皮膚神經生物學 (Neurobiology of the Skin)
重點一覽
- 皮膚神經系統功能：收集並傳遞觸覺、疼痛、搔癢 (pruritus) 與溫度資訊至大腦；對誘導神經活化的配體 (ligands) 反應，藉神經肽 (neuropeptides) 的逆向 (antidromic) 釋放啟動血管與發炎反應；與免疫、內分泌等多種皮膚細胞溝通。
- 因此在維持皮膚恆定 (skin homeostasis) 及體溫調節、細胞生長、發炎、宿主防禦、細胞凋亡 (apoptosis)、傷口癒合中扮演角色。
- 病理狀態下參與搔癢、疼痛與發炎性皮膚病（如尋常性乾癬 psoriasis vulgaris、異位性皮膚炎 atopic dermatitis）的維持。
皮膚神經系統
皮膚神經解剖
- 除角質層 (stratum corneum) 外，全身皮膚皆有神經支配。顏面以外由脊神經發出的肌皮神經 (musculocutaneous nerves) 皮支支配；顏面由三叉神經 (trigeminal nerves) 分支支配。
- 感覺傳入衝動 (afferent impulses) 傳至背根神經節 (dorsal root ganglia, DRG) 細胞體（顏面則至三叉神經節）。感覺神經元為單極 (unipolar)，單一軸突一支向周邊、一支向中樞神經系統 (CNS)。感覺支配排列成皮節 (dermatomes)，可有重疊。
- 自主神經支配方式不同：節前纖維與節後纖維形成突觸後再支配皮膚腺體、血管與豎毛肌 (arrector pili muscles)。
- 感覺神經自由神經末梢 (free nerve endings) 位於表皮與乳頭層真皮。被包覆末梢如魯菲尼小體 (Ruffini)、巴齊尼小體 (Pacinian)、梅斯納小體 (Meissner)、克勞瑟小體 (Krause) 感知不同機械刺激。表皮內感覺神經與角質細胞 (keratinocytes)、黑色素細胞、蘭格罕細胞 (Langerhans cells)、梅克爾細胞 (Merkel cells) 緊鄰，並略內陷入角質細胞形成類突觸後膜特化結構。自主神經不支配哺乳動物表皮。
感覺神經功能性亞群
- 依髓鞘化 (myelination) 程度分群：
- Aβ 纖維：中度髓鞘化（直徑 6–12 µm），刺激觸覺受體。
- Aδ 纖維：薄髓鞘（直徑 1–5 µm），中等傳導速度（4–30 m/sec），介導冷覺、快速疼痛與壓力。
- C 纖維：無髓鞘、細（直徑 0.2–1.5 µm）、慢傳導（0.5–2.0 m/sec）。
- Nav1.8 (SNS/PN3) 與 Nav1.9 (SNS/SNS2) 鈉離子通道由肽能神經元表現，與某些疼痛亞型相關。
- 瞬時受體電位香草酸亞型 1 (TRPV1) 由 C 與 Aδ 纖維表現，屬溫度感測器 (thermosensors)：冷 (TRPA1、TRPM8) 到溫熱 (TRPV1–TRPV4)。TRPV1 活化亦介導熱、疼痛與搔癢。
C 與 A 纖維在搔癢中的角色
- C 纖維為多型態傷害感受器 (polymodal nociceptors)，傳遞灼燒、疼痛、搔癢、溫暖與觸覺。兩個作為搔癢感受器 (pruriceptors) 的 C 纖維亞群介導搔癢：
- CMIA（C 型機械不敏感傳入纖維）：透過 PLCβ3 與 TRPV1 對組織胺 (histamine) 反應，對機械刺激不敏感。
- CMH（C 型機械-熱敏感纖維）：對刺毛黧豆 (cowhage) 等搔癢刺激反應。
- Aδ 纖維在數種致癢原 (pruritogens) 活化下亦可傳遞搔癢。動物中另辨識出脊髓層級的搔癢傳遞分子特徵，如 GRP/GRP 受體、利鈉多肽 B (Nppb)/其受體 Npra、體抑素 (somatostatin) 與表現 Ret 的神經元。
圖 21-3：參與搔癢傳遞的感覺神經纖維（C、Aδ；CMIA 與 CMH 亞群特性）。
皮膚感覺神經的傳出功能
- 皮膚中已辨識超過 20 種神經肽，存於感覺神經或角質細胞等，包括 P 物質 (substance P, SP)、神經激肽 A (NKA)、血管活性腸肽 (VIP)、降鈣素基因相關肽 (CGRP)、神經肽 Y (NPY)、體抑素 (SST)、CRH 等。
