光化學療法與光動力療法 (Photochemotherapy and Photodynamic Therapy)
重點一覽
- 光化學療法（補骨脂素加紫外線 A 光，PUVA）已成功使用超過 40 年，可治療乾癬 (psoriasis)、白斑 (vitiligo) 及多種其他疾病。
- PUVA 最重要的不良反應為鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma) 風險升高與可能的黑色素瘤 (melanoma) 風險；浴療 PUVA（bath-PUVA）至今未發現此類風險。
- 體外光化學療法 (ECP，光照分離術 photopheresis) 用於紅皮症型皮膚 T 細胞淋巴瘤 (CTCL) 與移植物對抗宿主疾病 (GVHD)，無嚴重副作用。
- 外用光動力療法 (PDT) 可治癒光化性角化症 (actinic keratoses)、波文氏病 (Bowen disease)、表淺型與結節型基底細胞癌 (BCC) 及早期鱗狀細胞癌；唯一顯著副作用為照射時的刺痛感（日光介導型 DL-PDT 則無此問題），無致突變或致癌潛能。
光化學療法 (PHOTOCHEMOTHERAPY, PUVA)
原理與機轉
- PUVA 結合口服或外用補骨脂素 (psoralens) 與 UVA，透過反覆、受控的光毒性反應誘導皮膚疾病緩解；因 UVA 穿透特性，光子吸收侷限於皮膚。
- 補骨脂素光化學：補骨脂素嵌入 DNA 鹼基對之間，吸收 UVA 後與嘧啶鹼基（胸腺嘧啶 thymine、胞嘧啶 cytosine）形成單功能加合物，再吸收第二光子可形成雙功能加合物（股間交聯），抑制 DNA 合成與細胞分裂。
- 機轉不僅在於抑制過度增生，也涉及改變細胞激素表現、下調淋巴球與抗原呈現細胞功能、減少蘭格漢氏細胞 (Langerhans cell)，並對皮膚浸潤淋巴球產生直接光毒性。淋巴球比角質細胞 (keratinocyte) 更易凋亡，解釋其對 CTCL 與發炎性疾病的高療效。補骨脂素也刺激黑色素生成 (melanogenesis)。
圖 199-1：補骨脂素光化學 (Psoralen photochemistry)。
補骨脂素種類
- 三種：8-甲氧基補骨脂素 (8-MOP，甲氧沙林 methoxsalen，美國唯一可用)、5-甲氧基補骨脂素 (5-MOP，佛手柑內酯 bergapten)、4,5′,8-三甲基補骨脂素 (TMP，三氧沙林 trioxsalen)。
光敏感效應
- PUVA 紅斑為延遲性光毒性紅斑，時間進程不同於曬傷：24 至 36 小時前不出現，72 至 96 小時或更晚達峰；故每日治療可能造成意外嚴重的累積光毒性。紅斑是目前唯一可評估 PUVA 反應的參數，為劑量調整的重要標準。
- 色素沉著為第二重要效應，照射後約 7 天達最大值，少數幾次照射即可產生比多次日曬更深的曬黑。
治療方案與劑量
- 外用：8-MOP 乳膏/軟膏/洗劑分布不均、易致不規則色素沉著，目前僅用於侷限性斑塊型乾癬與掌蹠疾病。
- 浴療 (bath-PUVA)：全身浸泡 15 至 20 分鐘於每公升含 0.5 至 5.0 mg 8-MOP 的浴水，照射須立即進行；起始劑量為最小光毒性劑量 (MPD) 的 50%；光敏感持續不超過 2 小時，無全身性光敏化。
- 口服：8-MOP 0.6-0.8 mg/kg 於照射前 1 至 3 小時給予；5-MOP 為 1.2 至 1.8 mg/kg。初始 UVA 劑量依皮膚型或 MPD 測試決定（MPD 於測試後 72 小時判讀，於先前未暴露皮膚如臀部進行）。
表 199-2：光化學療法的建議治療時程 (Recommended Treatment Schedule for Photochemotherapy)。
適應症
乾癬
- 基本上所有類型乾癬都有反應；紅皮症型與泛發性膿疱型（von Zumbusch 型）較難處理、需更多治療。掌蹠膿疱性疹頑固。
