皮膚病灶的病理學 (Pathology of Skin Lesions)
核心概念
- 皮膚可從病理生理角度分為 4 個反應單位 (reactive unit)，在解剖上相連、功能上互動：
- 淺層反應單位 (superficial reactive unit)：表皮 (epidermis)、交界帶 (junctional zone)、乳頭真皮 (papillary dermis) 及其淺層血管叢 (superficial vascular plexus)。
- 網狀真皮 (reticular dermis)：含較深層真皮血管叢。
- 皮下組織 (subcutaneous tissue)：含間隔 (septal) 與小葉 (lobular) 兩區隔。
- 毛囊與腺體 (hair follicles and glands)：嵌入前三者，主要位於網狀真皮。
- 各區隔的異質性與互動，解釋了為何少數幾種基本病理反應就能產生多樣的臨床與病理反應型態。
圖 2-1：皮膚的反應單位。
切片的取得（技術要點）
- 切片類型選擇（先回顧臨床鑑別診斷）：
- 削切 (shave)：病變在表皮或淺層真皮，如非黑色素瘤皮膚癌（基底細胞癌 basal cell carcinoma、鱗狀細胞癌 squamous cell carcinoma）、脂漏性角化症 (seborrheic keratosis)、光化性角化症 (actinic keratosis)、尋常疣 (verruca vulgaris)、部分黑色素細胞痣。
- 打洞 (punch)：多數發炎性皮膚病的最佳選擇。
- 切除 (excisional)：腫瘤完全切除，或脂膜炎 (panniculitis)、筋膜炎 (fasciitis) 等需深部組織者。
- 刮除 (curettage)：僅限已知診斷（脂漏性角化症、疣、基底細胞癌），會使組織碎裂變形，判讀困難。
- 切片部位：選尚未治療、未抓破、未繼發感染、完全演變成熟的病變；水皰性疾病例外，取新生水皰並含水皰邊緣與周圍未起皰皮膚。血管炎與結締組織病的病變年齡至關重要。禿髮 (alopecia) 切片以兩個 4-mm 打洞為理想（一個水平、一個垂直切片）。
- 送檢：常規以 10% 中性緩衝福馬林 (neutral buffered formalin)，量約檢體體積 10 倍；寒冷天氣加入 95% 乙醇（佔福馬林體積 10%）以防凍結假象。直接免疫螢光 (direct immunofluorescence) 用於自體免疫水皰病、盤狀紅斑性狼瘡 (discoid lupus erythematosus)、血管炎，另送一塊組織於 Michel 培養基。盡量送皮膚病理學實驗室，並附臨床資訊（年齡、性別、部位、臨床描述／診斷）。
- 所有病理發現都必須與臨床表現對照；結果不合理時應考慮再取樣或與病理科醫師討論。
表 2-1：選擇切片的類型。
皮膚的發炎反應
表皮的病理變化
- 細胞動力學紊亂：增殖增強導致表皮增厚（棘層肥厚 acanthosis）；增殖能力下降（老化、長期強效類固醇）導致表皮萎縮 (atrophy)，網脊 (rete ridges) 先消失再變薄。
- 分化紊亂：
- 角化不全 (parakeratosis)：角質層 (stratum corneum) 滯留固縮核；見於鱗狀細胞癌（分化不完全）或乾癬 (psoriasis，通過時間縮短)。
- 角化不良 (dyskeratosis)：個別角質形成細胞過早／異常角化，或為凋亡 (apoptosis) 的形態表現；嗜伊紅性細胞質＋固縮核。見於達瑞氏病 (Darier disease)、光化性角化症、鱗狀細胞癌。UVB 照射後 24 小時內可見曬傷細胞 (sunburn cells)。
- 黏附性紊亂：
- 海綿狀水腫 (spongiosis)：細胞間繼發性黏附喪失，組織液流入，細胞呈星狀；融合成海綿狀水皰，典型見於急性過敏性接觸性皮膚炎 (acute allergic contact dermatitis)。