- 肽能 CMIA 纖維逆向活化釋放血管活性神經肽（SP、CGRP），經自分泌/旁分泌啟動血管舒張與肥大細胞脫顆粒 (mast cell degranulation)，產生神經源性發炎 (neurogenic inflammation)，影響表皮生長、細胞激素表現與角質細胞增生。
- 皮內注射 SP 結合肥大細胞受體引起組織胺釋放而致癢（健康人類皮膚是否適用仍具爭議）。
- 神經肽受體包括 G 蛋白偶聯受體 (GPCRs)、離子通道與細胞激素受體；內肽酶 (endopeptidases，如中性內肽酶、ACE) 降解神經肽以終止發炎與免疫反應。
自主神經
- 占皮膚神經纖維較小部分，幾乎全為交感神經元 (sympathetic neurons)，嚴格分布於真皮，支配動靜脈吻合、血管、頂泌腺、外分泌腺、豎毛肌與毛囊。
- 主要釋放乙醯膽鹼 (acetylcholine) 與正腎上腺素 (noradrenaline)，較少釋放 VIP、NPY、心房利鈉肽。調節汗腺功能、體溫、水分與電解質平衡。
- 交感纖維釋放正腎上腺素/NPY 致血管收縮；副交感纖維經靜脈竇活化致血管舒張。感覺神經為血管舒張所必需。
- 病理上自主神經牽涉多汗症 (hyperhidrosis)、少汗症，及糖尿病神經病變、複雜性局部疼痛症候群、脊髓空洞症等。
脊髓
- 上行傳入、下行抑制神經元與中間神經元 (interneurons) 構成傳遞搔癢與疼痛的迴路；脊髓視丘徑 (spinothalamic tract) 為兩者共用。
- κ-類鴉片 (κ-opioids) 具止痛與止癢；µ-類鴉片（如嗎啡 morphine）止痛但可誘導搔癢。
- GRPR 與 µ-類鴉片受體同型異構物 MOR1D 在淺層脊髓共定位；GRPR 拮抗劑消除嗎啡誘導的搔抓，提示存在搔癢專屬脊髓路徑。
- 搔抓緩解搔癢，據推測觸發調節疼痛的中間神經元而抑制搔癢傳遞。全身性治療：µ-拮抗劑（納曲酮 naltrexone、納洛酮 naloxone）與 κ-促效劑（納呋拉啡 nalfurafine）可控制膽汁淤積性 (cholestatic) 與尿毒性 (uremic) 搔癢。
搔癢的神經生物學
- 搔癢感受器配備 GPCRs、瞬時受體電位 (TRP) 通道、細胞激素受體與類鐸受體 (TLRs)。GPCR 經細胞內訊號與 TRP 通道結合，足夠離子內流產生動作電位。
- 組織胺活化 CMIA 上 H1 受體，啟動 PLCβ3 級聯 → TRPV1 活化 → 離子內流 → 動作電位。
- Mas 相關 GPCRs (Mrgprs) 與胸腺基質淋巴生成素 (TSLP) 受體相連，參與氯奎 (chloroquine) 誘導與異位性搔癢；經 CMH 纖維 TRPA1 誘導搔癢。
- 刺毛黧豆 (cowhage，半胱胺酸蛋白酶) 經 CMH 纖維的蛋白酶活化受體 (PARs) 2 與 4 作用，與組織胺同為人類實驗性搔癢研究工具。組織蛋白酶 S (cathepsin S) 與刺毛黧豆高度同源，由 γ 干擾素誘導，參與異位性與脂漏性皮膚炎搔癢。
- 已辨識多種致癢原：內皮素 (endothelin)、細胞激素（IL-6、8、31、33）、白三烯、神經肽（SP、CGRP）、血清素、前列腺素。
- IL-31 在異位性皮膚炎病灶皮膚與血清升高，由 T 細胞（Th2）與嗜酸性球釋放，活化異二聚體 IL-31 受體（IL-31RA 次單元 + 制瘤素 M 受體次單元）；其抗體可迅速減輕搔癢。
- TLR3、TLR4、TLR7 表現於 DRG、周邊感覺神經、脊髓膠細胞與淺層背角神經元，促進致癢原（氯奎、內皮素-1、咪喹莫特 imiquimod）誘導的搔癢傳遞，但不直接誘導搔癢。
- 慢性搔癢涉及周邊敏化 (peripheral sensitization)、中樞敏化、中間神經元功能受損與下行抑制。致癢性疾病皮膚神經解剖改變：IL-31 誘導真皮神經延長與分支，造成皮膚過度神經支配 (hyperinnervation)；可能源自角質細胞產生的神經延長因子（如 NGF）與神經排斥因子（如 semaphorin 3A）失衡。穿透基底膜的表皮內神經減少（可能由搔抓造成）。
