局部治療的原則 (Principles of Topical Therapy)
核心原則
- 外用藥物療效取決於三件事：藥物是否被塗抹、活性分子由載體 (vehicle) 遞送的情形，以及活性分子本身固有的效價 (potency)。
- 局部治療三步驟：局部塗抹 (topical application)、經皮吸收 (percutaneous absorption)、活性分子與標靶結合。
- 限制經皮吸收的主要屏障是角質層 (stratum corneum)。
- 影響吸收的因素：可溶性藥物濃度、皮膚屏障的區域變異、塗抹頻率、載體對屏障功能的影響。
順從性 (Adherence)
- 慢性疾病不順從率約 30% 至 50%；不佳順從性與乾癬 (psoriasis)、異位性皮膚炎 (atopic dermatitis)、痤瘡 (acne) 的不良結果相關。
- 分型：原發性不順從 (primary nonadherence，未領藥或未開始)；次發性不順從 (secondary nonadherence，開始後執行不佳或提早中斷)。
- 改善方法：書面說明、討論治療預期、早期回診、簡化療程、開立病人偏好載體、提醒、支持團體、信任的醫病關係。
- 快速耐受 (tachyphylaxis，藥物反應隨時間下降) 往往是不順從的結果，而非皮質類固醇受體功能喪失。
經皮吸收原理
- 外用藥吸收量差且速率慢：氫化可體松 (hydrocortisone) 單次塗抹留置逾 1 天吸收量不到 1%，尖峰速率在 12 至 24 小時後。低吸收不必然等於低療效（強效藥靠固有效價）。
- 菲克定律 (Fick’s Laws)：穩態通量 J = −D (∆C/∆δ)，與濃度梯度及擴散係數成正比。擴散僅在極短距離有效（與距離平方成反比）；水分子穿越 10-µm 角質層約需 0.4 ms，100-µm 則需 40 ms。
- 三隔室模型：(1) 皮膚表面、(2) 角質層、(3) 活組織 (viable tissue)；製劑形成儲庫，藥物須釋出→穿透角質層→擴散穿過活表皮進入真皮→經血管進入全身。
圖 183-1：皮膚三隔室圖示——表面、角質層與活組織。
皮膚表面與儲庫
- 製劑層很薄（約 0.5 至 2.0 mg/cm²），有效接觸量約 5 至 20 µg/cm²（1% w/w 製劑）；較厚會被擦掉。
- 含水/酒精製劑快速蒸發（冷卻感），使非揮發物濃度升高，可能過飽和或析出 (precipitation)。
- 儲庫 (reservoir)：按摩入皮膚後仍與非揮發成分接觸、未穿透卻無法擦除的活性成分量，駐留於角質層皺褶；毛囊也是有效儲庫。顆粒可沿毛幹穿透至 100 至 500 µm 深；最佳穿透顆粒大小 300 至 600 nm；移動的毛幹作為齒輪泵 (geared pump)。
皮膚屏障 (Skin Barrier)
- 角質層厚 10 至 20 µm，為「磚 (bricks，角質細胞)」鑲於「灰泥 (mortar，細胞間脂質)」的高度分化結構。
- 附屬器 (appendages)：毛囊是屏障的不連續處，為非病變皮膚經皮吸收的重要途徑（下部 infrainfundibulum 角質細胞未分化、保護不全）；毛囊儲庫以頭皮最高，其次前額、小腿；毛囊佔總皮表 0.2% 至 1.3%。
- 三條穿透途徑：細胞間 (intercellular)、毛囊 (follicular)、細胞內 (intracellular)；目前無證據顯示物質經細胞內途徑通過屏障。細胞間途徑被視為最重要途徑。
- 屏障變異：以經表皮水分流失 (transepidermal water loss) 測量；個體內依部位約 8%、依日期約 21%，個體間 35% 至 48%；無顯著性別/族群差異；早產兒屏障明顯受損；屏障強弱排序：手臂 ∼ 腹部 > 耳後 > 前額。
活組織：代謝與再吸收
- 化合物進入活表皮後顯著稀釋；可達 10⁻⁴ 至 10⁻⁶ M 濃度。
