自體發炎性疾病 (Autoinflammatory Disorders)
總論
- 自體發炎性疾病 (autoinflammatory disorders) 為先天性免疫系統 (innate immune system) 失調所致；發炎為無菌性 (sterile)，但症狀（發燒、皮膚病灶、關節痛）類似感染。
- 不具自體免疫 (autoimmunity) 的標誌（無高自體抗體效價、無抗原特異性 T 細胞）。
- 介白素 (interleukin, IL)-1 在大部分單基因 (monogenic) 疾病中扮演要角；多於兒童期（有時新生兒期）發病，以體染色體隱性 (autosomal-recessive) 或顯性 (autosomal-dominant) 遺傳，亦有偶發性 (sporadic) 病例。
- 特徵性皮膚疹：嗜中性球性蕁麻疹樣病灶、膿疱症、蜂窩性組織炎樣病灶、紅斑性與斑丘疹性疹。
- 已有特定治療：IL-1 拮抗劑（CAPS、Schnitzler、DIRA）；秋水仙鹼 (colchicine)（FMF）。
表 39-1：自體發炎性疾病（致病機轉、基因、遺傳模式、發燒模式與侵犯器官總表）
冷凝素相關週期性症候群 (CAPS)
- 罕見體染色體顯性疾病，由 NLRP3（編碼冷凝素 cryopyrin）功能獲得 (gain-of-function) 突變→發炎體 (inflammasome) 活化→異常 IL-1β 分泌。盛行率約每百萬人 1–2 人。
- 疾病譜（嚴重度由輕至重）：家族性冷自體發炎性症候群 (FCAS)、Muckle-Wells 症候群 (MWS)、慢性嬰兒型神經皮膚關節症候群 (CINCA)／新生兒發病多系統發炎性疾病 (NOMID)。FCAS、MWS 為家族性；CINCA/NOMID 為偶發性。
- 臨床表現：蕁麻疹樣皮膚病灶為共同且最初徵象，通常不癢、對抗組織胺 (antihistamines) 無效。
- FCAS：低溫暴露後 1–2 小時發作，<24 小時，關節痛、結膜炎；冰塊激發試驗陰性。
- MWS：三聯徵為蕁麻疹、耳聾、類澱粉沉積症 (amyloidosis)；漸進性感覺神經性聽力喪失（第二至三個十年）、無菌性腦膜炎、葡萄膜炎。
- CINCA/NOMID：出生即瀰漫性紅斑與發燒、慢性無菌性腦膜炎、腦萎縮、視乳突水腫、長骨骨骺過度生長 (epiphyseal overgrowth)、身材矮小。
- 組織學：淺層與真皮中層血管周圍嗜中性球浸潤，無血管炎，表皮完整。
- 診斷：臨床史為主＋急性期反應物 (CRP、ESR、SAA) 升高、白血球增多；NLRP3 基因檢測確認，惟陰性不能排除（可能為鑲嵌性 mosaicism）。長骨 X 光骨骺過度生長為 CINCA/NOMID 獨有。
- 鑑別：後天性冷蕁麻疹、新生兒敗血症／TORCH、全身性幼年型特發性關節炎 (sJIA, Still 病)。
- 處置：IL-1 拮抗劑為標準照護、反應戲劇化。
- Anakinra（Kineret，重組 IL-1 受體拮抗劑）每日皮下注射；FCAS 約 0.5 至 1.5 mg/kg/day，CINCA/NOMID 可能需 6 至 10 mg/kg/day，可通過血腦障壁。
- Rilonacept（Arcalyst，IL-1 Trap）半衰期 8.6 天，每週皮下 160 mg（成人）。
- Canakinumab（Ilaris，抗 IL-1β 單株抗體）平均半衰期 26 天，每 8 週皮下 150 mg（成人）。需終生治療、盡早開始以減少不可逆神經併發症。
