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細胞毒性與抗代謝藥物 (Cytotoxic and Antimetabolic Agents)

總論

• 細胞毒性 (cytotoxic) 與抗代謝 (antimetabolic) 藥物用於嚴重、危及生命及頑固難治的皮膚病；治療皮膚病時多採較低的免疫調節劑量 (immunomodulatory doses) 而非細胞毒性劑量。
• 透過抑制／中斷細胞週期 (cell cycle) 作用。分兩類：抗代謝藥物 (antimetabolites，在 DNA 合成 S phase 最活躍) 與烷化劑 (alkylating agents，與 DNA 烷化、交聯、胺甲醯化，作用與細胞週期無關)。
• 皮膚科常用 methotrexate 與 azathioprine；偶用 thioguanine、hydroxyurea、cyclophosphamide、chlorambucil、微脂體 doxorubicin。
• FDA 核准：methotrexate (乾癬、晚期蕈狀肉芽腫)、cyclophosphamide (僅晚期蕈狀肉芽腫)、微脂體 doxorubicin (AIDS 相關卡波西氏肉瘤)；其餘多為仿單核准適應症外 (off-label)。
• 具免疫抑制作用，易使病人感染；每次回診須詢問發燒、寒顫、咳嗽、排尿困難等感染症狀。

抗增生藥物 (ANTIPROLIFERATIVE AGENTS)

Methotrexate (MTX)

• 機轉：葉酸 (folate) 合成類似物，競爭性且不可逆抑制二氫葉酸還原酶 (dihydrofolate reductase)，並部分抑制胸苷酸合成酶 (thymidylate synthetase)，減少 RNA/DNA 合成；亦抑制 DNA 甲基化。所有葉酸拮抗劑 (如 trimethoprim-sulfamethoxazole) 併用會加重毒性。
• 適應症：嚴重乾癬 (psoriasis) 與乾癬性關節炎 (psoriatic arthritis) 為「黃金標準」(約 45% 病人達 PASI 75)；亦用於皮肌炎 (dermatomyositis)、淋巴瘤樣丘疹病 (lymphomatoid papulosis)、CTCL/蕈狀肉芽腫等。外用 1% MTX 用於 IA/IB 期蕈狀肉芽腫。
• 藥物動力學：口服成人生體可用率 67%，半衰期 4–5 小時；>20 mg/wk 吸收不穩定，建議皮下 (SC) 給藥 (生體可用率高 14%–40%)。主要經腎排除 (60%–95% 原型)。
• 給藥：2.5-mg 錠劑；SC 溶液 25 mg/mL。腫瘤劑量 100–250 mg/m²/wk 具細胞毒性，免疫調節劑量 7.5–25.0 mg/wk。皮膚科通常 <30 mg/wk，多數乾癬病人 15 mg/wk 可控制；CTCL 每週 10–25 mg；淋巴瘤樣丘疹病可低至每週 5 mg；晚期蕈狀肉芽腫用較高劑量 60–240 mg²/m² IV 併亞葉酸 (folinic acid, leucovorin)。
• 絕對禁忌：懷孕 (category X)、哺乳、顯著貧血/白血球減少/血小板減少。相對禁忌：腎或肝功能異常、肝硬化、過量飲酒、活動性感染、HIV、肥胖 (BMI >30)、糖尿病、男女考慮受孕。
• 啟動：基線 CBC/diff、肝功能、B/C 肝炎血清、腎功能，必要時懷孕與 HIV 篩檢；考慮結核篩檢。乾癬常用 2.5–5 mg 試驗劑量，一週後複檢；起始 5–15 mg/wk，每 4–8 週增 2.5–5.0 mg，最大每週 25 mg。
• 監測：肝功能不可在給藥後 5 天內檢測。無肝損風險因子者累積劑量 3.5–4 g 後考慮肝臟切片；有風險因子者於 2–6 個月做延遲性基線切片並於 1.0–1.5 g 再切片。經皮穿刺切片為評估肝纖維化黃金標準 (出血 1/1000，死亡 1/10,000)。Roenigk 分級 I–II 級可繼續，IIIA 級繼續並 6 個月後重切，IIIB 與 IV 級 (中重度纖維化或肝硬化) 應停藥。
• 併發症：
  • 血液：最重要急性副作用為骨髓抑制，白血球與血小板約治療後 7–10 天降至最低；須完全避免 trimethoprim-sulfamethoxazole。
  • 腸胃道：噁心/嘔吐 (10%–30%)，補充葉酸 (1–5 mg/d) 可減輕。
  • 肝臟：誘發肝纖維化為長期使用主要顧慮；轉胺酶超過正常 2–3 倍須減量、超過 5 倍須停藥 (於末劑後至少 5–6 天測量)。
  • 黏膜皮膚：口腔炎、潰瘍 (可預示骨髓抑制)、回憶反應 (recall reaction)。
  • 致畸：category X，停藥後男性等 3 個月、女性等 1 個完整月經週期再受孕。
  • 肺部：急性肺炎與肺纖維化 (死亡率 17%)，屬特異質反應；肺功能檢測無助益。
• 過量：以亞葉酸 (leucovorin) 於 24–36 小時內迅速治療，10 mg/m² 口服，或每 6 小時 15–25 mg、共 6–10 劑，直至血清 MTX <10⁻⁸ M。
• 葉酸補充：每日 1–5 mg 減少副作用而不損療效 (服 MTX 當天可跳過)；亞葉酸於每週 MTX 劑量後至少 24 小時給予，每 12 小時口服 5 mg、共 3 劑。
• 藥物交互作用 (近乎絕對禁忌)：阿斯匹靈 (aspirin)、許多 NSAIDs、probenecid、trimethoprim-sulfamethoxazole。celecoxib 等 COX-2 抑制劑不影響其藥物動力學。