- 皮膚代謝：含第一相 (phase I) 與第二相 (phase II) 酵素；多種化合物（雌激素類、糖皮質素、類視黃醇 retinoids、過氧化苯甲醯 benzoyl peroxide、蔥酚 anthralin、5-fluorouracil、硝化甘油 nitroglycerin 等）在皮膚被代謝；代謝程度通常適度（被吸收化合物的 2% 至 5%），芳胺 N-乙醯化可能為定量性。皮膚代謝使硝化甘油全身生體可用率降低 16% 至 21%。
- 再吸收 (resorption)：化合物被皮膚微血管攝取；皮膚總血流可變動達 100 倍，休息時僅約 40% 血流經能作為匯集處的交換性微血管。對多數化合物再吸收不改變遞送速率（因角質層阻力高），但對快速穿透者會限制最大吸收速率。
- 病理過程：魚鱗癬 (ichthyoses)、乾癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎屏障降低；老年人屏障功能正常但擾動後恢復明顯減慢。
影響吸收的其他因素
- 角質層組成：神經醯胺 (ceramides)、游離脂肪酸、膽固醇以 1:1:1 莫耳比；以重量計 50% 神經醯胺、35% 膽固醇、15% 游離脂肪酸。厚度與穿透依身體部位而異。
- 溶劑、界面活性劑、酒精可使角化層變性而增加穿透；單純角質層水合 (hydration) 可使外用類固醇吸收增強四至五倍。
- 封閉 (occlusion)：增加水合、限制擦/洗掉，使藥物遞送可達未封閉時的 10 倍，起效更快、療效增加；但也加速不良作用（皮膚萎縮、HPA 軸抑制、感染、毛囊炎 folliculitis）。利多卡因 (lidocaine)/普利洛卡因 (prilocaine) 封閉曾致心臟併發症或變性血紅素血症 (methemoglobinemia)。
- 塗抹頻率：皮質類固醇等多次塗抹使角質層飽和，穿透增加微乎其微，故多標示每日一次。
- 塗抹量：對吸收影響微乎其微，但影響順從性。指尖單位 (finger-tip unit, FTU)：一個 FTU 約 500 mg，覆蓋約 2% 體表面積 (BSA)。
- 雜項：用力揉搓增加表面積與局部血流而增強吸收；多毛區（頭皮、鬍鬚）屏障較弱；微粉化 (micronized) 縮小顆粒增加溶解度與吸收。
圖 183-2：氫化可體松的相對經皮吸收，依身體部位（足弓最低、陰囊最高）遞增。
外用製劑與載體 (Vehicles)
- 載體是使藥物接觸皮膚的非活性部分；現代藥物開發藉優化載體最大化生體可用率。理想載體：化學物理穩定、不使藥物失活、不刺激、不致敏、外觀可接受、能將藥物釋入正確隔室、病人能接受。
- 軟膏 (ointment) 在藥效學上常比乳膏 (cream) 更有效，但病人偏好乳膏，故乳膏處方較多。
表 183-4：外用製劑彙整。
軟膏類五分類
- 碳氫化合物基質 (hydrocarbon base)：油性、潤膚劑，以凡士林 (petrolatum) 最常用；防止水分蒸發、不含防腐劑、不用於水溶性藥物；適用尿布疹、失禁、褥瘡、結腸造口。
- 吸收性基質 (absorption base)：含親水物（羊毛脂、膽固醇、山梨醇酐單硬脂酸酯）；可形成乳劑、不含水、比碳氫基質易去除。
- 油包水乳劑 (water-in-oil, <25% 水)：較不油膩、留保護性油膜、水相蒸發具冷卻效果。
- 水包油乳劑 (oil-in-water, >31% 水，可達 80%)：最常用於遞送藥物；易塗開、可水洗、含防腐劑 (parabens) 與保濕劑（甘油、丙二醇、PEG）。
- 水溶性基質 (water-soluble base)：主要為 PEG（液態 PEG 400、固態 PEG 4000）；不需防腐劑、封閉性低、藥物吸收差但維持高表面濃度；適用外用抗黴菌與抗生素（如 mupirocin）。
其他製劑
- 粉劑 (powders)：吸水、減摩擦，用於皺褶與足部；含氧化鋅、滑石、硬脂酸鹽；爐甘石 (calamine, 98% 氧化鋅 + 1% 氧化鐵) 為收斂劑。
