放線菌病、諾卡氏菌病與放線菌足菌腫 (Actinomycosis, Nocardiosis, and Actinomycetoma)
- 放線菌 (Actinomyces) 與諾卡氏菌 (Nocardia) 為絲狀細菌 (filamentous bacteria)，同屬放線菌綱 (Actinobacteria)、放線菌目 (Actinomycetales)；因分枝菌絲狀外觀曾被誤認為真菌。
- 硫磺顆粒/硫顆粒 (sulfur granule/grain)：受感染活組織中絲狀細菌的叢集，被視為這類感染的特徵，但非總是存在、也不具特異性（亦見於足菌腫與葡萄球菌病 botryomycosis）。
表 158-1：產生顆粒之疾病的診斷取向（比較放線菌病、諾卡氏菌病、放線菌足菌腫、真菌性足菌腫與葡萄球菌病）。
放線菌病 (Actinomycosis)
- 定義：由內源性放線菌 (Actinomyces) 菌種引起的慢性、進行性、惰性 (indolent) 感染；這些菌是口腔、咽部、遠端食道與泌尿生殖道黏膜的常在菌——「內源性」是與放線菌足菌腫（外源環境菌）的主要區別。
- 流行病學：全球分布、相對罕見且下降中；男性、20–60 歲較多；泌尿生殖道型以女性為主，與子宮內避孕器 (IUD) 使用相關（通常使用超過 2 年）。
- 致病機轉：厭氧/微需氧、革蘭氏陽性、非形成孢子的放線菌；多為協同性多菌種感染 (synergistic/polymicrobial)，放線菌為主導菌 (guiding organism)，伴隨菌可達 1–9 種。最常見致病菌為 A. israelii。入侵門戶在黏膜破口（多繼發於根尖周膿瘍 periapical abscess 或牙科處置）。
- 臨床表現（三大可疑特徵：腫塊樣發炎浸潤、引流性竇道、短期抗生素後復發或頑固）：
- 頸臉部 (cervicofacial)：最常見（約 55%），與牙科病理相關；初期為實質腫塊、可能誤認腫瘤，進展為反覆膿瘍、不受解剖平面限制，向皮膚表面延伸形成竇道 (sinus tracts)，皮膚呈紫紅色；骨侵犯（多為下頷骨）約 10%。
- 胸部 (15%–20%)：惰性病程伴胸痛、發燒、體重減輕、咳嗽，貌似結核；高達 26% 有胸壁侵犯（需排膿性膿胸 empyema necessitans）。
- 腹部 (約 20%)：常繼發於闌尾炎、憩室炎；可形成腹壁/會陰瘻管。骨盆型多源自女性生殖道上行感染、與 IUD 相關。
- 拳擊/拳頭放線菌病 (punch/fist actinomycosis)：握拳擊打口部或人類咬傷後，侵犯近端指骨與掌骨，常見顆粒。
- 非皮膚：CNS（腦膿瘍、腦膜炎等）、骨骼、肌肉、人工關節。
- 病理：組織中細菌叢集成硫磺顆粒，周圍急慢性發炎（嗜中性球、肉芽組織、纖維化）；可有泡沫狀組織球，真正肉芽腫罕見。顆粒可顯微或肉眼可見、常為黃色；需 Brown-Brenn、革蘭氏、Giemsa 或 Gomori 染色顯示絲狀構造；可見 Splendore-Hoeppli 現象。Fite 修正抗酸染色不著色可與諾卡氏菌（抗酸陽性）區分。
- 診斷：以臨床分離為主；無菌部位培養出放線菌即具診斷意義，但陽性率低至 35%；須厭氧處理、通知實驗室；最佳檢體為膿性引流物、組織或顆粒（棉棒拭子不適當）。培養基為加 0.5 無菌兔血清的硫醇乙酸鹽 (thioglycolate)，35°C 培養 14 天；A. israelii 呈「臼齒狀 (molar tooth)」菌落。
- 鑑別診斷：依部位而異——臉部（結核、牙源性膿瘍、腮腺腫瘤）、胸部（結核、腫瘤、化膿感染）、腹部與骨盆（結核、發炎性腸道疾病、化膿性汗腺炎、腫瘤）。
圖 158-2：典型頸臉部放線菌病——伴隨竇道形成的腫塊。
- 治療：首選青黴素 G (penicillin G) 18 to 24 million units IV 給 2 至 6 週，續口服青黴素或安莫西林 (amoxicillin) 6 至 12 個月；青黴素抗藥性風險低。可初期加 β-內醯胺酶抑制劑（clavulanate 或 tazobactam）。青黴素過敏替代：tetracycline、doxycycline、紅黴素 (erythromycin)、clindamycin；CNS 侵犯可用 chloramphenicol；新藥 linezolid、tigecycline 多敏感。早期/侷限疾病療程可縮短（頸臉部 30 天、骨盆或胸部 3 個月）。根尖周型可刮除術 (curettage) 加 10 天抗生素。