- 併用治療：外用糖皮質素 (glucocorticoids)、地蒽酚 (anthralin)、焦油、卡泊三醇 (calcipotriol)、他扎羅汀 (tazarotene) 結果良好。
- 甲胺喋呤 (methotrexate)：減少療程、照射次數與總 UVA 劑量；僅清除期使用似乎安全，長期使用可能協同增加皮膚癌。
- 環孢素 (cyclosporine)：顯著增強皮膚致癌，絕對應避免。
- 類視色素 (retinoids)：依曲替酯 (etretinate)、阿曲汀 (acitretin)、異維 A 酸 (isotretinoin)，1 mg/kg，於 PUVA 前 5 至 10 天開始（RePUVA）；照射次數減三分之一、總累積 UVA 劑量減半以上，並可清除單獨 PUVA 的「反應不佳者」。育齡婦女注意致畸胎性：異維 A 酸停藥後避孕 1 個月，依曲替酯與阿曲汀需 2 年。
圖 199-2／圖 199-3：泛發性乾癬病人 PUVA 治療前後對照。
皮膚 T 細胞淋巴瘤 (CTCL，蕈狀肉芽腫)
- 時程與劑量同乾癬；早期使用可誘導長期無病間隔；晚期可減少腫瘤負荷並與其他治療協同（類視色素、貝沙羅汀 bexarotene、干擾素-α 2a）。
- 臨床緩解源於對浸潤淋巴球的光毒性破壞（限於 UVA 可穿透的表皮與淺層真皮）。腫瘤期 (IIB) 需無限期維持治療且多次復發。百分之三十至 50% 病人維持 10 年無病，但有晚期復發。
其他疾病
- 異位性皮膚炎、扁平苔癬 (lichen planus，較乾癬抵抗)、皮膚肥大細胞增多症 (cutaneous mastocytosis，色素性蕁麻疹)、苔癬樣糠疹、淋巴瘤樣丘疹病、毛髮紅糠疹、泛發性環狀肉芽腫、局限性硬皮病、慢性 GVHD（苔癬樣型反應，硬皮病樣型有爭議；UVA 劑量每隔第二至第四次照射最多增加 0.5 J/cm²）。
- 白斑：刺激黑色素生成；需長期治療（100 至 200 次照射，每週 2 至 3 次），約 70% 病人於 12 至 24 個月反應（毛囊周圍再色素化）；若 6 個月或約 50 次治療後仍無反應則終止。現多以較安全的窄波段 UVB 取代。
- 光皮膚病預防：多形性日光疹 (polymorphous light eruption) 中 PUVA 為最有效預防（約 70% 病人，每週 2 至 3 次、為期 3 至 4 週可抑制）；日光性蕁麻疹 (solar urticaria) 單一療程後耐受可增 10 倍以上。
副作用與長期風險
急性
- 口服 8-MOP 噁心（30% 病人）與嘔吐（10% 病人），5-MOP 罕見；UVA 過量可致延遲性紅斑至伴水疱的嚴重燒傷；部分病人持續搔癢。長期 PUVA 實驗室數據無顯著異常。
表 199-3：光化學療法的副作用與毒性 (Side Effects and Toxicity of Photochemotherapy)。
長期
- 慢性光化性損傷：類似光老化，PUVA 雀斑樣痣 (PUVA lentigines) 與泛發性 PUVA 雀斑樣痣症；未見與這些雀斑樣痣相關的黑色素瘤風險。
- 致癌：鱗狀細胞癌（非 BCC）風險顯著增加且呈劑量依賴性，但病人常有其他致癌暴露（陽光、砷 arsenic、UVB、抗代謝物）。bath-PUVA 至今未見風險升高。
- 黑色素瘤：Stern 等人報告 16 中心研究中，自首次暴露後 15 年起風險升高，高劑量者較大；作者認為此非絕對禁忌，應與療效及其他治療風險權衡；歐洲大規模研究未見此升高。
- 眼科：長期 PUVA 即使忽略眼睛防護，臨床上未見白內障增加。
禁忌症
- 懷孕（建議避孕；RePUVA 有類視色素致畸胎風險）、嚴重肝腎功能損害、光加重/光誘導疾病（紅斑性狼瘡、紫質症、著色性乾皮症 xeroderma pigmentosum）、尋常性天疱瘡與大疱性類天疱瘡可能惡化。HIV 陽性病人可用。
體外光化學療法（光照分離術）(ECP, PHOTOPHERESIS)
- 1980 年代引入用於紅皮症型 CTCL（塞扎里症候群 Sézary syndrome），1988 年獲 FDA 核准；為紅皮症型 CTCL 第一線治療。CD4:CD8 比值小於 10、LDH 未升高者反應較好。