圖 190-1：皮膚科最常使用之細胞毒性藥物的化學結構。

Hydroxyurea

• 機轉：抑制核糖核苷酸二磷酸還原酶 (ribonucleotide diphosphate reductase)，限制 DNA 鹼基供應；亦為放射增敏劑、造成基因低甲基化。在高增生指數細胞最活躍。
• 藥動：口服吸收良好，血清 2 小時達峰，5 小時內見組織效應；至少 80% 經腎排泄。
• 適應症：主用於乾癬 (off-label，肝病無法用 MTX 者的可行替代)；FDA 核准頭頸部鱗狀細胞癌、轉移性黑色素瘤 (均罕用)。乾癬反應通常 2–3 週出現、6–8 週達最大。
• 給藥：200-、400-、500-mg 錠劑；典型每日 1–2 g 分次給藥，>2 g/d 無額外益處且毒性漸增。老年/腎功能受損者起始僅 500 mg/d。
• 監測：第一月每週 CBC/diff 至穩定，後轉每月；肝功能與血清生化每月至穩定後每 3–6 個月。8 週無滿意反應應停藥。
• 併發症：所有病人發生巨母細胞增生 (megaloblastosis)；貧血 10%–35%、白血球減少約 7%、血小板減少 2%–3%。骨髓抑制為最常見副作用 (停藥後迅速緩解)。停藥指標：血紅素降 >3 g、白血球 <4000–4500/mm³、血小板 <100,000。皮膚：可逆色素沉著、壓力點潰瘍、黑甲、類皮肌炎疹 (dermatomyositis-like eruption)、蜿蜒狀靜脈上方色素沉著。category D。
• 交互作用：與其他骨髓抑制藥物及 cytarabine 併用致相加性骨髓毒性。

免疫抑制／抗發炎藥物 (IMMUNOSUPPRESSIVE/ANTIINFLAMMATORY AGENTS)