- 處置/預後：大型胸腹骨盆/CNS 疾病需手術（切除壞死組織、竇道、引流膿胸膿瘍、刮骨），並始終併用抗生素。復發/死亡危險因子：病程超過 2 個月、缺乏抗生素或手術治療、採針抽吸而非開放引流或切除。
諾卡氏菌病 (Nocardiosis)
- 定義：環境性諾卡氏菌對皮膚的感染——外傷直接接種（原發性皮膚諾卡氏菌病，多見於免疫力正常者），或血行播散（多源自肺部，見於免疫抑制者）。
- 流行病學：美國每年約 1000 例（可能低估）；至少 50% 病人有某種免疫抑制；男性多；最常見表現為肺部疾病；原發性皮膚型占 5%–24%。
- 致病菌：諾卡氏菌屬超過 80 種、約 30 種致病。原發性皮膚型多由 N. brasiliensis 引起；血行播散型多為 N. asteroides。屬需氧諾卡氏菌型放線菌（與分枝桿菌、棒狀桿菌、紅球菌、戈登菌同類），細胞壁含分枝菌酸 (mycolic acid)，故抗酸染色弱陽性。N. farcinica 對多種抗生素（尤其第三代頭孢菌素與胺基糖苷類）高度抗藥；N. pseudobrasiliensis 播散率較高。
- 臨床表現（皮膚）：可為膿瘍、蜂窩性組織炎，或更具特徵的孢子絲菌病型態 (sporotrichoid pattern) 淋巴皮膚結節（可占皮膚感染 24%）；播散性疾病可見出血性膿皰、深膿皰瘡 (ecthyma) 與膿瘍。
- 誘發因子：園藝/農作土壤砂土暴露、荊棘刺傷（易誤診孢子絲菌病）、昆蟲叮咬、貓抓傷（尤其兒童）。
- 典型病史：接種後 2 至 4 週上肢出現單一丘疹或結節，近端結節沿淋巴引流發展；區域性淋巴結炎常見，淋巴管炎 (lymphangitis) 不尋常。蜂窩性組織炎型多侵下肢、孢子絲菌病型多侵上肢。臉部型可多發引流性竇道但無顆粒（與足菌腫之區別）。
- 胸骨傷口感染多於胸部手術後 1 個月，糖尿病為主要危險因子。
- 病理：發炎反應為嗜中性球性，膿瘍內有分枝、串珠狀絲狀細菌（直角分枝）；硫磺顆粒在原發性皮膚型少見、多見於播散性疾病。
- 危險因子（播散型）：惡性腫瘤化療/類固醇、移植（腎、心最常見）、愛滋病、靜脈藥癮、全身性紅斑狼瘡、腎病症候群；皮質類固醇為重要危險因子。
- 診斷：確診需培養分離出諾卡氏菌。直接鏡檢見革蘭氏陽性、分枝絲狀「菌絲」；抗酸染色（Fite-Faraco、修正 Kinyoun）著色。培養須觀察 2 至 3 週（生長緩慢易被其他菌過度生長）；次培養於 25°C/35°C/45°C，N. asteroides 在 35°C 最佳。16S 核糖體 RNA 定序為菌種鑑定黃金標準。
- 鑑別診斷（淋巴皮膚/孢子絲菌病型）：最可能——孢子絲菌病 (sporotrichosis)、Mycobacterium marinum 感染、利甚曼原蟲病 (leishmaniasis)、金黃色葡萄球菌膿皮症；考慮——隱球菌病、結核、M. kansasii/chelonae/fortuitum、囊蟲病；排除——類上皮肉瘤、轉移性疾病。
圖 158-4：A，淋巴皮膚諾卡氏菌病早期病灶；B，典型孢子絲菌病型態。
- 病程與預後：原發性皮膚型給予適當抗生素預後良好；播散型（合併免疫抑制、廣泛肺侵犯或菌血症）預後較差。
- 治療：基石為磺胺類 (sulfonamides)，單用或與 trimethoprim 併用即 TMP-SMX（對 N. otitidiscaviarum 無效）。固定比例 1:5，建議劑量 TMP 5 to 10 mg/kg 與 SMX 25 to 50 mg/kg，分 2 至 4 次給予；原發性皮膚型 TMP 5 mg/kg 即足。臨床改善 3 至 10 天可見，孢子絲菌病樣結節與皮膚潰瘍治療 1 至 4 個月可治癒；免疫抑制者需延長。替代：磺胺過敏用 minocycline 100 to 200 mg 每日兩次。重症/侵犯他器官者加第二線藥（amikacin、imipenem、ceftriaxone；或 amoxicillin-clavulanate、linezolid）；含 amikacin 雙藥療程曾報告 88% 治癒率。手術用於膿瘍引流或廣泛壞死清創。
放線菌足菌腫 (Actinomycetoma)
- 定義：足菌腫 (mycetoma) 為皮膚、皮下、有時骨骼、罕見內臟的慢性感染；由細菌引起者為放線菌足菌腫、由真菌引起者為真菌性足菌腫 (eumycetoma)。臨床表現為腫瘤樣腫脹與竇道，排出可顯微或肉眼可見的顆粒。