- 方法：口服 8-MOP 後放血，以細胞分離器收集周邊血液單核細胞 (PBMCs)，暴露於 2.0 J/cm² UVA 後回輸；近期改將 8-MOP 直接加入流經系統的血漿白血球層部分。通常連續 2 天，每隔 2 至 4 週重複。
- 機轉：誘導循環惡性淋巴球凋亡，並透過調節性 T 細胞 (regulatory T cells) 誘導免疫耐受，故不發生全身性免疫抑制。
- 結果：紅皮症型 CTCL 達 75% 病人反應、達 25% 完全緩解；慢性 GVHD 平均反應率 63%（範圍 29%-100%），皮膚/黏膜侵犯者最高；亦用於急性 GVHD 與器官移植排斥。
- 副作用：無嚴重副作用；口服 8-MOP 時暫時性噁心不罕見，罕見低血壓與血管迷走神經反射。
表 199-4：目前由監管機構核准的光照分離術適應症。
光動力療法 (PHOTODYNAMIC THERAPY, PDT)
原理
- 在氧氣存在下，以可見光激發光敏劑（通常為卟啉 porphyrins），產生活性氧物種（尤其單線態氧 singlet oxygen），對目標細胞產生細胞毒性。
- 光敏劑：卟吩姆鈉 (porfimer sodium, Photofrin) 為全身性給予、選擇性低且長期光敏感。5-胺基乙醯丙酸 (5-aminolevulinic acid, ALA) 或其甲酯 (MAL) 為血基質生合成中間產物，於目標組織誘導具光敏化作用的原卟啉 IX (protoporphyrin IX)，外用後選擇性高（腫瘤對周圍比值高於 10:1）。ALA/MAL 已獲 FDA 核准治療光化性角化症。
- 光源與劑量：卟啉於 Soret 帶（400-410 nm，藍光）吸收最大，但常用約 630 nm 紅光以增加穿透（可見光範圍穿透僅約 3 mm）。非同調光源（螢光燈、LED）與強脈衝光均可用。DL-PDT：MAL 塗抹後暴露於日光 120 分鐘。
- 機轉：光氧化反應；外用 PDT 以直接細胞損傷為主，全身性給予則以血管效應（血管收縮、血流停滯、血栓導致腫瘤缺血壞死）為決定性事件。
外用 PDT
- 唯一顯著副作用為照射時的刺痛感（與光毒性強度成正比）；DL-PDT 不疼痛，因新形成的 PPIX 仍在細胞內粒線體，未抵達表皮神經纖維。外用後無全身性卟啉誘導。
圖 199-7：基底細胞癌外用 ALA 後的內生性卟啉螢光。
腫瘤適應症
- 適合外用 ALA/MAL-PDT：光化性角化症、波文氏病、表淺型與結節型 BCC（厚度小於 2 mm）。
- 光化性角化症研究最廣：外用 20% ALA 溶液 14 至 18 小時後以藍光（417 nm）照射 1000 秒（10 J/cm²），1 至 6 個月後清除超過百分之八十；全臉治療於 1 與 5 個月達 90% 完全清除。DL-PDT（MAL）對輕至中度 AK 與傳統紅光 PDT 同樣有效。
- 表淺型 BCC：MAL-PDT 60 個月復發率與冷凍治療相似（22% 對 20%）；結節型 BCC：MAL-PDT 對切除為 14% 對 4%；PDT 美容效果較佳。
- 黑色素瘤皮膚轉移、色素性 BCC 與硬皮病樣 BCC 反應不佳；可用剝離性雷射或微針 (microneedling) 前處理增強療效。
圖 199-8：波文氏病外用 ALA-PDT 治療後無腫瘤殘留。
非腫瘤適應症
- 乾癬、局限性硬皮病、HPV 相關狀況、利什曼病、痤瘡與酒糟 (rosacea)；ALA/MAL-PDT 對痤瘡有效（20% ALA 乳膏封包 3 小時後照射），可減少發炎性病灶與皮脂腺。
- 亦用於光損傷皮膚的光化學回春，改善細紋、過度色素沉著與毛細血管擴張 (telangiectasias)；機轉為膠原蛋白重塑。
展望
- PDT 對表淺腫瘤性病灶（光化性角化症、波文氏病、表淺型 BCC）療效明確；限制在於光與光敏劑的穿透深度，以及無法以組織學標準確保惡性腫瘤完全根除。
表 199-5：目前 PDT 的臨床應用。