Azathioprine

• 機轉：前驅藥 (prodrug)，代謝為 6-巰基嘌呤 (6-MP)，再經 HGPRT 合成代謝為 6-硫鳥嘌呤 (6-TG)，抑制 RNA/DNA 合成。6-MP 經三條途徑：HGPRT (活化)、黃嘌呤氧化酶 (XO)、硫嘌呤甲基轉移酶 (TPMT) 分解。
• TPMT 基因多型性：約 90% 高表現、約 10% 中度、<1% 極低活性 (約 1/300)；商業化 TPMT 檢測可分級給藥。allopurinol 抑制 XO，併用致毒性。
• 適應症：FDA 核准皮肌炎、尋常性天疱瘡 (pemphigus vulgaris)、全身性紅斑性狼瘡 (SLE)；off-label 用於大疱性類天疱瘡、難治性異位性皮膚炎等。
• 給藥 (依 TPMT)：50-mg 錠劑，亦有 SC 注射劑。

TPMT 紅血球檢測	給藥範圍
>19.0 U (高表現)	2.0-3.0 mg/kg
13.7-19.0 U (中度表現)	1.0-1.5 mg/kg
5.0-13.7 U (低表現)	可考慮 0.5 mg/kg 或選替代藥物
<5.0 U (極低表現)	不要使用

• 帶 2 個 TPMT 變異等位基因者標準劑量可有 86% 發生急性嚴重嗜中性球減少。兒科異位性皮膚炎起始 2.0–2.5 mg/kg (TPMT 降低時 1.0–1.5 mg/kg)。
• 監測：CBC/diff 最初 2 個月每兩週、接 2 個月每月、後每 2 個月；肝功能頭 3 個月每月、後每 2 個月。半年理學檢查注意淋巴網狀疾病與鱗狀細胞癌 (SCC)。治療前 TPMT 不可取代定期血液監測。
• 併發症：
  • 血液：骨髓抑制為主要副作用；中度 TPMT 組骨髓毒性 14.3% vs 正常組 3.5%。血小板減少常為初始表現。
  • 腸胃道：最常導致停藥，劑量相關，與食物同服可減輕。
  • 致癌：6-TG 增加 UVA 吸收，SCC 風險增 56% (OR 1.56)，與發炎性腸道疾病使用 >12 個月相關 (OR 4.3)；淋巴增生性疾病風險增加 (約每 1000 病人年 1 例淋巴瘤)。須避光、廣譜防曬。
  • category D，先天畸形率低 (4.3%)，但胎兒/嬰兒骨髓抑制常見，應避免。
• 交互作用：與 allopurinol 併用時 azathioprine 須減量 75%；aminosalicylates 可能抑制 TPMT。

Thioguanine

• AZA 的天然代謝物，硫嘌呤家族；前驅藥，經抑制嘌呤合成、併入 DNA 產生細胞毒性，優先誘導活化 T 淋巴球凋亡。口服吸收不完全且不可預測 (血漿濃度變異達 10 倍)。
• 適應症：主用於難治性乾癬 (off-label)；亦用於狼瘡、異位性皮膚炎。
• 給藥：40-mg 錠劑；起始每週兩次 80 mg，每 2–4 週增 20 mg，最大每週 3 次 160 mg。脈衝給藥 (每週兩次 120 mg 至每週 3 次 160 mg) 可降低骨髓毒性。治療前評估 TPMT。
• 監測：血球與肝功能起初每週，隨穩定轉每兩週、3 個月每月、後每季。
• 併發症：骨髓抑制 (最常見) 與腸胃道紊亂；一般不特別具肝毒性，不需肝臟切片。category D。
• 交互作用：代謝不依賴 XO，可與 allopurinol 同用無需減量。

其他 (詳見對應章節)

• Mycophenolic acid / Mycophenolate mofetil (MMF)、Cyclosporine (抑制鈣調磷酸酶)、Tacrolimus：詳見第 192 章。
• Thalidomide：FDA 核准痲瘋性結節性紅斑 (erythema nodosum leprosum)，詳見第 195 章。

細胞毒性藥物 (CYTOTOXIC AGENTS)