圖 39-1：CAPS。A，MWS 嬰兒的蕁麻疹樣皮膚病灶；B，組織學顯示血管周圍嗜中性球浸潤而無血管炎。
Schnitzler 症候群
- 罕見晚發型疾病（約 50 歲後），視為偶發性後天性自體發炎性疾病；全球約 300 例。部分病人有限於骨髓系的 NLRP3 突變鑲嵌性。
- 臨床：反覆蕁麻疹樣病灶（最初徵象，可早數年；不癢、24–48 小時消退、抗組織胺無效）、間歇性發燒（>40°C）、骨痛、關節痛、淋巴結病變、肝脾腫大。組織學同 CAPS（嗜中性球浸潤、無血管炎）。
- 特徵：85% 有單株 IgM 球蛋白病變（多為 IgMκ），為與 CAPS 區別之關鍵。
- 鑑別：蕁麻疹性血管炎（有纖維素樣壞死，Schnitzler 無）、冷凝球蛋白血症、成人型 Still 病、HIDS。
- 病程：約一至二成發展為淋巴增生性疾病（Waldenström 巨球蛋白血症、B 細胞淋巴瘤）。
- 處置：抗組織胺無效；anakinra 與 canakinumab 可在逾九成病例誘導完全緩解，停 anakinra 後 1 至數天復發。
IL-1 受體拮抗劑缺乏症 (DIRA)
- 極罕見體染色體隱性，IL1RN 突變（始祖突變）→IL-1Ra 缺失/功能障礙→無拮抗的過度活躍 IL-1 訊號。
- 臨床：圍產期至數月齡發病的膿疱性皮膚疹、口腔黏膜病灶、體重增加不良、疼痛性關節腫脹；高燒非典型。皮膚表現變異大（正常皮膚帶膿疱至全身性嚴重膿疱症或魚鱗癬樣病灶）。放射學：前肋骨末端氣球狀增寬、長骨骨膜抬升、多灶性溶骨性病灶。組織學：表皮內嗜中性球與膿疱、乳突真皮水腫。
- 診斷：易誤為感染性骨髓炎（培養陰性、抗生素無效）；IL1RN 基因檢測確認。
- 病程：未治療→嚴重發炎反應症候群與多器官衰竭致新生兒死亡。
- 處置：重組 IL-1Ra（anakinra/Kineret）替代缺失蛋白，反應快速戲劇化，需終生治療。
IL-36 受體拮抗劑缺乏症 (DITRA)
- 罕見體染色體隱性，IL36RN 同型合子或複合異型合子突變→IL-36 訊號異常→角質細胞 (keratinocytes) 過度產生 IL-8（嗜中性球趨化劑）。為單基因型全身性膿疱性乾癬 (GPP)。
- 臨床：反覆突發的全身性紅斑膿疱性皮膚疹＋高燒（40–42°C）、嗜中性球增多。誘發：病毒/細菌感染、藥物（如 amoxicillin）、月經、懷孕、停用類視色素 (retinoid)。無關節侵犯，可有指甲失養。組織學：上層表皮 Kogoj 海綿狀膿疱合併棘層肥厚。
- 鑑別：細菌性膿痂疹、角質層下膿疱性皮膚病 (Sneddon-Wilkinson)、疱疹樣膿痂疹、急性全身性發疹性膿疱症（部分亦帶 IL36RN 突變）。
- 處置：最佳治療未定；IL-1 與 IL-17 拮抗劑有療效。
CARD14 介導的膿疱性乾癬／乾癬 2 (CAMPS/PSORS2)
- 罕見體染色體顯性，CARD14（CARMA2）功能獲得突變→MAPK 與 NF-κB 訊號異常→過度產生 IL-8 與 IL-36γ。
- 臨床：各種乾癬症狀，含斑塊型與膿疱性乾癬。
- 處置：未定；曾有 1 例以 IL-12/IL-23 拮抗劑 ustekinumab 成功治療。
家族性地中海熱 (FMF)
- 最常見且第一個經基因鑑定的單基因自體發炎性疾病；多為體染色體隱性（亦有少見顯性型），MEFV（編碼 pyrin）突變→pyrin 發炎體活化→異常 IL-1β 分泌。