- 流行病學：屬被忽視的熱帶疾病；流行區「足菌腫帶 (mycetoma belt)」位北回歸線附近（印度、蘇丹、索馬利亞、墨西哥、委內瑞拉等）。**美洲（墨西哥 97%）、南美、澳洲以 N. brasiliensis 為主；非洲、沙烏地阿拉伯、印度以 Streptomyces somaliensis、Actinomadura pelletieri、A. madurae 為主。**男女比 3:1、21–40 歲，多為熱帶亞熱帶農村戶外工作者。
- 臨床表現：慢性、局部化、緩慢進行、無痛性皮下與皮下組織疾病，始於輕微外傷（赤腳行走為危險因子）。下肢占 71%、足部最常見；墨西哥上背部佔 17%–25%（與撿柴有關，軀幹為高風險區因可播散至脊髓與肺）。諾卡氏菌型發炎性強，特徵為腫脹、變形與排膿引流性竇道（97%）。足菌腫三聯徵 (mycetoma triad)：無痛性皮下腫塊、竇道形成、含顆粒的化膿/漿膿性 (seropurulent) 分泌物。顆粒通常乳白色；A. pelletieri 顆粒為紅色。
- 致病菌：3 個屬——諾卡氏菌屬 (Nocardia)、放線菌馬杜拉菌屬 (Actinomadura)、鏈黴菌屬 (Streptomyces)；最常見為 N. brasiliensis、A. madurae、A. pelletieri、S. somaliensis。免疫反應涉及先天免疫與 Th1/Th2，主要細胞為 CD8+ 淋巴球與巨噬細胞。
- 非皮膚/併發症：慢性進行性，可侵骨骼、肺、腹部內臟；女性懷孕期增大、分娩後自發改善；非典型型態含隱匿性足菌腫（無竇道）、微足菌腫 (minimycetoma)。
- 診斷：無可靠血清學檢測。直接鏡檢——諾卡氏菌顆粒顯微鏡下帶黃色；A. madurae 顆粒肉眼可見白/黃/乳白、A. pelletieri 紅色、S. somaliensis 乳白至棕。培養於沙氏葡萄糖洋菜膠 (Sabouraud dextrose agar) 或 Lowenstein-Jensen，諾卡氏菌呈白黃硬質菌落、Kinyoun 染色抗酸陽性。病理：化膿性反應（多形核細胞、纖維化、新生血管），諾卡氏菌顆粒 30 to 200 µm、有 Splendore-Hoeppli 現象；A. madurae 顆粒 1 to 3 mm 紫色、A. pelletieri 200 to 500 µm 紅色、S. somaliensis 1.5 to 10 mm。影像：傳統 X 光判定骨侵犯（軟組織腫脹、骨膜反應、侵蝕、骨腔「geoda」）；MRI/CT 最準確判定範圍；MRI「圈中點 (dot-in-circle)」徵象具足菌腫特徵性。
- 鑑別診斷：真菌性足菌腫、放線菌病、葡萄球菌病 (botryomycosis)、瘰癧性皮膚結核 (scrofuloderma)、非典型分枝桿菌感染。
圖 158-6：由諾卡氏菌菌種所產生的足部足菌腫進展期病例，典型部位伴多個引流部位。
- 處置/預後：治療應個別化；治癒率 60% 至 90%；療程須延長，骨骼與內臟侵犯者預後不佳。
- 藥物治療：以抗生素治療，偏好併用（預防抗藥性、根除殘餘感染）。N. brasiliensis 所致者首選 diaminodiphenylsulfone (Dapsone) 100 to 200 mg/day（3 to 5 mg/kg）加 TMP-SMX 160/800 mg 每日兩次，給數月，治療應持續長達 2 年。Dapsone 亦可併 streptomycin 1 g/day、clofazimine 100 mg/day、rifampin 300 mg 每日兩次、tetracycline 1 g/day 或 isoniazid 300 to 600 mg/day。抗藥病例（尤其懷孕）曾用 amoxicillin 500 mg 加 clavulanic acid 125 mg/day 治療 5 個月。
- 嚴重/多重抗藥（尤其骨骼內臟侵犯）：amikacin 單用或併 imipenem；成人 amikacin 15 mg/kg/day（500 mg IM 每日兩次）給 3 週，可能耳毒性與腎毒性。imipenem 可單用 500 mg 每日三次，或併靜脈 amikacin 500 mg 每日兩次（15 mg/kg）以 21 天為週期。
- Linezolid（惡唑啶酮）對 N. brasiliensis 有活性，主要缺點為費用、不良反應為骨髓抑制。使用 dapsone 必測 6-葡萄糖磷酸去氫酶（避免溶血）。
- 處置措施：不建議截肢（淋巴管性/血行播散高風險）；骨骼、肺、腹部內臟侵犯常致功能損害，本病可能致命。