Cyclophosphamide

• 機轉：烷化劑，細胞週期非特異性；活性代謝物與 DNA 親核中心共價結合、交聯致細胞死亡。對 B 淋巴球影響大於 T 淋巴球。
• 藥動：口服生體可用率 74%；經 CYP450 肝臟代謝為活性氮芥及磷醯胺芥 (phosphoramide mustard)，及不活性的丙烯醛 (acrolein)。
• 適應症：最嚴重疾病的類固醇節省藥物，尤其尋常性天疱瘡、黏膜類天疱瘡、全身性血管炎。
• 給藥：25-、50-mg 錠劑及注射劑。口服 1–3 mg/kg/d；每月靜脈脈衝 0.5–1.0 g/m² 副作用較少。治療前 24 小時起積極補水以降膀胱毒性。
• 啟動禁忌：膀胱移行細胞癌病史、懷孕/哺乳；白血球 <5000/mm³ 或絕對嗜中性球 <1000/mm³ 不可啟動。
• 併發症：
  • 血液：白血球與血小板減少，最低點 (nadir) 第 8–12 天。
  • 泌尿生殖：出血性膀胱炎 (丙烯醛所致，口服者高達 40%)，mesna 可結合丙烯醛降低發生；累積劑量 >36 g 顯著增加膀胱移行細胞癌風險 (8–10 倍)。
  • 致癌：實質器官腫瘤、非何杰金氏淋巴瘤、白血病、膀胱癌、SCC。
  • 皮膚：生長期脫髮 (anagen effluvium，高達 30%)、色素沉著、黑甲。
  • 生殖：停經 (高達 60%，其中 80% 早發性卵巢衰竭)、無精症；男性給睪固酮、女性給 leuprolide acetate 可部分保護。category D。
  • 感染：累積劑量 >7.5 g 或併用免疫抑制劑時考慮 P. jirovecii 預防。
• 交互作用：allopurinol、cimetidine、chloramphenicol 增加其毒性。

Chlorambucil

• 氮芥衍生烷化劑，透過交聯 DNA、與細胞週期無關；起效較 cyclophosphamide 慢。口服生體可用率 87%，99% 蛋白質結合，半衰期約 1.5 小時。
• 適應症：類固醇節省藥物，用於尋常性天疱瘡、大疱性類天疱瘡、原發性皮膚 B 細胞淋巴瘤、貝賽特氏病等 (off-label；FDA 仿單聲明不應用於非惡性疾病)。
• 給藥：2-mg 錠劑；建議 0.05–0.2 mg/kg/d，皮膚病維持低端。
• 併發症：骨髓抑制 (常為劑量限制)、噁心嘔吐、無精症、停經、肺纖維化、癲癇發作、全血球減少、肝毒性；增加淋巴增生性疾病與 SCC 風險。category D。

Anthracyclines (蒽環類) — 聚乙二醇化微脂體 doxorubicin (PLD)

• 機轉：嵌入 DNA/RNA 致缺陷性合成、細胞死亡；特異作用於 S 期。
• 藥動：微脂體 (直徑約 100 nm) 改善耐受性，血漿半衰期 >55 小時。
• 適應症：FDA 核准 AIDS 相關卡波西氏肉瘤；亦用於 CTCL (蕈狀肉芽腫、Sézary 症候群)。
• 給藥：20–30 mg/m² 靜脈輸注 30–60 分鐘，每 2–3 週一次。
• 監測：每次給藥前查血球、CD4、含總膽紅素肝功能；累積劑量 >450 mg/m² 查心臟毒性 (如 MUGA scan)。
• 併發症：骨髓抑制 (最常見，第二週 nadir)；心肌毒性較非微脂體型低；肝毒性、噁心嘔吐、皮膚與指甲色素沉著、肢端紅斑。category D，具胚胎毒性。

