘡樣皮疹：與碘化物、溴化物、糖皮質素、isoniazid、雄性素、鋰 (lithium)、phenytoin 等相關；常單型性、無粉刺，不影響青春期前兒童。無法停藥時局部 tretinoin 可能有用。
- 表皮生長因子受體抑制劑 (EGFR inhibitors，如 gefitinib、erlotinib、cetuximab)：痤瘡樣皮疹發生率高達 81.6%，治療後 1 至 2 週出現，劑量依賴且與腫瘤反應/存活相關。治療選擇含四環素類 (tetracyclines)、低劑量 isotretinoin。
- 急性泛發性發疹性膿疱症 (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)：用藥後 24 至 48 小時急性發熱性膿疱疹，軀幹與皺褶區小型非毛囊性無菌膿疱，伴白血球增多、發燒、肝酵素升高、腎功能不全。發生率每年每百萬人 1 至 5 例。常與 β-內醯胺類、巨環內酯類 (macrolide)、喹諾酮類、抗癲癇藥、磺胺類、diltiazem、terbinafine 相關。多數停藥即可，部分需皮質類固醇。
圖 45-4：急性泛發性發疹性膿疱症 (AGEP)，48 歲男性以 diltiazem 治療 7 天後出現非毛囊性膿疱與發燒。
大疱性皮疹 (Bullous eruptions)
- 假性紫質症 (pseudoporphyria)：光毒性疾病，類似遲發性皮膚紫質症 (porphyria cutanea tarda) 或紅血球生成性原紫質症，但紫質濃度正常。出現皮膚脆弱、水疱或瘢痕應停藥並建議廣效防曬。相關藥：naproxen 與其他 NSAIDs、利尿劑、tetracycline、ciprofloxacin、retinoids、cyclosporine、dapsone、amiodarone、voriconazole。
- 藥物誘發線狀 IgA 疾病：發病 2 天至 4 週，最常與 vancomycin 相關；可類似 TEN 糜爛，有敗血症與休克風險。
- 藥物誘發天疱瘡 (drug-induced pemphigus)：含硫醇藥物（penicillamine、piroxicam、captopril）多表現落葉狀天疱瘡 (pemphigus foliaceus)，35% 至 50% 可自發緩解；治療始於停藥，常需全身糖皮質素與免疫抑制劑。
- 藥物誘發大疱性類天疱瘡 (drug-induced bullous pemphigoid)：相關藥含 furosemide、spironolactone、ACE 抑制劑、penicillins、fluoroquinolones；病人較年輕，較常見尼氏徵象 (Nikolsky sign) 與靶狀病灶。
- SJS-TEN（見第 44 章）：史蒂芬斯-強森症候群 (Stevens-Johnson syndrome) 與 TEN 為同一過程之變異，依病灶性質與體表面積區分。
固定型藥物疹 (Fixed drug eruptions, FDE)
- 通常為單一圓/卵圓形紅斑或暗紅色斑，可演變為水腫性斑塊，重新激發時於同一部位復發且常出現新病灶。
- 好發生殖器與肛周；女性多手腳、男性多生殖器。
- 攝入後 30 分鐘至 8 至 16 小時內發展，急性期後留灰色或石板色 (slate-colored) 色素沉著。
- 已逾 100 種藥物被牽涉；最常見為 NSAIDs、acetaminophen、抗生素，另有 pseudoephedrine。先前病灶部位貼布試驗陽性率達 43%。
圖 45-6：固定型藥物疹 (Fixed drug eruption)：tetracycline，膝部界線分明斑塊伴衛星病灶，為第二次發作。
其他型態
- 藥物誘發色素沉著 (hyperpigmentation)：因藥而異，含 NSAIDs、抗瘧疾藥、精神科藥物、amiodarone、四環素類、銀、金、細胞毒性藥物（見表 45-4、45-5、45-6）。
- 藥物誘發苔癬樣皮疹 (lichenoid)：與原發性扁平苔癬 (lichen planus) 難區分；相關藥含 β 阻斷劑、penicillamine、ACE 抑制劑（尤 captopril）、TNF-α 拮抗劑、PD-1/PD-L1 抗體。緩解多在 2 至 4 個月內。
- 藥物誘發皮膚假性淋巴瘤 (pseudolymphoma)：相關藥含抗癲癇藥（carbamazepine、phenytoin、valproic acid）、ACE 抑制劑、allopurinol、fluoxetine 等；停藥後 7 至 14 天緩解。
- 藥物誘發狼瘡與皮肌炎：狼瘡以肌肉骨骼不適、發燒、胸膜肺部侵犯為特徵，抗組織蛋白抗體 (antihistone antibodies) 高達 95% 但不具特異性；常見藥 hydralazine、procainamide、isoniazid、methyldopa、minocycline。亞急性皮膚紅斑性狼瘡 (SCLE) 與 terbinafine、thiazide、鈣離子通道阻斷劑、ranitidine 相關。皮肌炎多牽涉 hydroxyurea、penicillamine、HMG-CoA 還原酶抑制劑。