- 好發地中海族群（亞美尼亞、西班牙裔猶太、阿拉伯、土耳其），此族群中可能每 200 人 1 人發病；80% 於 10 歲前、90% 於 20 歲前診斷。
- 臨床：反覆短暫發熱性發作（持續 1 至 3 天，隨機發生，發作間完全無恙）＋腹膜炎、胸膜炎、滑膜炎、丹毒（蜂窩性組織炎）樣皮膚病灶。後者為界線分明、溫熱、觸痛、腫脹的紅色病灶，主要於小腿前側、足背或踝部。誘發：低溫、疲倦、情緒壓力、月經。組織學：淺層真皮水腫＋血管周圍與間質嗜中性球浸潤，無血管炎。
- 診斷：臨床為主；發作時 ESR、CRP、SAA、纖維蛋白原升高、低度嗜中性球增多；MEFV 基因檢測可確認（非全部可測得）。
- 鑑別：急性闌尾炎、sJIA（Still 病，每日發燒不消退）、感染性丹毒/蜂窩性組織炎、TRAPS、HIDS、CAPS。
- 病程/預後：終生疾病、不可治癒；最嚴重併發症為繼發性類澱粉沉積症→腎衰竭（主要死因），秋水仙鹼可顯著降低其發生率。
- 處置：秋水仙鹼為所有病人建議用藥（預防發作、最小化亞臨床發炎、預防類澱粉沉積症進展）；不耐受/無效或腎功能受損者第二線為 IL-1 拮抗劑（含 canakinumab）。
圖 39-6：FMF。A，右踝的丹毒樣皮膚病灶（界線分明、腫脹、鮮紅）；B，組織學顯示淺層真皮血管周圍發炎性浸潤。
高免疫球蛋白 D 合併週期性發燒症候群／甲羥戊酸激酶缺乏症 (HIDS/MKD)
- 罕見體染色體隱性，MVK（編碼甲羥戊酸激酶 mevalonate kinase，參與膽固醇與類異戊二烯生合成）突變→酵素活性降至正常 1%–10%→經複雜機轉過度產生 IL-1β。好發荷蘭（每 350 人 1 人帶隱性突變）與法國北部，多於第一年發病。
- 甲羥戊酸尿症 (mevalonic aciduria) 為酵素活性 <1% 的嚴重致命型（週期性發燒、嚴重神經損傷與生長遲滯、早期死亡）。
- 臨床：高、尖峰式發燒（前有畏寒）＋腹痛、腹瀉、嘔吐、頭痛、關節痛、頸部淋巴結病變、皮膚病灶；半數有口腔口瘡性潰瘍（有/無生殖器潰瘍）。發作持續 3 至 7 天，自發停止，每 4 至 8 週復發。誘發：免疫接種、創傷（含手術）、壓力。最常見皮膚病灶為廣泛紅斑性斑疹與丘疹（肢端＞軀幹）。組織學：非特異性血管周圍淋巴球浸潤帶部分嗜中性球。
- 診斷：臨床懷疑＋基因檢測確認；最典型為血清 IgD 持續升高（約 20% 可正常），80% 亦 IgA 升高（IgD 升高非特異）。
- 鑑別：闌尾炎、FMF（秋水仙鹼有效可助鑑別）、TRAPS、MWS、貝賽特氏病。
- 病程：長期預後良好，併發症罕見（類澱粉沉積症為例外且罕見）。
- 處置：無單一特定治療；NSAIDs 緩解發燒；難治者發作初口服糖皮質素 (oral glucocorticoids)；秋水仙鹼無效。Anakinra、TNF-α 抑制劑 etanercept 部分成功；canakinumab（每 4 至 8 週皮下）於 2016 年成為首個 FDA 核准用於 HIDS 的生物製劑。
腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群 (TRAPS)
- 罕見體染色體顯性，TNFRSF1A（編碼 TNFR1）突變；致病機轉未充分理解（TNFR 脫落受損、配體結合減少、細胞凋亡訊號缺損、TNFR1 異常寡聚化）。繼 FMF 後第二常見遺傳性週期性發燒症候群；原稱家族性愛爾蘭熱。約半數無家族史，多於 10 歲前發病。