皮膚科常用細胞毒性藥物總結 (表 190-22)：

藥物	常見適應症	機轉	典型劑量	主要副作用
Methotrexate	乾癬、結締組織疾病	抑制二氫葉酸還原酶	7.5-25	骨髓抑制、中毒性肝炎、肝纖維化/肝硬化
Azathioprine	水疱性疾病、結締組織疾病	嘌呤類似物中斷 DNA/RNA 合成	0.5-3.0 mg/kg/d (依 TPMT)	骨髓抑制、腸胃道不適、惡性腫瘤風險增加
Thioguanine	乾癬	嘌呤類似物中斷 DNA/RNA 合成	80-120 mg/d 或 120-160 mg 每週 3 次 (依 TPMT)	骨髓抑制
Hydroxyurea	乾癬	抑制核糖核苷酸二磷酸還原酶	1-2 g/d	骨髓抑制、類皮肌炎反應
Cyclophosphamide	血管炎、結締組織疾病、晚期 CTCL	代謝物與 DNA 烷化	1-3 mg/kg/d 或 0.5-1.0 g/月	腸胃道不適、骨髓抑制、出血性膀胱炎、膀胱致癌
Chlorambucil	血管炎、結締組織疾病	與 DNA 烷化	0.05-0.2 mg/kg/d	腸胃道不適、骨髓抑制、惡性腫瘤風險增加
Doxorubicin (微脂體)	AIDS 相關卡波西氏肉瘤	嵌入 DNA 終止合成	20-30 mg/m² 每 2-3 週	腸胃道不適、中毒性肝炎、可能心臟毒性、輸注反應

對細胞毒性藥物的黏膜皮膚反應 (MUCOCUTANEOUS REACTIONS)

• 毛囊：
  • 脫髮 (alopecia)：生長期脫髮，最常與 doxorubicin、cyclophosphamide、vincristine 相關；治療後 2–4 週始，可掉 85%–90%，停藥多緩解；永久性脫髮最常見於高劑量 busulfan。外用 minoxidil 可縮短部分病人掉髮期。
  • 痤瘡樣疹/毛囊炎：最常與放線菌素 D (actinomycin D) 相關。
• 指甲：甲營養不良 (Beau 線、甲剝離 onycholysis、甲脫落)，蒽環類與紫杉烷類 (paclitaxel/docetaxel 高達 30%–40%) 最常見；白甲 (Mees 線) 與甲色素沉著 (cyclophosphamide、doxorubicin、hydroxyurea、bleomycin)。
• 小汗腺：嗜中性小汗腺汗腺炎 (NEH，最常與 cytarabine 相關，數日自發緩解)；汗管鱗狀化生 (CISM，最常與 cytarabine 相關，偶模擬 SCC)。
• 表皮：
  • 肢端紅斑 (acral erythema)：掌蹠疼痛紅斑伴水腫，化療後 4–23 天，自限 2–4 週；最常見於 cytarabine、doxorubicin、fluorouracil、MTX。長期 hydroxyurea 可致線狀類皮肌炎之假性皮肌炎。
  • 光化性角化病發炎：全身性 fluorouracil 最常見。
  • 色素沉著：bleomycin 致鞭痕狀 (flagellate) 色素沉著 (累積 90–285 mg 後)；多種模式 (表 190-27)。
  • 光敏感 (多為光毒性)、放射回憶反應 (MTX 暴露後 1–3 天給藥常引發曬傷回憶；leucovorin 無法預防)、放射強化 (doxorubicin、dactinomycin 最常見)。
• 真皮：外滲 (extravasation) 損傷——除長春花生物鹼用熱敷外，其餘用冷敷；doxorubicin 為最危險發疱劑 (vesicant)；硬化性反應 (bleomycin、docetaxel)；續發性雷諾現象 (bleomycin、vincristine、cisplatin)。
• 黏膜：黏膜炎/口腔炎 (可達 40%；fluorouracil、MTX、doxorubicin 等)；黏膜色素沉著 (cyclophosphamide 牙齦緣與牙齒色素帶可能永久)。

圖 190-6：鞭痕狀色素沉著 (flagellate hyperpigmentation)，bleomycin 給藥後 2 週。