- 棘層鬆解 (acantholysis)：原發性黏附喪失，橋粒 (desmosomes) 裂開消失，細胞變圓；見於天皰瘡 (pemphigus，自體抗體)、葡萄球菌燙傷樣皮膚症候群（外毒素）、家族性良性天皰瘡、達瑞氏病。
- 細胞溶解 (cytolysis)：表皮溶解型表皮鬆解水皰症 (epidermolysis bullosa) 等。
圖 2-5：棘層鬆解，角質形成細胞分離變圓。
真皮-表皮交界
- 半橋粒 (hemidesmosomes) 將基底細胞錨定於基底膜板 (basal lamina)，再以錨定絲與微纖維附著於真皮。交界帶為過碘酸-希夫 (periodic acid–Schiff) 陽性的功能性複合體，是許多病理過程的主要受侵部位。
- 真皮-表皮黏附紊亂導致水皰（表皮為頂部、真皮為底部）：
- 類天皰瘡 (bullous pemphigoid)：裂縫穿過透明板 (lamina lucida)，自體抗體針對基底細胞胞膜抗原。
- 真皮溶解性水皰 (dermolytic blistering)：目標在基底膜板下，如隱性遺傳型表皮鬆解水皰症、後天性表皮鬆解水皰症（抗第 VII 型膠原蛋白 type VII collagen 抗體）、疱疹樣皮膚炎 (dermatitis herpetiformis)、遲發性皮膚紫質症 (porphyria cutanea tarda)。
淺層反應單位的整體反應型態
- 海綿狀皮膚炎 (spongiotic dermatitis)：錢幣狀、接觸性、異位性皮膚炎；淋巴球早期浸潤表皮、聚集於蘭格漢氏細胞 (Langerhans cells) 周圍，後有海綿狀水皰；慢性病變出現棘層肥厚與過度角化。
- 乾癬 (psoriasis)：乳頭真皮血管周圍淋巴球堆積＋嗜中性球 (neutrophils) 局灶遷入表皮；棘層肥厚、網脊延長、乳頭瘤狀增生 (papillomatosis)、真皮乳頭水腫合併微血管擴張；角化不全層內 Munro 微膿瘍 (Munro microabscesses)。類乾癬樣型態特異性有限。
- 界面性與苔癬樣皮膚炎 (interface and lichenoid dermatitis)：交界處淋巴球＋基底層空泡變性 (vacuolar alteration)；界面型浸潤稀疏、苔癬樣型呈緻密帶狀。見於紅斑性狼瘡 (lupus erythematosus)、扁平苔癬 (lichen planus，表皮增厚)、皮肌炎、多形性紅斑、二期梅毒、固定性藥物疹、移植物對抗宿主病。
- 表皮下水皰過程 (subepidermal blistering)：研究水皰邊緣與發炎細胞。類天皰瘡見嗜伊紅性球沿交界排列；嗜中性球則考慮疱疹樣皮膚炎、線狀 IgA 疾病、水皰型紅斑性狼瘡；幾乎無發炎細胞則指向遲發性皮膚紫質症、後天性表皮鬆解水皰症或細胞稀少型類天皰瘡。免疫螢光與 BP180/BP230 ELISA 有助鑑別。
表 2-4：依解剖層次分類的水皰。
網狀真皮（型態評估）
- 真皮血管系統為單一三維網絡；以真皮為主的病理過程，表皮外觀相對正常。型態分類：
- 血管周圍型 (angiocentric)：注意浸潤組成。嗜中性球＋纖維蛋白＋出血＝白血球碎裂性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis)，臨床表現可觸及紫斑 (palpable purpura)；血管周圍淋巴球＋出血＝Schamberg 色素性紫斑性皮膚病。
- 附屬器周圍型 (periadnexal)：毛囊周圍→毛囊炎 (folliculitis)、痤瘡樣過程、感染性毛囊炎；外分泌腺周圍→紅斑性狼瘡、嗜中性球性外分泌汗腺炎、凍瘡、親汗腺型蕈樣肉芽腫。
- 結節狀或瀰漫型 (nodular/diffuse)：淋巴球結節→皮膚 B 細胞淋巴瘤、皮膚淋巴樣增生（假性淋巴瘤）；嗜中性球為主→Sweet 症候群、壞疽性膿皮症 (pyoderma gangrenosum)、毛囊破裂、感染相關膿瘍。