- 臨床：反覆高度發燒（伴畏寒）通常持續 3 週（可數天至數月、每 6 週至每數年復發）。誘發：感染、輕微損傷、壓力、運動。伴無菌性腹膜炎之腹痛、由單核球性筋膜炎造成的移行性肌痛、漿膜炎、單關節炎、結膜炎、眼周水腫。皮膚：最常為紅斑性斑塊（可移行、與下方肌痛相關）。組織學非特異性（血管周圍淋巴球與單核球浸潤）。
- 診斷：臨床＋發作時 ESR、CRP、SAA、纖維蛋白原升高與白血球增多；可溶性 TNFR 超家族 1A 血清濃度可偏低；基因檢測確認。
- 病程：約 10%–15% 因 SAA 沉積發生類澱粉沉積症→蛋白尿→腎衰竭。
- 處置：NSAIDs；高劑量皮質類固醇通常有效但副作用；etanercept 部分有效但可能誘發嚴重發炎；anakinra 與 canakinumab 更有效，canakinumab 於 2016 年獲 FDA 核准。
A20 單倍體不足 (HA20)
- 罕見體染色體顯性，TNFAIP3（A20，泛素編輯酵素）功能喪失突變→單倍體不足→K63 泛素化增加與 NF-κB 依賴性促發炎細胞激素增加。表現與貝賽特氏病 (BD) 無法區分，視為 BD 疾病譜一部分。
- 臨床：兒童或早成年期發病；發燒、口腔與生殖器雙極性潰瘍、皮膚病灶（紅斑性丘疹、假性毛囊炎、結節性紅斑樣病灶、針刺反應 pathergy）、葡萄膜炎、多關節炎；可有視網膜血管炎、胃腸道潰瘍、CNS 血管炎及多種自體抗體。
- 處置：秋水仙鹼部分有效；TNF-α 與 IL-1R 拮抗劑療效不一。
Otulipenia／OTULIN 相關自體發炎性症候群 (ORAS)
- 罕見體染色體隱性，OTULIN（去泛素酶，切割線性泛素鏈負向調節 NF-κB）功能喪失突變→線性泛素化增加與促發炎轉錄本升高。已報告 6 名病人（皆近親婚配後代）。
- 臨床：出生數天至數月起的嚴重全身性發炎—長時間發燒、皮疹、關節痛、腹瀉、漸進性脂肪失養 (lipodystrophy)、發展遲緩；常見伴嗜中性球浸潤的復發性結節性脂膜炎。組織學：嗜中性球性皮膚炎與脂膜炎。
- 處置：TNF-α 抑制劑可治療（3 名反應良好）；全身性類固醇與 anakinra 療效不一或無效；6 名中 2 名（皆未用 TNF-α 抑制劑）死亡。
CANDLE/PRAAS
- 罕見體染色體隱性，PSMB8（蛋白酶體次單元 β8）同型合子或複合異型合子突變（亦有雙基因遺傳）→蛋白酶體活性失調與第 I 型干擾素 (interferon) 訊號增加。涵蓋中條-西村症候群等舊名，約 60 例。
- 臨床：第一年發病；反覆發燒、凍瘡樣 (pernio-like) 與結節性紅斑樣疹、細長杵狀手指合併關節攣縮、漸進性脂肪肌肉萎縮（主要臉部與上肢）；可有眼周紅斑水腫、肌炎、基底神經節鈣化。
- 診斷：慢性貧血、CRP/ESR 升高、不固定高球蛋白血症與自體抗體；組織學為真皮與皮下脂肪緻密單核細胞、組織球、嗜酸性球與嗜中性球浸潤，無白血球碎裂性血管炎；PSMB8 基因檢測確認。
- 處置：迄今無有效治療；全身性類固醇僅暫時改善皮疹、減量後復發；多種抗風濕/免疫抑制藥（anakinra、tocilizumab、TNF-α 抑制劑等）無效或僅短暫改善。
Blau 症候群／早發型類肉瘤病 (BS/EOS)
- 罕見；BS 為體染色體顯性，EOS 為其偶發性形式；NOD2（CARD15，辨識胞壁醯二肽）功能獲得突變，致病機轉大多未知。
