默克細胞癌 (Merkel Cell Carcinoma) 精華筆記
概述與流行病學
- 默克細胞癌（Merkel cell carcinoma, MCC）是日益常見的神經內分泌皮膚癌 (neuroendocrine skin cancer)，與紫外線 (UV) 曝曬、高齡、免疫抑制及默克細胞多瘤病毒（Merkel cell polyomavirus, MCPyV）相關。
- 雖比惡性黑色素瘤 (malignant melanoma) 少 40 倍，但預後明顯較差：5 年疾病相關死亡率為 46%，黑色素瘤僅 9%；死於 MCC 的風險比黑色素瘤高 2 至 3 倍。
- 報告發生率 1986–2006 年間增加為四倍（每 10 萬人 0.15 → 0.6），為增加最快的皮膚癌；歸因於免疫組織化學（細胞角蛋白-20）使診斷更準確，以及危險因子盛行率上升。美國每年約 2500 例。
- 白人遠多於黑人（0.23 vs 0.01 / 10 萬人）；男性多於女性（2:1），男性預後較差（10 年疾病相關存活率男 51%、女 65%）。
臨床表現
- 臨床特徵以縮寫 AEIOU 總結：無症狀/缺乏觸痛 (Asymptomatic)、快速擴大 (Expanding rapidly)、免疫抑制 (Immune suppression)、年齡大於 50 歲 (Older than 50)、淺膚色者的日曬部位 (UV-exposed site)。89% 病例至少符合 5 項中的 3 項；符合 ≥3 項應提高懷疑並切片。
- 典型為無觸痛、堅實、紅色/紫色/膚色的丘疹或結節；潰瘍罕見；多數診斷時 <2 cm 但 1–3 個月內顯著生長。
- 逾半數病例臨床醫師最初列為良性診斷，最常見為囊腫 (cyst) 或痤瘡樣病灶 (acneiform lesion)。
- 鑑別診斷含基底細胞癌、鱗狀細胞癌、無黑色素性黑色素瘤 (amelanotic melanoma)、皮膚淋巴瘤、附屬器腫瘤等。
- 可以區域淋巴結或遠端轉移表現；「原發不明 (unknown primary)」者預後優於同分期且有已知原發者（推測原發病灶經免疫退縮）。約半數局部/淋巴結疾病者於原發治療後復發。
圖 113-1：默克細胞癌的臨床外觀（常呈類囊腫外觀，易延誤診斷）
臨床病程
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90% 病例在病理結果前為未預期診斷；MCC 可致命，及時治療重要（澳洲研究：45% 病人在等待輔助放療期間進展，中位等待 41 天）。
- 約 80% 復發發生於診斷後 2 年內；3–5 年無復發者風險大幅降低。過度激進手術（截肢、寬邊緣）或對低風險疾病化療會增加併發症卻不改善結果。
病因與致病機轉
- 危險因子：
- 高齡：診斷中位年齡 70 歲，70 歲後發生率較 60 歲以下增加 5 至 10 倍；僅約 10% 病例發生於 50 歲以下，兒童期極罕見。
- 日曬：陽光、長期 UV 曝曬與光化學治療 (photochemotherapy) 增加風險；但非必要條件，亦可發生於日曬防護部位（臀部、腹股溝/生殖器、有毛髮頭皮）。
- 免疫抑制：約 8% 病人有深度免疫抑制（較預期高 16 倍）；含 HIV/AIDS、非何杰金氏淋巴瘤（含慢性淋巴球性白血病）、實質器官移植免疫療程、自體免疫慢性治療。文獻有 19 例完全自發性退縮 (spontaneous regression)，顯示免疫辨識。
- 默克細胞多瘤病毒 (MCPyV)：2008 年發現，存在於 80% 的 MCC 腫瘤（皮膚對照僅 7%）。小型環狀雙股 DNA 病毒，是唯一被證明會整合並導致人類癌症的人類多瘤病毒；單株性整合 (monoclonal integration) 顯示病毒於腫瘤發生前或極早期即存在。
- 外顯子定序將腫瘤分兩群：低突變負荷 (MCC-LO，多為病毒陽性) 與高突變負荷 (MCC-HI，幾乎全為病毒陰性、突變幾乎全由 UV 誘導，數量甚至高於黑色素瘤)。
- 致癌蛋白 (oncoprotein/T-antigen) 存在於約 80% 腫瘤，為生長所必需；其抗體可血清學偵測：產生抗體者追蹤效價可偵測早期復發，不產生抗體者復發風險較高、需更密切監測。MCC 病人衣殼抗體 (capsid antibodies) 盛行率 88%，高於配對對照組 53%。
圖 113-5：默克細胞癌致癌作用的 2 種不同機制（病毒陽性 vs 病毒陰性/UV 新抗原）
診斷
- 病理：成片小型嗜鹼性細胞 (small basophilic cells)，細胞質稀少、染色質細緻、無核仁；有眾多有絲分裂像與壞死細胞；淋巴血管侵犯 (lymphovascular invasion) 常見（即使在「陰性」邊緣），可解釋未做輔助放療時的高局部復發率。
- H&E 三型態（皆無明確預後相關性）：中間型 (intermediate，最常見)、小細胞型 (small cell，鑑別小細胞肺癌)、小梁型 (trabecular，Toker 最初描述、鑑別轉移性類癌瘤)。