浸潤的組成
- 淋巴球：小靜脈套狀浸潤→環形紅斑、病毒疹、藥物疹；血管周圍淋巴球＋黏液性浸潤→紅斑性狼瘡或皮肌炎；結節狀（似淋巴結）→淋巴細胞瘤、皮膚淋巴樣增生；非典型多形性浸潤→淋巴瘤樣丘疹病（CD30+ 淋巴增生性疾病）。良惡性判定需結合臨床。
- 嗜伊紅性球 (eosinophils)：雙葉核；多量見於過敏反應（昆蟲叮咬、藥物、疥瘡）、Wells 症候群、伴嗜伊紅性球增多的血管淋巴樣增生、類天皰瘡前驅期。
- 嗜中性球 (neutrophils)：多葉核；富含時暗示感染（尤其形成膿瘍），但也見於非感染性的 Sweet 症候群、壞疽性膿皮症、蕁麻疹、血管炎。
- 肉芽腫反應 (granulomatous reactions)：組織球 (histiocytes) 群聚成類上皮細胞 (epithelioid cells)；
- 類肉瘤樣肉芽腫 (sarcoidal granulomas)：類上皮組織球結節、偶見巨細胞、少量淋巴球；見於類肉瘤病、矽／鋯／鈹及異物肉芽腫。
- 柵欄狀肉芽腫 (palisading granulomas)：環狀肉芽腫 (granuloma annulare)、類脂質壞死、類風濕性結節。
- 感染性肉芽腫：結核、梅毒、利什曼病、痲瘋、非典型分枝桿菌／真菌；可有乾酪化或纖維蛋白樣壞死。
- 黃色瘤樣型 (xanthomatous)：組織球攝脂變泡沫細胞 (foam cells)，見於結節性與發疹性黃色瘤、黃斑瘤。
纖維性真皮與細胞外基質
- 硬化過程：硬皮病 (scleroderma)、局部硬皮症 (morphea) 以膠原束均質化、增厚、緻密堆積為標誌，伴血管周圍淋巴球與漿細胞浸潤。
- 彈性纖維碎裂、捲曲聚集→彈性纖維性假黃色瘤 (pseudoxanthoma elasticum)。
- 光化性彈性纖維變性 (actinic elastosis)：慢性日曬，乳頭真皮及網狀真皮淺層充滿均質化、嗜鹼性彈性變性纖維，表皮下留狹窄格倫茲帶 (grenz zone)；少數能在 H&E 顯現的彈性改變，餘需 Verhoeff-van Gieson 等特殊染色。
- 物質沉積：脛前黏液水腫（黏液性基質）、結節狀類澱粉、刺青與填充劑（外源物）。
皮下脂肪
- 間隔性脂膜炎 (septal panniculitis)：典型為結節性紅斑 (erythema nodosum)，間隔水腫、發炎、組織球反應，反覆發炎使間隔變寬纖維化。
- 小葉性脂膜炎 (lobular panniculitis)：主要侵犯小葉；受損脂肪釋出脂肪酸引發發炎，組織球吞噬形成泡沫細胞。
- 外傷性脂膜炎、注射油類／矽膠可形成囊狀腔室（「瑞士起司」外觀）；感染性脂膜炎以富嗜中性球及／或肉芽腫發炎為特徵。
皮膚的腫瘤性疾病
良惡性判定
- 評估 4 因素：對稱性 (symmetry)、浸潤型態、細胞學 (cytology)、有絲分裂活性 (mitotic activity)。良性多對稱、界線分明、細胞核小而平淡均勻；惡性多浸潤性、核大且多形、核仁明顯，有絲分裂（尤其非典型／多極性者）較常見。
角質形成細胞腫瘤
- 尋常疣 (verruca vulgaris)：過度角化、乳頭瘤狀增生、棘層肥厚；空泡細胞 (koilocytes，HPV 感染) 具核周暈與角質透明顆粒聚集。
- 脂漏性角化症 (seborrheic keratosis)：過度角化、乳頭瘤狀增生、棘層肥厚；假角質囊腫、鱗狀漩渦 (squamous eddies)。
- 鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma, SCC)：原位 SCC 為表皮全層非典型，不侵真皮（日光防護部位稱鮑文氏病 Bowen disease）；侵襲性 SCC 角質形成細胞小葉嵌入真皮，可有角珠 (horn pearls)、日光性彈性纖維變性。