- 臨床：三聯徵為肉芽腫性皮膚炎、關節炎、葡萄膜炎，典型 4 歲前發病。皮膚為無症狀、略脫屑、黃至棕紅平頂丘疹（>90% 病人）；無類肉瘤病常見的雙側肺門淋巴結病變。約 95% 有關節炎—慢性、對稱、大多無痛之多關節炎（關節內滑膜炎與腱鞘炎）。葡萄膜炎可進展為全葡萄膜炎，20%–30% 顯著視力喪失。
- 組織學：上層真皮由組織球與多核巨細胞組成的非乾酪性肉芽腫 (noncaseating granulomas)。
- 診斷：切片證實非乾酪性肉芽腫＋NOD2 基因檢測；家族史為 BS 關鍵；肌肉骨骼超音波有用。
- 處置：證據不足；靜止期低劑量皮質類固醇通常滿意；葡萄膜炎與關節炎常合併全身性類固醇、免疫抑制劑與生物製劑（多為 TNF 拮抗劑）；methotrexate 可抑制關節炎並助類固醇減量。
化膿性關節炎、壞疽性膿皮症與痤瘡症候群 (PAPA)
- 罕見體染色體顯性，PSTPIP1（CD2BP1）突變；可與 pyrin 結合增加→經發炎體誘導 IL-1β 過度產生（確切機轉未明，秋水仙鹼無效）。
- 臨床：無菌性化膿性關節炎（第一個十年起、進行性破壞、發作後富嗜中性球之化膿性滑膜發炎）＋青春期出現的壞疽性膿皮症（癒合不良潰瘍、潛行性邊緣、常於損傷部位）與嚴重結節囊腫性痤瘡。發燒罕見。
- 診斷：臨床懷疑＋發作時急性期反應物升高；PSTPIP1 基因檢測確認。
- 鑑別：sJIA、FMF、SAPHO、Majeed 症候群。
- 處置：具挑戰性，反應差異大；嚴重化膿性關節炎可引流＋關節內類固醇；高劑量皮質類固醇對關節炎與壞疽性膿皮症佳但惡化痤瘡；TNF-α 拮抗劑 (etanercept) 與 IL-1Ra (anakinra) 部分有效。
Majeed 症候群
- 罕見體染色體隱性，LPIN2（編碼 lipin-2）突變，機轉未充分理解；僅少數中東家族。
- 臨床三聯徵：慢性復發性多灶性骨髓炎 (CRMO)、先天性紅血球生成異常性貧血 (CDA)、類似 Sweet 症候群的嗜中性球性皮膚病。CRMO 嬰兒/兒童早期起反覆疼痛與關節腫脹；CDA 第一年起低色素小球性貧血（輕度至輸血依賴）。組織學似 Sweet 症候群（真皮嗜中性球浸潤、乳突真皮水腫、無血管炎）。
- 診斷：臨床＋LPIN2 基因檢測；X 光溶骨性病灶伴硬化；切片排除感染（培養無菌）。
- 處置：CRMO 用 NSAIDs，無效則皮質類固醇；對 etanercept 無效者改用 anakinra 或 canakinumab 反應戲劇化；CDA 視需要紅血球輸血；皮膚病用短療程口服皮質類固醇。
滑膜炎、痤瘡、膿疱症、骨質增生與骨炎症候群 (SAPHO)
- 發炎性疾病，特徵為反覆嗜中性球性皮膚與骨關節 (osteoarticular) 表現；多因子病因（遺傳、環境、免疫），多為偶發性。常見於中年成人。
- 臨床：皮膚與骨關節表現多於彼此 2 年內出現。皮膚以掌蹠膿疱症 (PPP) 最常見，其次嚴重痤瘡（聚合性、暴發性痤瘡、化膿性汗腺炎）。骨關節以寡關節炎（胸肋、胸鎖、薦髂、膝、踝）與前胸壁骨炎為主。骨骼切片顯示無菌性骨髓炎，後期被硬化性骨小樑與骨髓纖維化取代。
- 鑑別：感染性骨髓炎、骨腫瘤（尤文氏肉瘤、骨母細胞瘤）、乾癬性關節炎；兒童另含蘭格罕細胞組織球增生症、DIRA、PAPA、Majeed。
- 處置：以症狀治療為主；NSAIDs 第一線；關節內/全身性皮質類固醇暫時有效；PPP 與膿疱性乾癬對局部類固醇與 PUVA 反應佳；雙磷酸鹽對骨骼病灶有時很有效；難治用 TNF-α 拮抗劑（可能矛盾性惡化）；anakinra 於病例報告顯示前景。