表 21-1：搔癢的神經生物學——介質、對應受體與假定的臨床角色。
神經系統在皮膚疾病中的角色
- 異位性皮膚炎、結節性癢疹 (prurigo nodularis)、尋常性乾癬、酒糟、帶狀疱疹、蕁麻疹 (urticaria) 與傷口癒合皆具神經源性成分。
- 神經肽可刺激肥大細胞誘導蕁麻疹；慢性自發性蕁麻疹呈現 SP 升高與 CGRP 誘導的膨疹與潮紅反應。
- 乾癬：表現 TRPV1 與 Nav1.8 的感覺神經元亞群為神經源性成分，與產生 IL-23 的真皮樹突狀細胞緊密相連；消除傷害感受器後無法啟動乾癬樣發炎。局部辣椒素 (capsaicin) 耗竭神經肽可顯著改善乾癬，已開發含辣椒素脂質體新製劑。
- 傷口癒合所需神經肽：神經營養素-3（神經再生）、CGRP（血管新生）、BDNF（傷口收縮與上皮化）、NGF（神經再生、纖維母細胞分化為肌纖維母細胞）、SP（膠原蛋白成熟與重塑）。
搔癢
分類與臨床表現
- 搔癢是皮膚科最常見症狀，列為世界衛生組織全球疾病負擔研究中 50 種最常見跨領域症狀之一。持續超過 6 週即為慢性。據估全球五分之一人口患有慢性搔癢，許多人生活品質嚴重受損。
- 急性搔癢原因常易辨識且易治療；慢性搔癢涉及周邊與中樞敏化，即使原始原因消除仍持續。
- 國際搔癢研究論壇 (IFSI) 依皮膚狀況分組：發炎皮膚上搔癢（第 I 組）、看似正常皮膚上搔癢（第 II 組）、伴慢性搔抓病灶（第 III 組）。具診斷相關性：皮膚切片適用於發炎或搔抓病灶者；正常皮膚搔癢或搔抓病灶者則需實驗室檢查調查全身性或神經性病況。
- 病因學分類：皮膚疾病、全身性、神經性、身體型 (somatoform)；可同時多因（多因子性搔癢）或不明原因。
圖 21-4：IFSI 依皮膚狀況與病因對慢性搔癢的分類。
圖 21-5：慢性搔癢臨床表現（A 發炎皮膚；B 外觀正常皮膚；C 慢性搔抓病灶）。
治療途徑
- 採逐步漸進途徑。基本措施（不論病因）：持續使用潤膚劑 (emollients) 預防乾燥症 (xerosis)、避免過敏原與刺激物；外用含尿素 (urea)、薄荷醇 (menthol)、聚多卡醇 (polidocanol) 的止癢軟膏；抗組織胺可於病因確定前先給。
- 標靶治療（病因明確時）：異位性皮膚炎用免疫抑制藥（如環孢素 cyclosporine）；神經性搔癢用加巴噴丁類藥物 (gabapentinoids)；副腫瘤性搔癢用抗憂鬱藥（如帕羅西汀 paroxetine）。
- 症狀性治療（病因不明或標靶失敗）：發炎性病況局部用鈣調神經磷酸酶抑制劑；辣椒素用於神經性與水源性搔癢；局部麻醉劑用於感覺異常性背痛 (notalgia paraesthetica)；抗憂鬱藥用於各種來源搔癢；納曲酮 (naltrexone) 用於膽汁淤積性與腎源性搔癢。
- 慢性搔癢常伴睡眠障礙、憂鬱與焦慮，應早期治療。搔抓-搔癢循環 (itch-scratch cycle) 形成後，行為療法 (behavioral therapies) 有用。
圖 21-6：慢性搔癢的逐步漸進治療途徑。
新藥
- NK1R 拮抗劑：異位性皮膚炎小鼠模型減少搔抓；仿單標示外使用顯示症狀改善；第二期臨床試驗進行中（亦針對結節性癢疹、皮膚 T 細胞淋巴瘤、表皮鬆解水疱症）。
- IL-31 受體拮抗劑（抗體）：異位性皮膚炎研究顯示前景，臨床試驗測試中。
- 局部 TRPV1 與酪胺酸受體激酶 A（NGF 受體）藥劑開發中。
- 全身性疾病搔癢：κ-類鴉片受體促效劑對尿毒性搔癢顯示止癢療效；膽酸轉運體抑制劑 (bile acid transporter inhibitors) 對膽汁淤積性搔癢有前景。
總結與展望
- 神經調節物在病理生理下可同時加重（促發炎）或減輕（抗發炎）疾病。皮膚於周邊與中樞神經系統內的雙向能力對皮膚恆定與疾病狀態至關重要。
- 蛋白質體學、基因體學、代謝體學與分子影像為現代技術，揭示皮膚-神經-免疫複雜網絡。
- 慢性搔癢盛行率高、損害生活品質，需系統性診斷途徑；基本治療加標靶治療為主，新藥（NK1R 拮抗劑、IL-31 受體拮抗劑、TRPV1 藥劑、κ-類鴉片受體促效劑、膽酸轉運體抑制劑）開發中。
圖 21-2：正常與病變皮膚中的皮膚神經系統（A 正常皮膚；B 搔癢）。