- 角化棘皮瘤 (keratoacanthoma)：似分化良好 SCC 但會自發消退；杯狀上皮增生＋中央角質火山口＋表皮「唇」；特徵為非典型上皮內嗜中性球微膿瘍。多發者見於 Muir-Torre 症候群或 BRAF 抑制劑 sorafenib、vemurafenib、dabrafenib。
- 基底細胞癌 (basal cell carcinoma, BCC)：嗜鹼性基底樣小葉、周邊柵欄狀排列、單細胞壞死，纖維黏液樣基質伴基質回縮。淺表型起源自表皮；結節型較深；浸潤型、硬皮病樣型、微結節型行為最具侵略性、復發風險最高。
圖 2-26：基底細胞癌，基底樣細胞小葉與周邊柵欄狀排列。
附屬器腫瘤
- 毛囊上皮瘤 (trichoepithelioma)：篩狀／蕾絲狀基底樣小葉＋角質囊腫＋富纖維母細胞基質（無黏液），特徵為乳頭間質體 (papillary mesenchymal bodies)。促結締組織增生型常見於年輕女性臉部，伴鈣化。
- 毛母細胞瘤 (trichoblastoma)：似 BCC 但不常與表皮連結、基質緻密無黏液。
- 汗管瘤 (syringoma)：外分泌分化，小管呈「蝌蚪狀」。
- 皮脂腺腫瘤 (sebaceous tumors)：依皮脂腺細胞比例與非典型程度分為腺瘤、上皮瘤（>50% 基底樣細胞）、皮脂腺癌（顯著非典型、浸潤性）；多發見於 Muir-Torre 症候群。
黑色素細胞病變
- 普通痣 (common nevi)：依侵犯部位分交界痣、複合痣、真皮內痣；真皮內呈成熟現象 (maturation，深部細胞巢較小)。
- 發育不良痣 (dysplastic nevi)：結構紊亂＋隨機細胞學非典型；特徵含肩部 (shoulder)、巢的橋接 (bridging)、層狀纖維增生 (lamellar fibroplasia)、佩吉特樣擴散、雀斑樣生長。非典型限於黑色素細胞子集（隨機非典型）。
- Spitz 痣：梭形／類上皮黑色素細胞，多見於兒童與年輕成人；巢周裂隙、Kamino 小體 (Kamino bodies)、成熟現象；有絲分裂率通常每 mm² 不超過 2 個。
- 黑色素瘤 (melanoma)：分放射狀生長期與垂直生長期。表皮內成巢與單個細胞融合性生長、明顯不對稱、均勻一致重度非典型、廣泛佩吉特樣擴散。型態含淺表擴散型、惡性小痣型、肢端雀斑樣型、黏膜雀斑樣型；結節型只有垂直生長期。垂直生長期真皮細胞不呈成熟現象。促結締組織增生型：梭形核、纖維化基質、結節狀淋巴球聚集，MART-1 陰性而 S-100、SOX10 陽性。
圖 2-31：惡性黑色素瘤，非典型黑色素細胞沿交界擁擠生長並廣泛佩吉特樣擴散。
真皮、血管、神經、平滑肌起源腫瘤
- 皮膚纖維瘤 (dermatofibroma)：纖維母細胞分化，表皮增生＋色素沉著扁平網脊（「髒腳」），梭形細胞＋膠原蛋白包裹 (collagen wrapping)；第 XIIIa 因子陽性、CD34 陰性。
- 隆突性皮膚纖維肉瘤 (dermatofibrosarcoma protuberans)：平淡梭形細胞、脂肪間「蜂巢狀」、車輻狀 (storiform) 型態；CD34 陽性、第 XIIIa 因子陰性（與皮膚纖維瘤相反）。
- 非典型纖維黃色瘤 (atypical fibroxanthoma, AFX)：顯著細胞學非典型但局部切除即可治癒、極少轉移；CD10 常陽性但非特異。
- 化膿性肉芽腫 (pyogenic granuloma)：又稱小葉狀微血管瘤，息肉狀、表皮環領＋真皮微血管群。
- 血管肉瘤 (angiosarcoma)：不規則血管腔由非典型內皮細胞所襯；CD31、CD34 陽性。
- 神經纖維瘤 (neurofibroma)：波浪狀 S 形核梭形細胞嵌於淺粉紅基質，常見肥大細胞。
- 神經鞘瘤 (schwannoma)：許旺細胞增生，Antoni A 區（含 Verocay 小體）與 Antoni B 區。
- 平滑肌瘤 (leiomyoma)：粉紅延長細胞、雪茄狀核；毛平滑肌瘤與血管平滑肌瘤。平滑肌肉瘤 (leiomyosarcoma) 則有非典型放大核、頻繁有絲分裂、浸潤性生長。