- 免疫組織化學：單一最有用為細胞角蛋白-20 (cytokeratin-20)，皮膚內僅默克細胞表現，「核周圓點 (perinuclear dot)」型態為 MCC 病理特徵性 (pathognomonic)；惟 10–20% 為陰性。其他：CAM5.2（不具選擇性，無法確診）、甲狀腺轉錄因子-1 (TTF-1，MCC 陰性、小細胞肺癌陽性)、細胞角蛋白-7（同 TTF-1 型態）、CM2B4（偵測 MCPyV 致癌蛋白，約 20% MCC 陰性）。
圖 113-6：默克細胞癌病理（A，H&E；B，細胞角蛋白-20 核周型態）
- 鑑別診斷（免疫染色）：MCC 為白血球共同抗原 (−)、S-100 (−)、CM2B4 (+ 於病毒誘導者)；小細胞肺癌三者皆 (−)；淋巴瘤白血球共同抗原 (+)；黑色素瘤 S-100 (+)。
分期與預後
- 存活高度取決於就診分期，隨淋巴結侵犯與轉移明顯下降。AJCC 第 8 版分期系統（2018 年採用）使用 TNM。重要改變：臨床淋巴結陽性者依有無已知原發分為兩組——無已知原發者存活較佳列第 IIIA 期，有已知原發者為第 IIIB 期。
- 前哨淋巴結切片 (sentinel lymph node biopsy, SLNB)：MCC 隱匿性淋巴結侵犯遠高於黑色素瘤（平均 1.7 cm MCC 約 30% vs 黑色素瘤約 1%）；三分之一臨床判定僅局部疾病者實有隱匿性淋巴結疾病而轉為第 III 期。理想於廣泛切除時同時進行。
- 影像：免疫治療時代多數病人有適應症做基線掃描（極低風險如原發 ≤1 cm 且 SLNB 陰性者除外）；正子斷層造影/CT 敏感度較佳，CT 因成本用於持續監測。
- 組織學預後表現（多數臨床效用具爭議）：淋巴血管侵犯（風險比 3.84，P = 0.007）、浸潤性生長型態（vs 結節狀，風險比 6.85，P = 0.001）、MCPyV 陽性傾向較佳結果、p63 陽性較具侵略性、CD8 浸潤佳者存活改善。
圖 113-7：默克細胞癌依分期的整體存活
處置 (MANAGEMENT)
- 最佳結果來自多專科團隊處置；參照美國國家綜合癌症網絡 (NCCN) 指引。
手術
- 原發部位：多數初始處置為手術切除。單獨莫氏手術 (Mohs) 局部復發率 16%，加輔助放療為 0%（差異無統計顯著）。無資料支持極寬邊緣改善存活；以窄但乾淨邊緣切除（SLNB 時進行）+ 輔助放療為合理方法。避免過度激進手術/截肢。
- 引流淋巴結床：臨床明顯侵犯時常做完整淋巴結廓清術 (completion lymphadenectomy)，但角色具爭議；對顯微淋巴結疾病，手術與放療區域控制率皆 100%，僅應擇一（合併會大幅增加慢性淋巴水腫風險）。
放射治療
- MCC 為異常具放射敏感性腫瘤。43 名無法手術者單獨放療照野內控制率 75%；另一世代 9 名放療單一療法者無復發。
- 多作為手術輔助；邊緣陽性或顯微邊緣 <0.5 cm 時輔助放療至關重要，可顯著改善局部與淋巴結控制率及存活。
- 典型劑量：原發部位且切除邊緣陰性者 50 Gy 至 56 Gy，通常以 2-Gy 分次、每週 5 次、持續 4 至 6 週。
- 急性副作用：紅斑、輕中度疲勞；慢性：掉髮 (alopecia)、表皮萎縮、皮膚乾燥、續發性皮膚癌；最顯著為淋巴水腫（腹股溝放療尤甚）。
- 單次分次放射治療 (single-fraction radiotherapy)：2015 年研究 26 名病人對 93 個腫瘤予 8 Gy，反應優異、毒性極小，為緩和的便利替代選項。
圖 113-8：眼瞼默克細胞癌以放射單一療法治療，4.5 年無復發
免疫治療
- 病毒陽性與陰性亞型皆具免疫原性，免疫逃避機制現可作標靶；為晚期疾病首選。檢查點抑制劑針對 PD-L1（計畫性死亡配體 1）或其受體 PD-1（計畫性死亡 1）。
- 2016 年第 II 期試驗：pembrolizumab（抗 PD-1 抗體）使逾半數病人出現完全或部分反應。NCCN 建議盡可能參與臨床試驗。
化學治療
- 最常用療程：etoposide 合併 cisplatin（臨床或更有效）或 carboplatin（腎毒性較低）。對無法手術的有症狀疾病緩和有用，但幾乎都會復發並產生抗性。
- 不建議輔助性化學治療，6 項理由：(1) 急性死亡率 4% 至 7%（病人多高齡）；(2) 病態——60% 發生伴發燒嗜中性球低下、40% 敗血症；(3) 生活品質下降；(4) 復發後對緩和化療反應較差；(5) 化療抑制免疫；(6) 6908 名病人分析顯示淋巴結陽性者化療無存活益處。
監測
- 診斷後前 2 年每 3 至 6 個月臨床檢查，此後每 6 至 12 個月一次；影像「依臨床指徵」。早期疾病可較快遞減監測（第 3 或第 4 年）；產生致癌蛋白抗體者可血清學監測（低成本、低放射暴露）。
最佳治療
- 手術取病理乾淨邊緣（可能時 1 至 2 cm，視部位）；窄/陽性邊緣可由局部放療（延伸至腫瘤床外 3 至 5 cm）有效治療。高風險者（SLNB 陽性、免疫抑制、腫瘤 >2 cm）建議治療引流淋巴結床。
- 具以下全部 5 項良好預後特徵者不建議輔助放療：(a) 原發 ≤1 cm；(b) 確信陰性的顯微邊緣；(c) 無淋巴血管侵犯；(d) 無深度免疫抑制；(e) SLNB 陰性（經適當免疫組化）。