- 凝膠 (gels)：水溶性基質製成；藥物濃縮沉積、快速釋放、適顏面/多毛區，但缺保護潤膚、可能乾燥刺痛。微球/微海綿 (microspheres) 將 tretinoin 併入 10 至 25 µm 多孔顆粒。
- 糊劑 (pastes)：軟膏含多達 50% 不溶粉末；用於局限沾染/刺激性藥物（如蔥酚 anthralin）、作防曬與保護屏障。
- 溶液 (solutions)：酊劑 (tincture，含約 50% 酒精)、火棉膠 (collodion)、擦劑 (liniments)。
- 懸浮液/洗劑 (suspensions/lotions)：不溶藥物達 20% 分散於液體；冷卻、易塗大面積、兒童常用。
- 振盪洗劑 (shake lotions)：加粉末增蒸發，用於乾燥冷卻潮濕滲液皮膚。
- 泡沫劑 (foams)：油、有機溶劑、水三相，碳氫推進劑配製；酒精作穿透增強劑，特別適頭皮、順從性佳。
- 噴霧劑 (aerosols)：藥物溶於純推進劑（非極性碳氫化合物）；薄層分配、浪費少、適多毛區。
穿透增強與穩定劑
- 微脂體 (liposomes)：雙層包圍水性核心；輕度封閉、改善水合；可沿毛幹穿透，適合遞送至皮脂腺或毛囊；剛性微脂體比柔性更能穿透毛囊。
- 化學增強劑：水、酒精（乙醇）、亞碸（如 DMSO）、azones、尿素（角質溶解 + 增水含量）、丙二醇、界面活性劑、脂肪酸。囊泡系統：liposomes、niosomes、proliposomes、proniosomes。
- 物理增強劑：離子導入法 (iontophoresis)、超音波 (phono-/sonophoresis)、微針 (microneedles)、微晶磨皮 (microdermoabrasion)。
- 穩定劑：防腐劑（parabens 最常用，對黴菌真菌酵母有效、對細菌較差，可能致敏）、抗氧化劑（BHA、BHT）、螯合劑（EDTA、檸檬酸）。
副作用與注意事項
- 局部作用：載體或活性成分皆可致局部毒性（刺激、致敏、萎縮、致粉刺、微血管擴張、搔癢刺痛）；通常輕微可逆。
- 刺激性接觸性皮膚炎：較少由穿透、較多由濃度驅動；降低濃度可減副作用（如用 2% 至 5% 過氧化苯甲醯而非 10%）。
- 感覺性刺激：tacrolimus、丙二醇、過氧化苯甲醯、羥基酸、乳酸、azelaic acid、tretinoin 等可在無皮膚徵象下誘發灼燒刺痛。
- 過敏性接觸性皮膚炎：取決於局部穿透；外用氮芥 (nitrogen mustard) 治皮膚 T 細胞淋巴瘤的皮膚過敏可具治療性（Th2→Th1 轉變致惡性 T 細胞凋亡）。
- 惡性腫瘤：長期氮芥曾與次發性惡性腫瘤相關；外用鈣調神經磷酸酶抑制劑 (calcineurin inhibitors) 目前似未誘發癌症（動物研究需血中濃度高 30 倍才增風險）。
- 全身作用：外用藥缺乏肝臟首渡代謝（first-pass metabolism）——水楊酸腸道給予相對無害，外用可致中樞神經毒性。經皮毒性與經皮吸收直接相關。乾癬治療用 6% 水楊酸於 Eucerin 達 11 天曾致鼻出血與失聰；皮膚炎用相同濃度封閉 4 天可致幻覺。嬰幼兒表面積─體積比大、毒性風險高。
- 內分泌：外用皮質類固醇罕見致 HPA 軸抑制、生長遲滯、高血糖、醫源性庫欣氏症候群 (Cushing syndrome)、股骨頭骨壞死。
- 免疫性接觸性蕁麻疹：bacitracin 軟膏罕見可誘發第 I 型過敏反應致心肺停止。
穿皮藥物 (Transdermal Drugs)
- 以局部塗抹作為全身治療的遞送系統；自 1981 年 FDA 核准（scopolamine 為第一個）。
- 優點：控制釋放、零級動力學 (zero-order kinetics) 穩定血中濃度、無血漿尖峰、改善順從性。
- 貼片留置 12 小時至 1 週；含塑膠背襯、藥物儲庫、速率控制膜/聚合物基質、黏著劑（丙烯酸酯、矽、聚異丁烯）；核准用於大腿、臀部、下腹、上臂、胸部；不良作用為局部刺激與過敏性接觸性皮膚炎。