- 紫斑性皮疹/血管炎：佔急性皮膚血管炎約 10%，臨床標誌為可觸知性紫斑 (palpable purpura)，常見下肢；相關藥含 propylthiouracil、hydralazine、allopurinol、minocycline、抗 TNF 製劑、levamisole（古柯鹼摻雜物）。發病平均 7 至 21 天。多數停藥即緩解。
- 抗凝血劑誘發皮膚壞死：治療後 3 至 5 天，多歸因香豆素同源物（warfarin 等）。好發脂肪豐富部位（乳房、臀、髖），女性高 4 倍。常曾給予大量 warfarin 負荷劑量 (loading dose) 而未同時用 heparin。治療：停 warfarin、給維生素 K、以治療劑量輸注 heparin；未來可用小劑量 warfarin（每日 2 至 5 mg）並在 heparin 覆蓋下起始。
圖 45-7：warfarin 治療 4 天後的皮膚壞死。
- 嗜中性球性外分泌汗腺炎 (neutrophilic eccrine hidradenitis)：化療白血病病人之良性病況，深紅至紫色水腫性斑塊，可模擬蜂窩性組織炎，靠組織病理診斷。治療用 colchicine，預防用 dapsone。
病因與致病機轉 (Etiology and Pathogenesis)
- 致病藥物清單廣泛，含處方/非處方藥、自然療法藥物、放射顯影染料、非法藥物；前 3 個月（尤其前 6 週）新藥最可疑（藥物誘發狼瘡、天疱瘡、假性淋巴瘤為例外）。
- 多數為免疫介導，可涉 IgE、IgG 或淋巴球。免疫性反應分四型：
- 第 I 型：IgE 介導立即型（青黴素）→蕁麻疹/血管性水腫、過敏性休克。
- 第 II 型：細胞毒性抗體→血小板減少性紫斑、藥物誘發天疱瘡。
- 第 III 型：免疫複合體沉積→血管炎、蕁麻疹、血清病。
- 第 IV 型：細胞介導→麻疹樣發疹、FDE、苔癬樣、SJS-TEN。
- 體質因子含藥物遺傳學與 HLA 關聯：HLA-B∗1502 與漢族中國人 (Han Chinese) carbamazepine 誘發 SJS-TEN、HLA-B∗5801 與 allopurinol 誘發 SJS-TEN、HLA-B∗5701 與 abacavir 過敏相關。
- 芳香族抗癲癇藥間交叉反應約 70% 至 75%；磺胺類為芳香胺，與其他芳香胺（procainamide、dapsone、acebutolol）可能交叉反應，但與非芳香胺藥物（sulfonylureas、thiazide、furosemide、celecoxib、acetazolamide）交叉反應可能性小得多。
- 後天因子：活動性病毒感染（人類疱疹病毒 6 型再活化常見於藥物過敏症候群）、藥物交互作用（valproic acid 增加 lamotrigine 嚴重皮膚反應風險）。
表 45-8：免疫性藥物反應 (Immunologic Drug Reactions)
診斷 (Diagnosis)
- 廣泛皮膚疾病鑑別中應考慮藥物原因，尤其表現/病程非典型時。
- 即使最輕微皮疹也應做系統回顧；常規篩檢含全血球計數、肝腎功能與尿液分析。
- 警示嚴重反應的特徵：發燒/內臟症狀（咽炎、倦怠、關節痛、腦膜刺激徵）、淋巴結病變、紅皮症 (erythroderma)、顯著顏面侵犯±水腫、黏膜糜爛、皮膚觸痛/水疱/剝脫、紫斑。
- 無確認藥物原因的黃金標準；靠時間關聯、停藥/激發病程分析。輔助檢查含淋巴球毒性與轉化試驗、嗜鹼性球活化試驗、青黴素皮膚試驗、貼布試驗（先前受侵犯皮膚敏感性更高）。
病程與預後 (Clinical Course and Prognosis)
- 絕大多數單純性發疹自限；複雜性發疹可有顯著發病率與死亡率，SJS-TEN 死亡率最高。
- SCORTEN（SCORe of TEN）於入院 24 小時內計算，7 項標準：年齡 > 40 歲、尿素 < 10 mmol/L、血糖 > 14 mmol/L、碳酸氫鹽 < 20 mEq/L、心率 > 140 次/分鐘、惡性腫瘤、體表面積 > 10%；每項 1 分，死亡率自 3%（1 分）至 90%（5 分）。
- 再暴露會復發且可能更嚴重；小兒 SJS-TEN 復發率可達 20%。長期後遺症可累及皮膚、眼、生殖器與肺。
處置與預防 (Management and Prevention)
- SJS-TEN：停藥＋支持性措施（傷口照護、補液、營養）。皮質類固醇具爭議；靜脈注射免疫球蛋白（IVIg，3 天內最多 4 g）部分報告可阻止 TEN 進展，但結果不一；較新研究認為皮質類固醇與 IVIg 對死亡率均無顯著影響。其他：cyclosporine、cyclophosphamide、血漿置換術。
- 嚴重皮膚 ADR 病人不應再激發或減敏。皮膚藥物疹嚴重度通常不隨劑量變化。
- 症狀嚴重時多以 prednisone 1 至 2 mg/kg/day 起始；可用抗組織胺、局部皮質類固醇緩解症狀。
- 藥物減敏 (drug desensitization) 主要用於青黴素或單株抗體（rituximab、infliximab）引起的 IgE 介導反應；曾遭嚴重反應者不應減敏。
- 預防：嚴重反應病人建議佩戴 MedicAlert 手環並標記病歷；一等親風險較高；應向製造商/監管當局通報。